DE3686796T2

DE3686796T2 - Verfahren zur mikroverkapselung eines arzneistoffs, so hergestellter arzneistoff sowie diesen enthaltende arzneimittel.

Info

Publication number: DE3686796T2
Application number: DE8686201400T
Authority: DE
Inventors: Mauro Valenti
Original assignee: Farmaceutici Formenti SpA
Current assignee: Farmaceutici Formenti SpA
Priority date: 1985-08-29
Filing date: 1986-08-08
Publication date: 1993-03-18
Anticipated expiration: 2006-08-09
Also published as: US4766012A; JPS62103013A; EP0212751A2; DE3686796D1; JPH0780755B2; EP0212751B1; ATE80799T1; IT8522009A0; EP0212751A3; IT1214629B

Description

Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate und genauer ausgedrückt Pulver, Granulate und im allgemeinen feste pharmazeutische Formen, die ein Medikament in Form von Mikrokapseln enthalten, ein Verfahren zur Herstellung der mikroverkapselten Medikamente, die pharmazeutischen Formulierungen, die ausgehend von den oben genannten Medikamenten hergestellt sind, und Verfahren zur Herstellung dieser.
In dieser Beschreibung ist mit dem Ausdruck "Medikament" eine organische Substanz gemeint, die eine therapeutische Nützlichkeit und Aktivität aufweist, während der Ausdruck "mikroverkapseltes Medikament" ein Teilchen oder Aggregate von Medikamentteilchen betrifft, die eine mehr oder weniger dünne Dicke aufweisen, mit einem angemessenen filmbildenden Mittel mit polymerem Charakter beschichtet sind, und die derartige mechanische Charakteristika aufweisen, daß sie den normalen Manipulationen, die bei der Herstellung von pharmazeutischen Formen auftreten, widerstehen.
Wenn weiterhin in dieser Beschreibung der Ausdruck "klassische pharmazeutische Exzipienten" verwendet wird, wird auf alle solche Exzipienten Bezug genommen, die normalerweise bei diesem Formulationsgebiet verwendet werden, um die Qualität zu verbessern oder um die Herstellung der pharmazeutischen Formen zu erleichtern, wie beispielsweise Bindemittel, Gleitmittel, Aromatisierer, Farbstoffe, Auflösungsmittel usw . .
Wenn der Ausdruck "Beschichtungsmittel" verwendet wird, sind damit ein oder mehrere Polymere, Gummis oder nicht-toxische synthetische oder natürliche Gummis gemeint, wie solche, die normalerweise bei der Formulationspraxis auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet werden.
Die Mikroverkapselung ist eine verhältnismäßig neue Technologie, die ermöglicht, daß Teilchen von Feststoffen oder Tröpfchen von Flüssigkeiten als einzelne Einheiten oder als Aggregate durch Substanzen mit polymerem Charakter beschichtet werden, um so Mikrokapseln zu erhalten, die Größen in der Größenordnung von 0,5 bis 1000 um (microns) aufweisen.
Diese Technologie war und ist weiterhin das Ziel einer Anzahl von Untersuchungen auf dem pharmazeutischen Gebiet, weil es ermöglicht, daß neue Systeme erhalten werden können, die in der Lage sind, ein Medikament freizusetzen, dessen bitteren Geschmack zu maskieren und weil sie eine bessere Manipulation der aktiven Bestandteile erlaubt, die gegen atmosphärische Mittel hochsensibel sind, oder für die Bedienungspersonen insbesondere aggressiv sind.
Die am meisten angewandten Mikroverkapselungstechniken können in drei Klassen eingruppiert werden:
(1) Verfahren unter Anwendung von Phasentrennung;
(2) Verfahren, die auf Grenzflächenpolymerisation basieren;
(3) Physikalische Verfahren, wie Zentrifugieren, Extrusion etc . .
Es wird jedoch beobachtet, daß die meisten der Mikroverkapselungsverfahren die Phasentrennungstechnik anwenden.
Das Konzept, auf dem sie basieren, besteht im wesentlichen darin, eine Lösung aus einem Kolloid (beispielsweise Gelatine oder Gummiarabikum) zu koazervieren, worin das Pulver, das mikroverkapselt werden soll, durch eine der möglichen verfügbaren Techniken, beispielsweise Temperaturänderungen, pH-Änderungen, Löslichkeitsänderungen, etc., suspendiert worden ist.
Die Koazervation, die somit gebildet ist, neigt dazu, die Medikamententeilchen, die in einem geeigneten Träger suspendiert bleiben, worin sie unlöslich sind, zu beschichten, wodurch Mikrokapseln gebildet werden.
EP-A-0 130 162 betrifft ein Koazervationsverfahren, umfassend das Auflösen eines Arzneimittels in Wasser in der Gegenwart einer aus reichenden Base (zur Erhöhung des pH), ein Verkapselungsmaterial und einen Elektrolyten, und anschließendes Ausfällen eines Koazervates mit Hilfe der pH-Variation.
EP-B1-0 038 585 betrifft ebenfalls eine Phasentrennungstechnik, die erhalten wird, indem eine gesattigte Lösung eines Salzes zu einer Lösung des Beschichtungsmittels zugegeben wird, worin das Arzneimittel dispergiert ist, um somit ein Koazervat zu erhalten.
