DE2226322A1

DE2226322A1 - Pharmazeutische Mittel enthaltend Nitro glycerin

Info

Publication number: DE2226322A1
Application number: DE19722226322
Authority: DE
Inventors: Salvatore Anthony St Clair Shores Lueck Leslie Melvin Oxford Mich Fusan (V St A ) A61k27 00
Original assignee: Parke Davis & Co , Detroit, Mich (VStA)
Priority date: 1971-06-01
Filing date: 1972-05-30
Publication date: 1972-12-14
Also published as: GB1343374A; FR2140028B1; US3789119A; DE2226322B2; CA983854A; BE784136A; FR2140028A1

Description

Pharmazeutische Mittel enthaltend Nitroglycerin

Die Erfindung betrifft neue und verbesserte pharmazeutische Mittel, enthaltend Nitroglycerin, und Verfahren zu ihrer Herstellung. -

Nitroglycerin (Glycerintrinitrat) wird verbreitet für medizinische. Zwecke als herzkranzgefäßerweiterndes Mittel verwendet. Ss wird normalerweise in Form von Tabletten für sublinguale Verabreichung verwendet, enthaltend ungefähr 0,2 bis 0,65 njg Nitroglycerin pro Tablette. Nitroglycerintabletten werden verabreicht, um eine rasche Herzkranzgefäßerweiterung zu erzielen, um akute Anfälle von Angina Peotoris zu erleichtern und ea ist daher wichtig, daß sie die. entsprechende Wirksamkeit an aktivem Bestandteil beibehalten und d4ß der aktive Bestandteil schnell bei eublingualer Verabreichung zur Absorption freigesetzt werden kann.

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.Es ist¹ bekannt, daß Nitroglyc-erintabletten, die dem üblichen Standard für die Wirksamkeit und Gleichmäßigkeit zur Zeit der Herstellung entsprechen, diesem Standard nach .einer Lagerung von nur einigen Monaten oder weniger nicht mehr entsprechen.

Es hat sich nun gezeigt, daß die Eigenschaft von Nitro-

glycerintabletten, eine ausreichende Wirksamkeit und Gleich-

grund mäßigkeit bei der Lagerung zu verlieren7~SuTv/einer Wanderung von Nitroglycerin von Tablette zu Tablette und von den Tabletten in die Umgebung auftritt. Es hat sich gezeigt, daß diese Wanderung von Nitroglycerin von den Tabletten in die Umgebung besonders deutlich ist, wenn der Behälter nicht ganz dicht verschlossen ist, so daß das Nitroglycerin von den Tabletten durch den lockeren Verschluß in die Atmosphäre verdampfen kann. Es hat sich auch gezeigt, daß die Wanderung von Nitroglycerin von den Tabletten in die'Umgebung besonders deutlich ist, wenn der Behälter ein Füllmaterial aus Rayon oder Baumwolle enthält, wobei das Nitroglycerin aus den Tabletten verdampft und von dem Füllmaterial absorbiert wird. Es hat sich jedoch erfindungsgemäß gezeigt, daß die Wanderung von Nitroglycerin von Tablette zu Tablette und der darauf zurückzuführende Verlust der Gleichmäßigkeit selbst in verschlossenen Glasgefäßen ohne Rayon- oder Baumwoll-Füllmaterial auftreten kann. Die mangelnde Gleichmäßigkeit kann anhand der Tatsache gezeigt werden, daß nach der Lagerung einige Tabletten eine ungewöhnlich hohe Wirksamkeit und einige Tabletten eine ungewöhnlich niedrige Wirksamkeit besitzen, selbst wenn die mittlere Wirksamkeit innerhalb annehmbarer Grenzen bleibt.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Zubereitungen von Nitroglycerin herzustellen, die eine angemessene Wirksamkeit selbst in einem nicht vollständig verschlossenen Behälter und in Gegenwart von Rayon, Baumwolle oder anderen Materialien, die Nitroglycerin absorbieren können, erhalten bleibt, wobei die pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Sublingualtabletten vorliegen sollen,bei denen keine deutliohe

