DE2238162A1 - Enteral aktive kleine kapsel - Google Patents

Enteral aktive kleine kapsel

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Description

THE NATIONAL CASH REGISTER COMPANY Dayton, Ohio (V.St.A.)
Patentanmeldung
Unser Az.: 1415/GER
ENTERAL AKTIVE KLEINE KAPSEL
Die Erfindung betrifft eine enteral, d.h. im Darm aktive kleine Kapsel, die eine gesteuerte Freigabe des darin enthaltenen Stoffes in einer wässrigen Umgebung ermöglicht. Insbesondere betrifft die Erfindung eine kleine Kapsel, die eine schnelle, jedoch gesteuerte Freigabe des darin enthaltenen Stoffes in einem alkalischen wässrigen Medium ermöglicht, während der Kapselinhalt in einem sauren wässrigen Medium nur relativ langsam freigegeben wird.
Die kleine Kapsel nach der Erfindung, findet insbesondere auf dem Gebiete der Pharmazie und Medizin Verwendung, wo es häufig erwünscht oder erforderlich ist, daß ein aktives, in Kapseln enthaltenes Medikament die saure Umgebung des Magens passiert, wobei nur eine geringe, jedoch definierte Menge des Medikaments im Magen gelöst wird, jedoch in der relativ alkalischen Umgebung des Darmtraktes relativ schnell - jedoch unter Ausnützung einer Depotwirkung freigegeben wird.
Die erfindungsgemäße Kapsel findet auch auf anderen Gebieten als den obengenannten Gebieten der Pharmazie und Medizin Anwendung. Unter dem Ausdruck "enteraler Stoff" soll ganz allgemein ein solcher Stoff verstanden werden,
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der mit abnehmender Acidität in einem wässrigen Medium eine erhöhte Löslichkeit aufweist. Der "aktive" in den Kapseln enthaltene Stoff ist der für den erfindungsgemäßen Zweck aus den Kapseln freizugebende Stoff.
Die Erfindung betrifft somit eine kleine Kapsel mit einer Wand aus einem hydrophoben Polymeren, und ist gekennzeichnet durch einen festen Kapselkern, bestehend aus einer Matrix aus einem wasserlöslichen Bindemittel, in der Teilchen eines aktiven Stoffes und Teilchen eines enteralen Stoffes annähernd gleichmäßig verteilt sind.
Das Kapselwandmaterial ist ein wasserunlösliches Polymeres und stellt somit eine Trennschicht dar, die verhindert, daß beim Eindringen der Kapseln in Wasser der Kapselkern bzw. die interne Phase zerfällt. Andererseits erlaubt das Kapselwandmaterial die Freigabe von durch Wasser aufgelöstem Kapselinhalt durch Übertragen desselben durch die die Kapselwand bildende Schicht. Die gesamte Freigabe des aktiven Materials aus der erfindungsgemäßen Kapsel erfolgt durch die Übertragung einer Lösung dieses Materials durch die Kapselwand. Jedes Teilchen der internen Kapselphase enthält eine Vielzahl fein verteilter Teilchen des aktiven Stoffes und eine Vielzahl von fein verteilten Teilchen des enteralen Stoffes, die durch die Matrix des wasserlöslichen Polymeren miteinander verbunden sind. Die Freigabegeschwindigkeit des aktiven Stoffes wird von der Geschwindigkeit bestimmt, mit der dieser Stoff an der Kapselwand zur Verfugung gestellt wird und mit der die Kapselwand die gelöste interne Phase durchläßt. Der die Freigabegeschwindigkeit für den aktiven Stoff steuernde Faktor wird in einer sauren Umgebung durch die "Hindernisse" darstellenden enteralen Teilchen in Verbindung mit der
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Diffusion des aufgelösten Stoffes durch die Kapselwände hindurch gebildet, während der die Freigabegeschwindigkeit für den aktiven Stoff bestimmende Faktor in einer alkalischen Umgebung lediglich die Diffusion durch die Kapselwände ist.