Diese Technik, genauer ausgedrückt "Koazervationstechnik", ist verhältnismäßig mühselig und zeigt eine gewisse Anzahl von Schwierigkeiten; beispielsweise wird ein kritischer Schritt durch die Wiedergewinnung der Mikrokapseln und durch ihr Trocknen dargestellt.
Tatsächlich wird in den meisten Fällen anstelle der Mikrokapseln eine formlose Koazervation erhalten, deren Filtration schwierig ist und die anschließend durch besondere Techniken getrocknet werden muß, beispielsweise durch Atomisierung, Gefriertrocknen, Fließbett oder durch Waschen mit Dehydratisierungslösungsmitteln.
Wenn die Koazervationstechnik in organischen Lösungsmitteln angewandt wird, tritt neben dem Entflammbarkeitsrisiko ebenfalls das Problem der vollständigen Entfernung des Lösungsmittels auf, was im Vakuum und bei einer kontrollierten Temperatur durchgeführt werden muß. Schließlich können entsprechend der Art der verwendeten Kolloide magenlösliche Mikrokapseln oder magenresistente, darmlösliche Mikrokapseln erhalten werden.
Das Ziel dieser Erfindung liegt hauptsächlich darin, die oben diskutierten Probleme unter Bezugnahme auf die bekannte Technik der Phasentrennung zu lösen.
Unter anderem beabsichtigt diese Erfindung insbesondere, Mikrokapseln mit regulärer Form zur Verfügung zu stellen, die einen kleinen Durchmesser aufweisen und die vollständig frei von Geruch und Geschmack sind.
Um diese Zwecke zu erzielen, schlägt diese Erfindung ein Verfahren zur Mikroverkapselung eines Medikamentes mit Hilfe von zumindest einem Beschichtungsmittel vor, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es die folgenden Schritte aufweist:
(a) Auflösung des Beschichtungsmittels in Wasser durch Salzbildung;
(b) Dispersion der Medikamentteilchen, die mikroverkapselt werden sollen, zunächst in Wasser und dann in der Lösung des Beschichtungsmittels, das gemäß (a) zu einem Salz gebildet wurde;
(c) Zugabe einer Ansäuerungssubstanz zu der so erhaltenen Suspension, die die Ausfällung des Beschichtungsmittels auf die Medikamentteilchen verursacht, während diese durch Rühren in der Suspension gehalten werden, wodurch Mikrokapseln gebildet werden;
(d) Wiedergewinnung der Mikrokapseln.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachfolgend in größerem Detail beschrieben.
Zunächst wird das Beschichtungsmittel bzw. die Beschichtungsmittel, deren Verwendung gewünscht ist (beispielsweise Hydroxypropylmethylzellulose) in einem Volumen an gereinigtem Wasser, das 1/5 bis 1/10 des gesamten Volumens entspricht und worin Natriumhydroxid oder irgendeine andere Basis zuvor aufgelöst worden ist, in stöchiometrischer Menge in bezug auf die Menge des Beschichtungsmittels aufgelöst.
Getrennt davon wird in dem restlichen Volumen des gereinigten Wassers das Medikament, das mikroverkapselt werden soll, suspendiert.
Falls erforderlich, ist das Homogenisieren der Suspension durch eine Turbine oder einen Hochgeschwindigkeitsturboemulgator (beispielsweise 3000 Upm) nützlich, um mögliche Klümpchen des Medikamentes besser zu dispergieren.
Die Suspension des Medikamentes wird dann zu der Lösung des Beschichtungsmittels zugegeben, während diese weiterhin gerührt wird, und das Rühren wird fortgesetzt, bis eine homogene Suspension erhalten ist.
Als Rührer wird die Verwendung eines normalen Blattrührers empfohlen, dessen Umdrehungsgeschwindigkeit innerhalb des Bereiches von 100 bis 1000 Upm, vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 300 bis 800 Upm) einstellbar ist.
Nach dem Ende der Zugabe wird das Rühren der resultierenden Suspension bei einer Geschwindigkeit von 400 bis 600 Upm fortgesetzt, so daß der pH der Suspension sich innerhalb des Bereiches von 5,6 bis 6,0, vorzugsweise von 5,7 bis 5,9 stabilisieren kann.
Unter diesen Bedingungen ist das Beschichtungsmittel noch vollständig in der Lösung, während der hauptsächliche Anteil des Medikamentes sich in Suspension befindet.
Es kann in einigen Fällen auftreten, daß eine minimale Menge des Medikamentes in Lösung geht, aber das anschließende Erniedrigen des pH sorgt dafür, daß auch der Anteil des Medikamentes, der möglicherweise in Lösung gegangen ist, ausfällt.
Bei diesem Punkt wird die Mikroverkapselung mit den Teilchen durchgeführt, die suspendiert gehalten werden, indem tropfenweise eine Lösung aus Salzsäure mit einer Konzentration innerhalb des Bereiches von 0,1 bis 1 N, vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 1 bis 5 N zugegeben wird. Die Säurezugaberate muß so eingestellt werden, daß der pH der Suspension bei einer Rate abnimmt, die innerhalb des Bereiches von 0,001 bis 1 Einheiten/Sekunde liegt, vorzugsweise von 0,005 bis 0,1 Einheiten/Sekunde.
Unter diesen Bedingungen wirken die suspendierten Teilchen als Halbkerne, um die herum sich die Polymerteilchen absetzen.