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Wanderung des Nitroglyoerins von Tablette zu Tablette im gleichen Behälter auftritt und die ihre ursprüngliche Aktivität ohne . wesentliche Änderung während einer langen Lagerung aufrecht erhalten .und die das Nitroglycerin "bei sublingular Verabreichung schnell freisetzen. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten pharmazeutischen Zubereitungen. /Diese Aufgabe wird gelöst durch die Herst ,ellung pharmazeutischer Zubereitungen von Nitroglycerin, die so hergestellt werden, daß sie in dem Endprodukt a) einen Gewichtsteil Nitroglycerin zusammen mit b) 0,5 bis 0,9 Gew.-Teilen eines nicht flüchtigen wasserlöslichen Lösungsmittels und c) 20 bis 200 Gew.-Teilen eines festen wasserlöslichen pharmazeutischen Trägers enthalten. Der ■ Ausdruck "nicht flüchtig", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein Lösungsmittel, das, wenn es in der entstehenden Zubereitung enthalten ist, höchstens in einem geringen. Maße innerhalb eines Zeitraumes von einigen Monaten bei normalen Temperaturen und normalen Lagerbedingungen verdampft. Das Lösungsmittel kann eine hochsiedende Flüssigkeit oder ein hochsiedender niedrigschmelzender Peststoff sein, der die erforderlichen Lösungsmitteleigenschaften unter.den Anwendungsbedingungen besitzt; Er sollte ein verhältnismäßig gutes·Lösungsmittel für Nitroglycerin darstellen. Einige Beispiele für derartige Lösungsmittel sind Polyäthylenglykole, Tetramethylenglykol und Pentamethylenglykol. Bevorzugte Lösungsmittel sind Polyäthylenglykole mit einem mittleren Molekulargewicht im Bereich von 300 bis 7500, besonders 300 bis 1000.

VQrzugswe.ise/ Der feste wasserlösliche pharmazeutische Träger ist /ein Zucker oder ein Zuckerderivat, wie Lactose, Glucose, Saccharose, Mannit oder Sorbit. Der feste wasserlösliche pharmazeutische Träger wird in einer Menge verwendet,· die in dem oben angegebenen Bereich liegt, um der entstehenden Zubereitung die gewünschte feste Form unter normalen sowie extremen Temperaturbedingungen bei der Lagerung und der Verwendung zu verleihen.'Die neuen pharmazeutischen Zubereitungen von Nitroglycerin werden günstiger- ^: v/eise in Form von Tabletten hergestellt, die für die sublinguale Verabreichung geeignet sind und 0,1 bis 1,0 mg, vorzugsweise.

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0,2 Ms^ 0,65 mg, Nitroglycerin pro Tablette enthalten. Sie können jedoch, wenn geuriinscht, auch in anderen üblichen pharmazeutischen Formen, wie als Granulat, hergestellt werden.

Die pharmazeutischen Zubereitungen von Nitroglycerin in Form von Tabletten zur subling'ualen Verabreichung werden erfindungsgemäß durch ein Verfahren hergestellt, bei dem man a) ein im wesentlichen trockenes Gemisch aus einem Gew.-Teil Nitroglycerin und 20 bis 200 Gew.-Teilen eines festen wasserlöslichen pharmazeutischen Trägers herstellt; b) dieses im wesentlichen trockene Gemisch mit einem Lösungsmittelgemisch, enthaltend 0,5 bis 0,9 Gew.-Teile eines nicht flüchtigen wasserlöslichen Lösungsmittels ■und eine ausreichende Menge eines flüchtigen Lösungsmittels, benetzt, um eine gleichmäßige Benetzung des im wesentlichen trockenen Gemisches durch das Lösungsmittelgemisch zu erzielen·, c) das nasse Gemisch zu Tabletten formt und d) die Tabletten trocknet, wodurch im wesentlichen das gesamte flüchtige Lösungsmittel verdampft, während im wesentlichen das gesamte nicht flüchtige Lösungsmittel zurückbleibt. Der Ausdruck "nicht flüchtig" wird hier in einem solchen Sinn verwendet, daß er ein Lösungsmittel bezeichnet, das, wenn es in der entstehenden Zubereitung enthalten ist, nur in einem geringen Maße über einen Zeitraum von einigen Monaten bei üblichen Temperaturen und unter normalen Lagerungsbedingungen verdampft. Ein derartiges Lösungsmittel kann eine hochsiedende Flüssigkeit oder ein hochsiedender niedrigschmelzender Feststoff sein, der die erforderlichen Lösungsmitteleigenschaften unter den Anwendungsbedingungen besitzt. Er sollte eine verhältnismäßig gute Löslichkeit zu Nitroglycerin besitzen. Einige Beispiele für derartige Lösungsmittel sind Polyäthylenglykole, Tetramethylsngl^l und Pentamethylenglykol. Bevorzugte Lösungsmittel sind Polyathylenglykole mit einem mittleren Ilolekul arge wicht im Bereich von 300 bis 7500, besonders 300 bis 1C00. Der Ausdruck "flüchtig" wird hier so verwendet, daß er ein Lösungsmittel bezeichnet, das unter den normalerweise bei der Trocknung pharmazeutischer Tabletten anf:o-