Als für die Erfindung geeignete enterale Stoffe können beliebige im alkalischen Bereich in Wasser lösliche und im sauren Bereich in Wasser unlösliche Stoffe verwendet werden. Beispiele solcher Stoffe sind unter anderen parziell oder halb veresterte Maleinsäureanhydrid-Copolymere, wie Methylvinyläther-Maleinsäureanhydrid-Copolymer und Äthylen-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, und insbesondere Methyl-, Äthyl-, η-Butyl-, Isobutyl- und 2-äthylhexylester von Maleinsäureanhydrid-Copolymeren (parziell oder halbverestert). Weitere Beispiele für solche Stoffe sind parzielle Polycarbonsäureester oder Celluloseester niedriger aliphatischer Monocarbonsäuren einschließlich solcher Ester, die aus einer Kombination einer aromatischen Polycarbonsäuren wie beispielsweise Phthalsäure, und einer aliphatischen Säure, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure, abgeleitet sind. Bevorzugte Stoffe dieser Art sind parzielle Ester und Halbester von Celluloseacetatphthalat, Cellulosepropionatphthalat und Cellulosebutyratphthalat. Die obengenannten Stoffe besitzen ihre enteralen Eigenschaften aufgrund ihrer teilweisen Veresterung, d.h. sie besitzen freie Carboxylgruppen an einigen Stellen der Moleküle. Obwohl es nicht erforderlich ist, daß jede sich wiederholende Einheit des Moleküls des enteralen Stoffes eine freie Carboxylgruppe enthält, soll der Stoff als Ganzes etwa 5 bis 25 Gew. % freie Carboxylgruppen enthalten. Für die praktische Anwendung der Erfindung
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hat sich ein freier Carboxylgruppengehalt von etwa 8 bis 15 Gew.% als besonders vorteilhaft erwiesen. Es sei daran erinnert, daß die enterale Aktivität der obengenannten Stoffe u.a. durch den Gehalt an freien Carboxylgruppen gesteuert wird. Falls es somit für einen bestimmten Anwendungszweck erwünscht oder erforderlich ist, dann können auch enterale Stoffe verwendet werden, deren Carboxylgehalt außerhalb der obengenannten Bereiche liegt. Andere für die Erfindung geeignete enterale Stoffe sind Schellack, Derivate von Schellack; bestimmte Fette, Fettsäuren und Wachse; Ester von Stärke, Methylcellulose, Äthylcellulose und Äthyl-Hydroxyäthyl-Cellulose; Zein; und Phthalate von Zucker, wie Glucose, Saccharose, Sorbit und Dextrin.
Für die Erfindung geeignete wasserlösliche Polymere Matrixstoffe bzw. Bindemittel sind u.a. Methylcellulose; Äthyl-Hydroxyäthyl-Cellulose; Polyvinylalkohol; Gummi arabicum; Gelatine, insbesondere solche mit niedriger Bloomstärke; Polyvinylpyrrolidon; vollständig hydrolisierte Ester von Maleinsäureanhydrid-Copolymeren, wie Methylvinyläther-Maleinsäureanhydrid-Copolymer und Äthylen-Maleinsäureanhydrid-Copolymer. Obwohl dies keine ausgesprochenen Polymeren sind, eignen sich für den genannten Zweck auch Zucker und ähnliche organische Stoffe wie Clucose, Saccherose, Sorbit und Dextran. Ganz allgemein kann gesagt werden, daß als Matrixstoff für die Erfindung beliebige wasserlösliche Polymere oder äquivalente Stoffe geeignet sind.