Die Ausfällung des Beschichtungsmittels erfolgt sehr langsam bis zu einem pH von 3,5 bis 4,0, dann tritt ein scharfer pH-Sprung auf, der der Mikroausfällung des Polymers auf den Teilchen entspricht.
Bei diesem Punkt wird das Rühren für einige Minuten fortgesetzt, das Rühren wird dann unterbrochen und die Suspension wird dann dekantiert.
Das erhaltene Produkt wird schließlich abfiltriert und getrocknet.
Die Dimensionen der Mikrokapseln, die erhalten werden, hängen von der Rührrate ab, bei der die Suspension aufrecht erhalten wird: je langsamer das Rühren, umso größer die Dimensionen der Mikrokapseln und umgekehrt.
Das Beschichtungsmittel kann aus allen solchen Polymeren mit organischem Charakter ausgewählt werden, die in Wasser bei einem pH von mehr als 5,0 vollständig loslich sind und die bei pH-Werten von weniger als 5,0 unlöslich sind.
Die Beschichtungsmittel mit solchen Charakteristika können die folgenden sein:
(A) Polymere vom Carboxyalkyl-alkylzellulose-Typ; oder Hemiester von organischen Dicarbonsäuren (beispielsweise die Phthal- oder Succinsäure-hemiester einer Alkylzellulose, einer Hydroxyalkyl-alkylzellulose oder von Zelluloseacetat).
Beispiele: Methylzellulosephthalat; Hydroxypropylmethylzellulosephthalat; Hydroxypropylmethylzellulosesuccinat; Hydroxyethyl-ethylzellulosephthalat; Zelluloseacetophthalat; Zelluloseacetosuccinat.
(B) Copolymere einer Alkenylcarbonsäure oder eines Alkylesters einer Alkenylcarbonsäure.
Beispiele: Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer; Methacrylsäure-Methacrylat-Copolymer; Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer.
(C) Copolymere einer Alkenylcarbonsäure oder von 2-Alkylestern einer Alkenylcarbonsäure.
Beispiele: Methacrylsäure-Methylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer; Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Ethylmethacrylat-Copolymer; Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Octylacrylat-Copolymer.
Für die Herstellung der Mikrokapseln entsprechend dieser Erfindung muß die Menge des Beschichtungsmittels, das verwendet wird, innerhalb des Bereiches von 0,01 bis 5,0 g, vorzugsweise von etwa 0,05 bis 2,5 g (Gramm) pro Gramm Medikament sein.
Unter den verschiedenen salzbildenden Mitteln, die verwendet werden können, können alle üblichsten organischen und anorganischen Basen und die anorganischen Salze mit basischem Charakter, die auf dem chemischen Gebiet am meisten verwendet werden, aufgelistet werden, wie beispielsweise:
(A) Basen von Alkali- und Erdalkalimetallen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Kalziumhydroxid, etc.;
(B) Ammoniak, wie Ammoniumhydroxid;
(C) Alkylamine: Triethylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Methylamin, Dimethylamin, Isopropylamin, etc.;
(D) Alkyletheramine: Triethanolamin, Diethanolamin, etc.;
(E) anorganische Salze mit basischem Charakter: Dinatriummonowasserstoffphosphat, Dikaliummonowasserstoffphosphat, etc . .
Diese Erfindung kann auf ein weites Gebiet von Medikamenten angewandt werden. Ein Medikament muß die folgenden chemophysikalischen Eigenschaften aufweisen, damit es für die erfindungsgemäße Mikroverkapselung geeignet ist: - es muß ein Feststoff mit einer Granulometrie sein, die innerhalb des Bereiches von 5 bis 1000 um (microns), vorzugsweise von 5 bis 500 um (microns) liegt; - es muß in wäßrigen Lösungen bei pH-Werten von weniger als 5,0 unlöslich oder sehr wenig löslich sein.
Beispiele von Medikamenten, die verwendet werden können, können aus den folgenden therapeutischen Klassen ausgewählt werden: - nicht-steroide, entzündungshemmende analgetische Arzneimittel: Paracetamol, Flufenaminsäure und Mefenaminsäure, Ibuprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Ketoprofen, Phenylbutazon, Indomethacin und Derivate; - hypotonische Arzneimittel: Captopril, Methyldopa; - Antibiotika: Amoxicillin, Ampicillin, Cephalexin, Chloramphenicol, Erythromycin und Derivate, Phosphomycin; - Sulfamide: Sulfamerazin, Succinyl-sulfathiazol, Sulfadimethoxin, Sulfamethoxazol, Sulfathiazol, Trimethroprim Das Ausfällen des Beschichtungsmittels auf die suspendierten Medikamentteilchen kann durch Ansäuern durch eine der folgenden anorganischen Säuren erzielt werden: - Salzsäure; - Phosphorsäure; - Schwefelsäure.
Um die Charakteristika und die Vorteile dieser Erfindung besser zu verstehen, werden nachfolgend nicht-beschränkende Beispiele von praktischen Ausführungsbeispielen davon erläutert.
Im Hinblick auf Beispiel 1 wird auf die Figuren der begleitenden Zeichnungen Bezug genommen, die die Freilassungskurven entsprechend den nachfolgend angegebenen Erklärungen zeigen.