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wandten Bedingungen leicht verdampft, z.B. bei Trocknen an der Luft, bei Raumtemperatur innerhalb von 12 bis 48 h. Derartige Lösungsmittel besitzen günstigerweise einen Siedepunkt von ungefähr 100 C oder darunter und ein bevorzugtes Lösungsmittel für diesen Zweck ist wässriges Äthanol oder Wasser. Der feste wasser-

vorzugsweise/

lcüiche pharmazeutische Träger ist /ein Zucker oder ein Zuckerderivat, wie Lactose, Glucose, Saccharose, Mannit oder Sorbit. Der feste wasserlösliche pharmazeutische Träger wird in einer Menge verwendet, die in dem oben angegebenen Bereich liegt, um den entstehenden Tabletten den gewünschten festen Zustand unter normalen sowie extremen Temperaturbedingungen bei der Lagerung und der Verwendung zu verleihen. Die wie oben hergestellten Tabletten sind günstigerweise so zusammengesetzt, daß sie 0,1 bis 1,0 mg, vorzugsweise 0,2 bis 0,65 mg, Nitroglycerin pro Tablette enthalten. Die oben beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen können gegebenenfalls auch so zubereitet werden, daß sie andere Bestandteile enthalten, die für pharmazeutische Zwecke geeignet sind.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel besitzen die bekannte Wirksamkeit von Nitroglycerin für medizinische Zwecke, aber zeigen ein besseres Verhalten bei der Lagerung. Zum Beispiel* führen die Sublingualtabletten zu einer raschen Erweiterung der Herzkranzgefäße, wenn sie unter der Zunge gelöst werden. Außerdem zeigen sie eine bessere Aufrechterhaltung der Wirksamkeit und Gleichmäßigkeit, wenn sie entweder in Glas- oder Plastikbehältern aufbewahrt werden mit oder ohne Füllmaterialien bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 45°0, verglichen mit dem Verhalten von Tabletten, die ähnlich aber ohne Zugabe eines nicht flüchtigen wasserlöslichen Lösungsmittels hergestellt worden sind.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

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Beispiel 1 Bestandteil Menge

Lösliches Nitroglyceringemisch, 6,93 kg

10$ Nitroglycerin

Verdünnungsmittel (Lactose +Saccharose 44,07 kg 95 : 5)

Lösungsmittelgemisch, enthaltend: , Äthanol 95$ 3381 cm⁵

Polyäthylenglykol 400 520 cm^

•z

Gereinigtes Wasser 1302 cm

Das lösliche Nitroglyceringemisch ist ein Produkt, enthaltend 10J-Ö Nitroglycerin in ß-Lactose und die verwendete Menge beträgt 7$ über der "berechneten Menge.

Das Verdünnungsmittel enthält 95 Gew.-fo der in der Pharmazie üblichen Lactose (oC-Lactosemonohydrat) und 5 Gew.—$ Saccharose.

Das Polyäthylenglykol 400 ist ein Polymer aus Athylenoxid und Wasser, das angegeben werden kann durch die Formel OH, wobei der mittlere Wert für η zwischen 8,2 und 9,1

CH₂)
liegt.

Das lösliche Nitroglyceringemisch wird mit einer ausreichenden Menge des Verdünnungsmittels vermischt, um ein siebbares Gemisch zu erhalten. Dieses Gemisch, wird vorsichtig durch ein Seidensieb mit einer lichten Maschenweite von 0,178 mm (Sieb TiT. 80) gesiebt. Ungefähr die Hälfte des Verdünnungsmittels, dann das gesiebte Nitroglycerin und das Verdünnungsmittelgenisch und dann der Rest des Verdünnungsmittels werden in einen Mischer gegeben und gründlich vermischt. V/"hrend der Mischer arbeitet ,warden das Lösungsmittelgemisch zugegeben und

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die Bestandteile erneut vermischt. Das nasse Gemisch wird dann auf einer Tablettierungsmaschine zu Tabletten geformt, von denen nach dem Lufttrocknen jede ungefähr 34 mg wiegt. Optimale Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen hierfür sind eine Temperatur der trockenen Kugel von 22 bis 26⁰G und eine Taupunkttemperatur von 6 bis 9°0· Die geformten Tabletten werden auf Platten gesammelt und bei Raumtemperatur an der Luft getrocknet. Man erhält 1 400 000 bis 1 500 000 Tabletten, von denen jede ungefähr 34 mg wiegt und ungefähr 0,%3 mg/Nitroglycerin enthält. Die annehmbare Variationsbreite beträgt im Mittel 90 bis 110$, bezogen auf die angegebene Wirksamkeit.

Die wie oben beschrieben hergestellten Tabletten sind für die sublinguale Verabreichung geeignet und besitzen eine bessere Lagerungsfähigkeit, verglichen mit Tabletten, die ähnlich aber

glykol
ohne Verwendung von Polyäthylen/hergestellt worden sind. Sie behalten einen guten Standard bezüglich der Wirksamkeit und Gleichmäßigkeit bei längerer Lagerung bei Raumtemperatur bei 37 und 45°C bei. Das bessere Lagerungsverhalten wird in geschlossenen Behältern sowie in Behältern beobachtet, die periodisch geöffnet werden, um die Bedingungen bei der Verwendung der Tabletten zu simulieren.