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Als Kapselwandmaterial geeignete polymere Stoffe für die Erfindung sind solche Stoffe, die sowohl im wesentlichen bei den Umgebungsbedingungen, in denen die Kapseln verwendet werden, unlöslich sind, als auch für wässrige Lösungen des in den Kapseln enthaltenden Materials permeabel sind. Da die erfindungsgemäßen Kapseln normalerweise in wässrigen Systemen verwendet werden, wird als kapselwandbildendes Material in den meisten Fällen ein in Wasser im wesentlichen unlöslicher Stoff verwendet. Das ausgewählte Kapselwandmaterial muß jedoch dann, wenn es als dünner Film in Form einer Kapselwand vorliegt, für wässrige Lösungen des Kapselinhalts permeabel sein. Beispiele solcher kapselwandbildender Stoffe sind PoIyacry!verbindungen, wie Polymethacrylate und Polyacrylate; Cellulose, wie Celluloseacetatpropxonat, Celluloseacetatbutyrat, Äthylcellulose, Celluloseacetat und Cellulosenitrat; Polyviny!verbindungen, wie Polyvinylacetat, Polyvinylbutyrat und Polyvinylidenchlorid; Polyolefine, wie Polyäthylen und Polypropylen, einschließlich von verschiedene Arten von Stereo-Regularität aufweisenden Stoffen; Polyhalogenkohlenwasserstoffe, wie Polytetrafluoräthylen, Polytrifluorchloräthylen, fluoriertes Polyäthylen und fluoriertes Polypropylen; Polystyrole und Copolymere von Polystyrolen mit anderen Stoffen wie Acrylnitril oder Butadien; Polyamide; Polyester; Polyepoxide; und Siliconharze. Bevorzugte Kapselwandmaterialien sind die obenge*- nannten Celluloseverbindungen, wobei sich Äthylcellulose als besonders zweckmäßig erwiesen hat.
Für die Erfindung geeignete aktive Stoffe, sind beliebige Stoffe, die in Form einer Dispersion feiner Teilchen in das die Matrix bildende Bindemittel eingelagert werden können, ohne daß sie sich darin lösen
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oder mit ihm reagieren. Wie bereits ausgeführt, wird die erfindungsgemäße Kapsel normalerweise dazu verwendet , den Kapselinhalt in einer wässrigen Umgebung kontrolliert freizugeben. Die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Kapsel, die wasserlösliche Stoffe enthält, wobei diese wasserlöslichen Stoffe durch Permeation einer wässrigen Lösung dieser Stoffe durch die Kapselwand hindurch freigegeben werden können. Insbesondere ist die erfindungsgemäße Kapsel dazu geeignet, wasserlösliche Medikamente aufzunehmen.
Ganz allgemein können säureempfindliche Medikamente verwendet werden, wie beispielsweise Penicillinsalze, Aureomycin, Chloromycetin, Streptomycin, Bacitracin, Subtilin, Polymyxin, Dihydrostreptomycin; und andere säureempfindliche Stoffe wie Östrogene, Insulin, Adrenalin und Heparin. Andere geeignete Stoffe sind Acetylsalicylsäure, Digitoxin, Pyralimin, Coffein, Phenyläthylbarbitursäure, Stilbösterol, Methyltestosteron, Scopolamin-Methylbromid, Pentaerythrit-Tetranitrat, Hexamethoniumchlorid, N-Acetyl-p-aminophenol, und Veratrumviride, d-Amphetaminsulfat, Pentobarbitursäure, Mephobarbital, Mannithexanitrat und Pyraliminmaleat. Selbstverständlich können auch andere physiologisch aktive oder nicht aktive Stoffet die säureempfindlich oder auch nicht säureempfindlich sind, für spezielle Anwendungsfälle in Frage kommen. Ein solcher Anwendungsfall ist beispielsweise das kontrollierte Zurverfügungstellen eines Katalysators oder eines Reagenz in bestimmten pH-Umgebungen oder die kontrollierte Freigabe eines Farbstoffes oder Indikators unter bestimmten Bedingungen.
Das Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Kapseln ist ohne wesentliche Bedeutung und bildet keinen Bestandteil der Erfindung. Die Teilchen der inneren Phase können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß eine
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Paste des Matrixbindemittelss das mit feinen Teilchen des aktiven Stoffes und des enteralen Stoffes vermischt ist, granuliert wird. Die Paste wird geknetet oder auf andere Weise gemischt bis eine homogene Masse entsteht und anschließend auf die gewünschte Teilchengröße granuliert.und getrocknet. Als Flüssigkeit zur Herstellung der Paste kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das das Matrixmaterial zu lösen vermag, jedoch den aktiven Stoff und den enteralen Stoff nicht löst oder es kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das das Matrixmaterial und den aktiven Stoff bis zu- dessen Sättigung löst.