BEISPIEL 1

Medikament, das mikroverkapselt werden soll: Ibuprofen mit den folgenden Eigenschaften: - Aufschüttdichte: 0,3 g/ml - granulometrische Verteilung:
1,9 % größer als 125 um (microns)
3,4 % innerhalb 125-90 um (microns)
7,1 % innerhalb 90-75 um (microns)
87,6 % kleiner als 75 Mm (microns)
Beschichtungsmittel: Hydroxypropylmethylzellulosephthalat mit den folgenden Eigenschaften: - Methoxygehalt: 20 % - Hydroxypropylgehalt: 7 % - Carboxymethylgehalt: 31 % - vollständige Löslichkeit bei pH-Werten von höher als 5,5.
Verarbeitungsverfahren: In einen Kessel von etwa 10 ml Kapazität werden eingeführt: gereinigtes Wasser (600,000 ml), und darin wird Kaliumhydroxid (7,500 g) unter Rühren aufgelöst.
Bei vollständiger Lösung wird Hydroxypropylmethylzellulosephthalat (50,000 g) eingeführt.
In einen getrennten Kessel von etwa 10 l Kapazität werden eingeführt:
gereinigtes Wasser (5000,000 ml), dann wird Ibuprofen (950,000 g) unter Rühren (500 Upm) dispergiert.
Die resultierende Suspension wird dann durch den ULTRA TURRAS-Turboemulgator homogenisiert, der auf eine Geschwindigkeit von etwa 3000 Upm eingestellt ist.
Zu der gemäß (1) hergestellten Lösung wird die gemäß (2) hergestellte Suspension langsam zugegeben und das Gesamte wird bei 600 Upm bei 20ºC für etwa 20 Minuten gerührt gehalten. Anschließend werden, während die Rührgeschwindigkeit bei 600 Upm gehalten wird, 135 ml 1 N Lösung von Salzsäure zugegeben.
Das Rühren wird für weitere 15 Minuten fortgesetzt, die Suspension wird dekantiert, der klare Überstand wird entfernt, der suspendierte Stoff wird dann abfiltriert und in einem Luftzirkulationsofen 8 Stunden lang bei 40ºC getrocknet.
Nach dem Trocknen wird das mikroverkapselte Ibuprofen durch ein Sieb mit 0,5 mm Mesh (freie Öffnungen) geleitet und wird anschließend in Polyethen-Beutel gegeben. Durch die oben angegebene Technik wurden verschiedene Ansätze von mikroverkapseltem Ibuprofen mit zunehmenden Mengen an Hydroxypropylmethylzellulosephthalt (10 bis 20 %) hergestellt.
Die mikroverkapselen Produkte, die erhalten werden, wurden im Hinblick auf die chemische Zusammensetzung analysiert, indem die analytischen Verfahren angewandt wurden, die unter Bezugnahme auf Ibuprofen in U.S. Pharmacopoeia XXI, Seite 526, beschrieben sind. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. TABELLE 1 Präparat Nr. Meng an Beschichtungsmittel theoretischer Ansatz praktische Ausbeute Ibuprofengehalt/100 g Feuchtigkeit Aufschüttdichte granulometrische Verteilung organoleptische Charakteristika geruchsloses geschmackloses weißes Pulver
Unter Verwendung sowohl des mikroverkapselten Ibuprofens, das, wie oben beschrieben, erhalten wurde, als auch von unbehandeltem Ibuprofen wurden feste pharmazeutische Formen für die orale Verabreichung als unvorbereitete körnige Produkte und mit Tabletten mit 600 mg pro Dosis an Ibuprofen hergestellt.
Für alle Formulierungen wurde die Bioverfügbarkeit in vitro und in vivo bestimmt.
Zum Durchführen des in vitro-Versuches wurde die Ausrüstung Nr. 2, wie es in U.S.P., XXI, Seite 1243, beschrieben ist, eingestellt auf 150 Upm, verwendet und als Auflöseeinrichtung wurden Pufferlösungen bei pH 1,2 und 6,8 verwendet.
Bei 5, 10, 20, 30, 60 Minuten wurden Proben gezogen und die aufgeloste Menge an Ibuprofen wurde durch das HPLC-Verfahren bestimmt, indem eine C&sub8;&submin;&sub1;&sub0;-um-25 cm lange Umkehrphasensäule mit einem inneren Durchmesser von 4,6 mm und einer mobilen Phase, die durch (40 : 60) Acetonitril/ Wasser, gepuffert bei pH 3,0 mit Phosphorsäure, bestand, verwendet wurde; Nachweiswellenlänge 220 nm.
Die erhaltenen Darstellungen sind in den Fig. 1 und 2 angegeben. Fig. 1 zeigt die Freisetzungskurve der willkürlichen, körnigen Zusammensetzung, die Ibuprofen enthält, das mit 10 % HPMC-P ( ) mikroverkapselt ist, im Vergleich zu einer willkürlichen körnigen Zusammensetzung, die nicht-mikroverkapseltes Ibuprofen (*) enthält.
Fig. 2 zeigt die Freisetzungskurve von Tabletten, die 600 mg Ibuprofen enthalten, die mit 5 % HPMC-P ( ) mikroverkapselt ist, im Vergleich zu Tabletten, die nicht-mikroverkapseltes Ibuprofen (*) enthalten.
Bei derartigen Darstellungen ist auf den Ordinaten der Prozentsatz an freigesetztem Ibuprofen und an den Abszissen die Zeit in Minuten angegeben.
Die in vivo-Bioverfügbarkeit der pharmazeutischen Formeln wurde bei Kaninchen bestimmt.
Die Hämatikumgehalte, die sowohl für die pharmazeutischen Formen, die mikroverkapseltes Ibuprofen, als auch für jene, die unbehandeltes Ibuprofen enthielten, erhalten wurden, haben ein perfektes Überlappen miteinander und in guter Übereinstimmung mit den Werten, die bei den in vitro-Versuchen beobachtet wurden, ergeben.
Die Annahmefähigkeitsversuche wurden ebenfalls durch das Doppel- Blind-Verfahren durchgeführt, indem ein Präparat mit willkürlicher körniger Zusammensetzung, das 600 mg mikroverkapseltes Ibuprofen in einem aromatisierten Zuckerträger enthielt, mit einem ähnlichen Präparat, das unbehandeltes Ibuprofen enthielt, verglichen wurde.
Der Ansatz, der mikroverkapseltes Ibuprofen enthielt, war der durch den Teilnehmer an dem Versuch am meisten bevorzugte.
Im Hinblick auf die tablettenförmige Formulierung sollte unterstrichen werden, daß es durch Verwendung von mikroverkapseltem Ibuprofen möglich war, durch direktes Pressen Tabletten mit einem Ibuprofen/Exzipienten-Verhältnis von 83 : 17 und die in Einklang mit der Beschreibung stand, die durch die europäische Pharmacopoeia gegeben ist, zu erhalten.
In den Tabletten, die mit nicht-mikroverkapseltem Ibuprofen hergestellt werden können und die nur auf feuchtem Weg erreicht werden können, ist das minimale Ibuprofen/Exzipienten-Verhältnis, das zum Erhalt von Tabletten notwendig ist, die den Beschreibungen der europaischen Pharmacopoeia entsprechen, 65 : 35.
Dies bedeutet, daß, wenn der Gehalt an Ibuprofen der gleiche ist, die Tabletten, wenn sie ausgehend von mikroverkapseltem Ibuprofen hergestellt sind, etwa 22 % weniger wiegen als Tabletten, die von nicht-mikroverkapseltem Ibuprofen hergestellt sind, und sie ermöglichen, daß ein billigeres Verfahren erzielt werden kann, indem sie durch das direkte Pressen von pulverförmigen Mischungen erhältlich sind.