Die durch ein beliebiges Verfahren hergestellten Körnchen oder Teilchen werden dann mit einer polymeren Schicht des kapselwandbildenden Materials überzogen. Hierzu können beliebige Verfahren verwendet werden. Bekannte Verfahren hierfür sind beispielsweise Aufsprühen einer Lösung des kapselwandbildenden Materials auf die Teilchen der internen Phase, die in einem rotierenden Gefäß durcheinander geschüttelt werden; Durchschütten der Teilchen der internen Phase durch einen flüssigen Film des kapselwandbildenden Materials, wobei sich die Teilchen mit dem Wandmaterial umhüllen; und Einkapseln durch eine Flüssigkeit r-Flüssigkeit-Phasentrennung des kapselwandbildenden Materials, wobei die Teilchen der internen Phase in einem flüssigen Zweiphasenherstellungssystem verteilt sind, dessen eine Phase eine kontinuierliche Trägerflüssigkeit ist und dessen andere Phase dispergierte Flüssigkeitströpfchen des kapselwandbildenden Materials sind, wobei sich diese Tröpfchen unter Bildung von Kapseln auf den Teilchen der internen Phase
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ablagern. Das Phasentrennungsverfahren wird zur Beschichtung der Teilchen der internen Phase bevorzugt und wird im folgenden zur näheren Beschreibung der Erfindung verwendet.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Zeichnungen im einzelnen beschrieben. In diesen zeigt
Fig. 1 eine vergrößerte, jedoch nicht maßstabgerechte Schnittansicht durch die erfindungsgemäße Kapsel; und
Fig. 2 einen Vergleich des freigegebenen aktiven Stoffes aus den erfindungsgemäßen Kapseln einerseits und den bekannten Kapseln andererseits.
Die Kapsel 10 (Fig. 1) enthält eine homogene Kombination von aktivem Stoff 11 (von rechts unten nach links oben schraffiert ), enteralern Stoff 14 (von links unten nach rechts oben schraffiert) und Matrixbindemittel 13 . Diese Stoffe sind in einer polymeren Kapselwand 12 eingeschlossen. Die Teilchengröße des aktiven Stoffes 11 und des enteralen Stoffes 14 kann im Verhältnis zur Kapselgröße größer oder kleiner sein, als dies in Fig. 1 veranschaulicht ist. Auch die Konzentration des aktiven Stoffes 11 und des enteralen Stoffes 14 in dem Matrixbindemittel kann höher oder geringer sein. Das Verhältnis von aktivem Stoff 11 zu enteralern Stoff 14 kann in Abhängigkeit vom angestrebten Ergebnis beliebig gewählt werden. Die Teilchengröße des aktiven und enteralen Stoffes beträgt normalerweise weniger als 250 ^m . Der bevorzugte Größenbereiph liegt zwischen einigen ,um bis 150 ,um. Die einzelnen Kapseln besitzen normalerweise einen Durchmesser zwischen 200 und 1000 ,um - Kapseln dieser Größe werden im folgenden als " klein" bezeichnet. Der aktive und der enterale Stoff machen zusammen normalerweise etwa 85 bis 98 Gew.% der internen Phase aus, wobei etwa 90 bis 95 % bevorzugt werden.
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Der Anteil des aktiven Stoffes hiervon beträgt etwa 20 bis 80 %, wobei etwa 50 % bevorzugt werden. Die polymere Kapselwand 12 ist ein nahtloser Film, der normalerweise die Form der internen Phase, d.h. des Kapselkerns, annimmt. Die Dicke der polymeren Kapselwand 12 kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren. Die Dicke kann sich bei der Herstellung der Kapsel oder bei deren Verwendung durch Absorption oder durch Verlust von Flüssigkeit ändern.
Die grafische Darstellung in Fig. 2 veranschaulicht schematisch die Freigabe der.in der Kapsel enthaltenen Stoffe in einer wässrigen Umgebung. Auf der Ordinate ist auf einer Logarithmischen Skala die Gewichtsmenge des in der Kapsel zurückbleibenden Stoffes aufgetragen. Auf der Abszisse ist die Zeit aufgetragen, während eine zweite, gestrichelt eingezeichnete Ordinate den Zeitpunkt markiert, zu dem der pH der wässrigen Umgebung von 1,2 auf 7,5 geändert wird, wie dies bei einigen Reagenzglasversuchen gebräuchlich ist. Die Kurven A und B veranschaulichen die zu erwartende Freigabe für nicht eingekapselte Körnchen des aktiven Stoffes .in einem nicht enteralen, unlöslichen Bindemittel bzw. in einem enteralen, unlöslichen Bindemittel. Es sei darauf hingewiesen, daß die Kurven A und B innerhalb des pH-Bereiches von 1,2 der grafischen Darstellung liegen, und daß in diesem Bereich die bevorzugten enteralen Stoffe Löslichkeitseigenschaften zeigen, die mit denen nicht enteraler Stoffe im wesentlichen identisch sind.
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Die Kurve B' veranschaulicht die Freigabe von Körnchen mit enteralem Bindemittel bei einem pH des wässrigen Mediums von 7,5. Für die Kurven A' und B' beginnt die Zeit bei der zweiten, gestrichelt dargestellten Ordinate. Durch die Kurve B' soll veranschaulicht werden, daß Körnchen mit einem enteralen Bindemittel in einem alkalischen Medium eine etwas größere Freigabegeschwindigkeit zeigen als in einem sauren Medium. Die Kurve A' zeigt eine etwas geringere Freigabegeschwindigkeit als die Kurve B' und stellt die erwartete Freigabegeschwindigkeit von Körnchen mit nicht enteralem Bindemittel in einem alkalischen Medium dar. Die durch die Kurven A und A' dargestellten Freigabegeschwindigkeiten sind im wesentlichen identisch. Es sei bemerkt, daß die Freigabegeschwindigkeit von Körnchen relativ hoch ist.
Die Kurve C veranschaulicht die zur erwartende Freigabe von eingekapselten Körnchen des aktiven Stoffes in einem nicht enteralen wasserunlöslichen Bindemittel, wobei auch kein enteraler Stoff zugesetzt ist. Es sei darauf hingewiesen, daß die Freigabegeschwindigkeit vom pH-Wert praktisch unabhängig ist und daß die Freigabegeschwindigkeit wesentlich geringer als bei den in den Kurven A und B dargestellten nicht eingekapselten Körnchen ist. Die Neigung der Kurve C hängt sehr wesentlich von der Art des nicht enteralen Matrixstoffes, d.h. ob dieser wasserlöslich ist oder nicht, und von der Konzentration des in der Kapsel enthaltenen aktiven Stoffes ab. Die Kurve C macht die Tatsache deutlich, daß ein unlösliches Kapselwandmaterial die Freigabezeit des in der Kapsel enthaltenen Stoffes verlängert, da es in diesem Falle erforderlich Ist, daß der.in der Kapsel enthaltene Stoff als fLüssige Lösung durch die Kapselwand hindurchdringt.
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Die Kurve C veranschaulicht die Freigabegeschwindigkeit für Kapseln nach der vorliegenden Erfindung. Durch den Knick in der Kurve ist ersichtlich, daß sich die Freigabegeschwindigkeit zum Zeitpunkt der pH-Änderung ebenfalls verändert. Die Freigabegeschwindigkeit im alkalischen Medium ist wesentlich größer als die Freigabegeschwindigkeit im sauren Medium. Außerdem ist die Freigabegeschwindigkeit bei der erfindungsgemäßen Kapsel geringer als die Freigabegeschwindigkeit bei den Körnchen, da die Freigabegeschwindigkeit bei der erfindungsgemäßen Kapsel infolge der Übertragung des gelösten Stoffes durch das Kapselwandmaterial hindurch zusätzlich gesteuert wird.