BEISPIEL 2

Medikament, das mikroverkapelt werden soll: Ibuprofen mit den gleichen Charakteristika wie bei Beispiel 1 beschrieben. - Beschichtungsmittel: Zelluloseacetophthalat mit den folgenden Charakteristika: - Acetylgruppe (C&sub2;H&sub3;O): 22 % - Phthalylcarboxybenzoylgruppe: 33 % Verfahren:
Mikrokapseln wurden hergestellt, entsprechend der gleichen Route, wie es bei Beispiel 1 beschrieben ist, aber mit dem Unterschied, daß 50,00 g Zelluloseacetophthalat anstelle von Hydroxypropylmethylzellulosephthalat verwendet worden ist.
Das erhaltene, mikroverkapselte Medikament wurde im Hinblick auf die chemische Zusammensetzung analysiert, indem die analytischen Verfahren angewandt wurden, die unter Bezugnahme auf Ibuprofen in U.S.P. XXI, Seite 526, beschrieben sind.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.

TABELLE 2

Menge an Beschichtungsmittel 5 %
theoretischer Ansatz 1000 g
praktische Ausbeute 97 %
Ibuprofengehalt/100 g 94,5 g
Feuchtigkeit 0,6 %
Aufschüttdichte 0,335 g/ml
granulometrische Verteilung > 125 um 3,36 %
< 125 um > 90 um 4,85 %
< 90 um > 75 um 7,42 %
< 75 um 84,5 %
organoleptische Charakteristika geschmackloses, geruchsloses weißes Pulver
Im Hinblick auf die in vitro-Bioverfügbarkeit wurde festgestellt, daß die Menge an Ibuprofen, die in einem künstlichen Magensaft nach 60 Minuten aufgelöst ist, niedriger ist als 10 %, während die Freisetzung in Darmsaft (pH 6,8) innerhalb von 12 Minuten 100 % ausmachte.

BEISPIEL 3

Medikament, das mikroverkapselt werden soll: Flurbiprofen mit den folgenden Eigenschaften: - Aufschüttdichte: 0,272 g/ml - granulometrische Verteilung:
7,3 % größer als 125 um (microns)
30,57 % innerhalb von 125-90 um (microns)
39,54 % zwischen 90-75 um (microns)
22,50 % kleiner als 75 um (microns)
- Beschichtungsmittel: Hydroxypropylmethylzellulosephthalat mit den gleichen Charakteristika wie bei Beispiel 1 beschrieben.

Verfahren:

Die Mikrokapseln wurden hergestellt, indem das gleiche Verfahren angewandt wurde, das bei Beispiel 1 beschrieben ist, aber mit dem Unterschied, daß 950,000 g Flurbiprofen anstelle von Ibuprofen verwendet worden sind.
Ebenso wurden für Flurbiprofen verschiedene "Ansätze von mikroverkapselten Produkten mit zunehmenden Mengen: 5-10 und 20 % an Hydroxypropylmethylzellulosephthalat hergestellt.
Der Titer in Flurbiprofen pro Gramm an dem mikroverkapselten Produkt wurde durch das gleiche HPLC-Verfahren bestimmt, wie es bei Beispiel 1 für die Ibuprofenbestimmung beschrieben ist.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. TABELLE 3 Präparat Nr. Meng an Beschichtungsmittel theoretischer Ansatz praktische Ausbeute Flurbiprofengehalt/100 g Feuchtigkeit Aufschüttdichte granulometrische Verteilung organoleptische Charakteristika geruchsloses geschmackloses weißes Pulver
Mit dem mikroverkapselten Produkt wurden Pharmazeutische Formen als willkürliche, granulierte Produkte hergestellt, deren in vitro-Bioverfügbarkeit bestimmt worden ist.
Sowohl unter Verwendung von mikroverkapseltem Flurbiprofen mit einem Titer von 80,5 % als auch von einem mit einem Titer von 95,2 % ist die Menge an aktivem Bestandteil, der in künstlichem Magensaft innerhalb einer Zeit von 60 Minuten freigelassen wird, weniger als 15 %, während im Darmsaft (pH 6,8) die Freilassung von 100 % innerhalb von etwa 10 Minuten erreicht wird.

BEISPIEL 4

Medikament, das mikroverkapselt werden soll: Ibuprofen mit den gleichen Charakteristika wie bei Beispiel 1 beschrieben. - Beschichtungsmittel: anionisches Copolymer, das sich aus Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Ethylmethacrylat zusammensetzt, mit einem 1 : 1-Verhältnis von veresterten Carboxygruppen. - Molmasse: 250.000

Verfahren:

Die Mikrokapseln wurden hergestellt, indem die gleiche Route, wie bei Beispiel 1 beschrieben, angewandt wurde, aber mit dem Unterschied, daß 10,00 g an anionischem Copolymer von Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Ethylmethacrylat anstelle von Hydroxypropylmethylzellulosephthalat und 200 g Ibuprofen verwendet worden sind.
Das mikroverkapselte Produkt wurde analysiert, wie es unter Bezugnahme auf Ibuprofen in U.S.P. XXI, Seite 526, beschrieben ist.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben.