Beispiel
200 g trockenes Celluloseacetat-Hydrogenphthalat (,CAP) als enteraler Stoff, auf eine durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 50 /Um pulveresiert, wird mit 200 g trockenem N-Acetyl-p-Aminophenol (APAP) als aktivem Material mit einer ähnlichen durchschnittlichen Teilchengröße kombiniert. Die beiden Pulver werden trocken vermischt, um eine annähernd homogene Mischung zu erhalten. Anschließend wird eine 10 %ige wässrige Lösung des Bindemittels aufeinanderfolgend in kleinen Mengen und unter ständigem Rühren zugesetzt. Die Bindemittellösung wird so lange zugesetzt, bis man eine pastenartige granulierbare Masse erhält; etwa 400 g sind normalerweise ausreichend. Die Masse wird anschließend durch Hindurchdrücken durch ein Grobsieb (10 mesh) oder unter Verwendung eines Naßgranulaj;ors auf eine Teilchengröße mit einem durchschnittlichen Durchmesser von etwa 1500 bis 25oo ,um granuliert.
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Die Teilchen werden getrocknet und die getrockneten Teilchen werden durch Sieböffnungen von etwa, 1200 ,um gedrückt und die in einem Sieb mit Öffnungen von etwa 500 bis 600 ,um zurückbleibenden Teilchen werden für die Verwendung gesammelt. Zur Vermeidung eines Materialverlustes können die feineren Teilchen nochmals dem Granulierungsprozess zugeführt werden. Die Teilchen der internen Phase können einen durchschnittlichen Durchmesser innerhalb eines Bereiches von etwa 100 bis über 1000 ,um aufweisen. Als hydrophobes polymeres Kapselwandmaterial für dieses Beispiel wird Äthylcellulose verwendet. Zur Einkapselung werden 350 g Cyclohexan, 105 g granulierte Teilchen, 7 g Äthylcellulose (der weiter unten genannten Art) und 7 g Polyäthylen (der unten genannten Art) in ein zum Erwärmen und Rühren geeignetes Gefäß gebracht. Die Äthylcellulose hat einen Athoxylgehalt von 48,0 bis 49,5 % und besitzt eine Viskosität von etwa 90 bis 105 cP bei 20 C als 5 %ige Lösung in einem 4:1-Lösungsmittel aus Toluol und Äthanol .(Ein solcher Stoff wird beispielsweise von der The Dow Chemical Co., Midland, Michigan unter der Bezeichnung " Grade 100" vertrieben). Das Polyäthylen dieses Beispiels dient als Phasentrennungs-Einleitungspolymer, besitzt ein Molekulargewicht von etwa 7000 und einen Ring- und Kugelerweichungspunkt von etwa 1000C, bestimmt nach der Spezifikation D-36-26 der American Society for Testing Materials. (Ein Beispiel für solchen Stoff wird von Eastman Chemical Products, Inc., New York, N.Y. unter dem Handelsnamen "Epolene C-IO" vertrieben) .