TABELLE 4

Menge an Beschichtungsmittel 10 %
theoretischer Ansatz 200 g
praktische Ausbeute 95,2 %
Ibuprofengehalt/100 g 95,8 g
Feuchtigkeit 0,3 %
Aufschüttdichte 0,333 g/ml
granulometrische Verteilung
> 125 um 3,57 %
< 125 um > 90 um 5,0 %
< 90 um > 75 um 7,1 %
< 75 um 84,33 %
organoleptische Charakteristika geschmackloses, geruchsloses weißes Pulver
Die in vitro-Bioverfügbarkeitsversuche wurden entsprechend dem Verfahren, das bei Beispiel 1 beschrieben wurde, durchgeführt.
Im Hinblick auf die in vitro-Bioverfügbarkeit wurde gesehen, daß die Menge an Ibuprofen, die in künstlichem Magensaft nach 60 Minuten aufgelöst ist, niedriger ist als 10 %, während im Darmsaft (pH 6,8) die Freisetzung von 100 % nach 5 Minuten erreicht wird.
Im allgemeinen sind die Vorteile, die sich von dieser Erfindung ableiten, grundsätzlich die folgenden:
Das Herstellungsverfahren ist extrem einfach, leicht und schnell durchzuführen.
Die Ausrüstung, die für das Herstellen erforderlich ist, ist von traditioneller Art; nur die Verfügbarkeit eines Auflösers, ausgerüstet mit einem Rührer, wobei die Geschwindigkeit zwischen 100 und 1000 Upm einstellbar ist, ist erforderlich.
Leicht festzustellen ist ebenfalls der Filter, der für die Wiedergewinnung der Mikrokapseln erforderlich ist, der aus einem großen Bereich an Ausrüstungen für die Filtration ausgewählt werden kann, die normalerweise auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet werden.
Die Ausrüstung für das Endtrocknen kann ausgewählt werden, wie es gewünscht ist, aus einem statischen Ofen, einem Fließbett oder irgendeinem anderen Trocknungssystem. Alle Ausrüstungen, die für die Erzielung des erfindungsgemäßen Mikroverkapselungsverfahren erforderlich sind, können leicht festgestellt werden und sind durch irgendwelche pharmazeutischen Labors verfügbar.
Das Herstellungsverfahren, das offenbart ist, erfordert im Gegensatz zu den meisten der anderen Verfahren keine Erwärmungsschritte, somit wird ein kostengünstigeres Verfahren ermöglicht.
Das erfindungsgemäße Mikroverkapselungsverfahren wird in der wäßrigen Phase durchgeführt, wobei organische Lösungsmittel vollständig ausgeschlossen werden.
Dies ermöglicht, daß das Verfahren sicher und billig ist, verhindert das Auftreten von Problemen, die durch die Verwendung von organischen Lösungsmitteln auftreten und eliminiert das Erfordernis für eine besondere Explosionssicherheit und verschmutzungsverhindernde Installierung.
Das erfindungsgemäße Mikroverkapselungsverfahren ermöglicht, daß das verarbeitete Medikament als Mikrokapseln in einer Ausbeute von mehr als 90 % wiedergewonnen wird.
Dieses Mikroverkapselungsverfahren ermöglicht den Erhalt von medikamentenhaltigen, geruchslosen, geschmacklosen Mikrokapseln mit Größen, die innerhalb des gleichen granulometrischen Bereiches wie beim Ausgangsmaterial liegen. In jedem Fall, durch geeignete Optimierung der Mischungsgeschwindigkeit und durch Anpassen eines angemessenen Homogenisierens erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren, daß Mikrokapseln in Dimensionen erhalten werden, die nicht um mehr als 10 % der Dimension der Ausgangsteilchen überschreiten.
Weiterhin erlaubt die Mikroverkapselung von Medikamenten, die die Form von sehr leichtem Pulver haben, daß Mikrokapseln erhalten werden können, die ebenfalls kleine Dimensionen aufweisen, die aber bessere rheologische Charakteristika haben: beispielsweise Aufschüttdichte, bessere freifließende Charakteristika, einen engeren granulometrischen Bereich, besseres Dispergiervermögen in den pharmazeutischen Exzipienten, die für die Formulierung verwendet werden, die Mischung mit homogenem Gehalt an aktivem Bestandteil, usw . .
Die Verbesserung bei den rheologischen Charakteristika eines Medikamentes erlaubt ebenfalls, ein viel billigeres Herstellungsverfahren, die für die festen pharmazeutischen Formen, die von derartigen Medikamenten abgeleitet werden können, als das direkte Pressverfahren in dem Fall von tablettierten pharmazeutischen Verfahren, das direkte Mischen mit den Exzipienten in dem Fall von pharmazeutischen Präparaten in der Form von willkürlichen körnigen Produkten, die fraktionierte Unterteilung des Medikamentes direkt innerhalb des Packbehälters (beispielsweise körnige Form von willkürlichen Suspensionen), und die direkte Unterteilung des mikroverkapselten Medikamentes in dem Fall von pharmazeutischen Formen in festen verdeckten Kapseln.
Weiterhin ermöglicht die Zunahme der Aufschüttdichte des mikroverkapselten Medikamentes, daß feste pharmazeutische Formen, beispielsweise Tabletten, in kleineren Dimensionen als die gleichen pharmazeutischen Formen formuliert werden können, die mit nicht-mikroverkapselten, aktiven Bestandteilen erhältlich sind, und verbessert daher in dem Fall der Medikamente mit hoher Dosierung deren Aufnahme durch die Verwender.
Die Mikrokapseln, die durch dieses Mikroverkapselungsverfahren erzeugt sind, behalten ihre chemophysikalischen Charakteristika unverändert über die Zeit bei; das Medikament, das darin enthalten ist, leidet nicht an irgendwelchen Änderungen, egal ob chemischer Art oder ob pharmako-biologischer Art.
Die Bioverfügbarkeit der Medikamente, die diese Art der Mikroverkapselung eingehen, bleibt unverändert; darüber hinaus ergeben einige Medikamente, wie nicht-steroide entzündungshemmende Arzneimittel mit saurem Charakter, wie Flurbiprofen, Ibuprofen usw., und von denen bekannt ist, daß sie magenschädliche Eigenschaften haben, wenn sie dieser Art von Mikroverkapselung unterworfen werden, besser tolerierbare pharmazeutische Formen als die gleichen pharmazeutischen Formen, die nicht von mikroverkapselten Medikamenten hergestellt sind.

Claims

1. Verfahren zur Mikroverkapselung eines Medikamentes mit Hilfe von zumindest einem Beschichtungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus den folgenden Schritten besteht:

(a) Auflösen des Beschichtungsmittels in Wasser durch Salzbildung;

(b) Dispersion der Medikamentteilchen zum Mikroverkapseln zunächst in Wasser und dann in der Lösung aus dem Beschichtungsmittel, aus dem gemäß (a) ein Salz gebildet wurde;

(c) Zugabe einer Säure zu der so erhaltenen Suspension, bis der pH von ≥ 5 erreicht ist, was die Ausfällung des Beschichtungsmittels auf den Medikamentteilchen verursacht, während diese durch Rühren in der Suspension gehalten bleiben, wobei Mikrokapseln gebildet werden;

(d) Zurückgewinnen der Mikrokapseln.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Beschichtungsmittel aus den folgenden ausgewählt ist: eine Carboxyalkyl-alkylzellulose; ein Hemiester einer organischen Dicarbonsäure einer Alkylzellulose oder einer Hydroxyalkyl-alkylzellulose oder von Zelluloseacetat; ein Copolymer einer Alkenylcarbonsäure und einem Alkylester einer Alkenylcarbonsäure; ein Copolymer einer Alkenylcarbonsäure und von zwei Alkylestern einer Alkenylcarbonsäure; ein Phthalsäure- oder Succinsäure-Hemiester einer Alkylzellulose oder einer Hydroxyalkyl-alkylzellulose oder von Zelluloseacetat; ein Copolyester, gebildet durch eine Acryl- oder Methacrylsäure und einem Alkylester einer Acryl- oder Methacrylsäure; ein Copolymer, zusammengesetzt aus einer Acryl- und Methacrylsaure und durch ein Alkylacrylat oder ein Alkylmethacrylat; ein Copolymer von Methacrylsäure und einem Alkylacrylat; ein Copolymer von Methacrylsaure und Alkylmethacrylat; ein Copolymer von Methacrylsäure-Alkylacrylat- Alkylmethacrylat; ein Copolymer von Methacrylsäure-Alkylmethacrylat-Alkylmethacrylat.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppe, die in dem Beschichtungsmittel enthalten ist, eine Anzahl von Kohlenstoffatomen aufweist, die innerhalb des Bereiches von 1 bis 4 liegt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkenylgruppe, die in dem Beschichtungsmittel enthalten ist, 3 oder 4 Kohlenstoffatome aufweist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Beschichtungsmittel aus Zelluloseacetophthalat; Hydroxypropylmethylzellulosephthalat; einem Copolymer von Methacrylsäure ausgewählt ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Schritt (a) wie folgt ausgeführt wird:

(a) Auflösen des Beschichtungsmittels in zuvor akalisch gemachtem Wasser.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des Beschichtungsmittels pro Gramm des verwendeten Medikamentes innerhalb des Bereiches von 0,01 bis 5 g liegt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Beschichtungsmittel pro Gramm Medikament, das verendet wird, innerhalb des Bereiches von 0,05 bis 2,5 g liegt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Dimensionen der Teilchen des Medikamentes innerhalb des Bereiches von 5 bis 1000 um (Mikron) enthalten sind.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Dimensionen der Teilchen der Medikamentes innerhalb des Bereiches von 5 bis 500 um (Mikron) enthalten sind.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament in dem festen Zustand vorliegt.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament in Wasser oder in wäßrigen Lösungen bei pH- Werten von weniger als 5 unlöslich ist.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Löslichkeit des Beschichtungsmittels durch Salzbildung mit einer anorganischen Basis oder mit basischen anorganischen Salzen erhalten wird.

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Löslichkeit des Beschichtungsmittels durch Salzbildung mit einer Basis von anorganischer Natur erhalten wird.

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausfällung des Beschichtungsmittels auf den Medikamentteilchen durch Ansäuern mit einer anorganischen Säure erhalten wird.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausfällung des Beschichtungsmittels durch Ansäuern mit einer Lösung aus Salzsäure mit einer Konzentration erhalten wird, die innerhalb des Bereiches von 0,1 N bis 1 N liegt.

17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausfällung des Beschichtungsmittels durch Ansäuern mit einer Lösung von Salzsäure mit einer Konzentration in dem Bereich von 1 bis 5 N erhalten wird.