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Um die genannten Feststoffe zu dispergieren wird damit begonnen, das System zu Rühren. Während des Erwärmens des Systems auf etwa 8O0C und dem anschließenden langsamen Abkühlen auf etwa 25°C wird der Rührvorgang fortgesetzt. Während des Erwärmens und Abkühlens werden Kapseln gebildet, indem Tröpfchen einer abgeschiedenen flüssigen Phase mit einem hohen Gehalt von Äthylcellulose die einzelnen Teilchen des granulierten Materials unter Bildung der Kapselwände umhüllen. Der Vorgang des Umhüllens findet bei der hohen Temperatur statt, während beim Absenken der Temperatur sich das flüssige Kapselwandmaterial verfestigt. Die Kapseln werden durch Filtration von dem als Herstellungsflüssigkeit dienenden Cyclohexan abgetrennt , mit zwei Teilen Cyclohexan gewaschen, wonach das restliche Cyclohexan durch Verdampfen entfernt wird. Zum Testen der nach diesem Beispiel hergestellten Kapseln wurde die Freigabe des aktiven Stoffes in sauren und basischen wässrigen Medien bei verschiedenen pH-Werten gemessen. In einer auf einenpH von 1,2 gepufferten wässrigen Lösung erhielt man folgende Werte für den jeweils freigegebenen aktiven Stoff:
Zeit (Stunden) Kumulierte Freigabe ( % )
0,5 24
1,0 45
2,0 70
3,5 88
Bei niedrigem pH-Wert ist der enterale Stoff unlöslich und wirkt als Hemmstoff bzw. Hindernis für die Freigabe des aktiven Stoffes. Aus diesem Grunde wird bei niedrigem pH-Wert die Freigabegeschwindigkeit des aktiven Stoffes durch die Kombination des hydrophoben kapselwandbildenden Materials mit der hemmenden Wirkung der unlöslichen Teilchen des enteralen
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Stoffes verlangsamt.
Bei einem gepufferten pH-Wert von 7,5 ergeben sich folgende Werte:
Zeit (Stunden) Kumulierte Freigabe ( % ) 0,5 52
1,0 83
2,0 99
Die Freigabegeschwindigkeit ist relativ hoch aufgrund der Löslichkeit des enteralen Stoffes. Die Freigabe des aktiven Stoffes wird lediglich dadurch etwas vermindert, daß die Losung desselben durch das Kapselwandmaterial übertragen werden muß.
In einem wässrigen Medium, bei dem der pH-Wert mit fortschreitendem Testversuch nacheinander erhöht wurde, ergaben sich folgende Werte für die Freigabe:
Zeit (Stunden) pH Kumulierte Freigabe ( % )
0,5 1,2 21,5
1,0 1,7 39,8
1,5 5,7 64,4
2,0 6,0 80,7
2,5 7,0 93,0
3,0 7,5 100,0
Im ersten Teil des Testversuches ist die Freigabegeschwindigkeit bei niedrigem pH gering, d.h. der enterale Stoff dient dazu, die Freigabe des aktiven Stoffes zu hemmen. Mit steigendem pH-Wert wird die Freigabegeschwindigkeit größer, da der aktive Stoff lediglich von den Kapselwänden zurückgehalten wird.
Diese Testversuche veranschaulichen die Wirkung der erfindungsgemäßen Kapseln, wobei die Wirkung der Kombination aus hydrophobem I&pse Iwandma terial und dem teilchenförmigen enteralen Hemmstoff für die Freigabe des eingekapselten aktiven Stoffes bei verschiedenen pH-Werten deutlich wird.
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Die Verwendung von teilchenformigem enteralen Stoff in einem wasserlöslichen Bindemittel ist insofern von
Bedeutung, um zumindest eine teilweise Freigabe in einer
sauren wässrigen Umgebung zu ermöglichen. Die Aufgabe des hydrophoben polymeren Kapselwandmaterials ist es, eine
allmähliche Freigabe durch Diffusion zu ermöglichen und zu verhindern, daß die einzelnen Teilchen zerfallen, wodurch eine augenblickliche Freigabe eintreten würde.
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309807/1335

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    Kleine Kapsel mit einer Wand aus hydrophobem polymeren Material, gekennzeichnet durch einen festen Kapselkern, bestehend aus einer Matrix aus einem wasserlöslichen Bindemittel, in der Teilchen eines aktiven Stoffes und Teilchen eines enteralen Stoffes annähernd gleichmäßig verteilt sind.
    2. Kleine Kapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der enterale Stoff ein parzieller Ester von Celluloseacetatphthalat, Cellulosepropionatphthalat oder Cellulosebutyratphthalat ist.
    3. Kleine Kapsel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der enterale Stoff Celluloseacetat-Hydrogenphthalat ist.
    21.7.1972
    309807/1335
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