Beispiel 2

Bestandteil Menge ·

Lösliches Nitroglyceringemisch, 10,2 kg

ϊθ'/j Nitroglycerin

Verdünnungsmittel (Lactose + Saccharose, 40,8 kg 95 : 5) ·

Lösungsmittelgeniisch, enthaltend:

Äthanol 95?" '3135 cm³

'7,

Polyäthylenglykol 400 765 cm''

Gereinigtes Wasser . 1302 cm

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Das lösliche Nitroglyceringemisch ist ein Produkt, enthaltend 1O/£ Nitroglycerin in ß-Lactose und die verwendete Menge betregt 5$ im Überschuß, "bezogen auf die berechnete Menge.

Das Verdünnungsmittel enthält 95 Gew.-^ der in der Pharmazie üblichen Lactose (oC-Lactosiemonohydrat) und 5 Gew.-^ Saccharose.

Das Polyäthylenglykol 400 ist ein Polymer von Äthylenoxid und Wasser, das dargestellt werden kann durch die Formel H(OCH₂CH₂)_n0H, in der der mittlere Wert für η zwischen 8,2 und 9,1 liegt.

Das lösliche Nitroglyceringemisch wird mit einer ausreichenden Menge des Verdünnungsmittels vermischt, um ein. siebbares Gemisch herzustellen. Dieses Gemisch wird vorsichtig durch ein Seidensieb mit einer lichten Maschenweite von 0,178 mm (Sieb Nr. 8Q) gesiebt. Ungefähr die Hälfte des Verdünnungsmittels, anschließend das gesiebte Nitroglycerin-Verdünnungsmittel-Gemisoh und dann der Rest des Verdünnungsmittels werden in .einen Mischer gegeben und sorgfältig vermischt. Während der Mischer arbeitet ,werdendes Lösungsmittel· zugegeben und die Bestandteile erneut'vermischt. Das nasse Gemisch wird dann auf einer Tablettierungsvorrichtung zu Tabletten geformt, die nach dem Trocknen an der Luft jeweils ungefähr 34 mg wiegen. Die optimalen Temperatur- und Feuchtigkeitshedingungen für dieses Verfahren sind eine Temperatur der trockenen Kugel von 22 bis 26°C und eine Taupunkt _ von 6 bis 9°C. Die geformten Tabletten werden auf Platten gesammelt und bei Raumtemperatur an der Luft getrocknet. Man erhält 1 400 000 bis 1 500 000 Tablettsn, von denen jede ungefähr 34 mg wiegt und ungefähr 0,65 mg Nitroglycerin pro Tablette enthält. Die annehmbare Variation liegt in der Größenordnung von 90 bis 110,', bezogen auf die angegebene Aktivität.

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Die wie oben hergestellten Tabletten sind für sublinguale Verabreichung geeignet und zeigen ein besseres Verhalten bei der Lagerung, wie in Beispiel 1 beschrieben.

Beispiel 3 Bestandteil Menge

Lösliches Nitroglyceringemisch, 5,31 kg"

1($ Nitroglycerin

Verdünnungsmittel (Lactose + Saccharose 45,69 kg 95 : 5)

Lösungsmittelgemisch, enthaltend:

Äthanol 95p 3502 cm⁵

Polyäthylenglykol 400 398 cm⁵

Gereinigtes Wasser 1302 cm

Das lösliche Nitroglyceringemisch ist ein Produkt, enthaltend 10.;ä Nitroglycerin in ß-Lactose und die verwendete Menge beträgt 9$ im Überschuß, bezogen auf die berechnete Menge,

Das Verdünnungsmittel enthält 95 Gew.-/S der in der Pharmazie üblichen Lactose (X-Lactosemonohydrat) und 5 Gew.-^ Saccharose.

Das Polyäthylenglykol 400 ist ein Polymer von Äthylenoxid und V/asser, das dargestellt werden kann durch die Formel H(OGH₉GH₉) OH, in der der mittlere V/ert für η zwischen 8,2 und 9,1 liegt.

Das lösliche Nitroglyceringemisch wird mit einer ausreichenden Menge des Verdünnungsmittels vermischt, um .ein siebbares Gemisch herzustellen. Dieses Gemisch wird vorsichtig durch ein Seidensieb mit einer lichten Ilaschenweite von 0,178 mm (Sieb I^r. 80) gesiebt. Ungefähr die Hälfte des Verdünnungs-

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mittels, anschließend das gesiebte Nitroglycerin-Verdünnungsmittel-Gemisch und dann der Rest des Verdünnungsmittels werden in einen Mischer gegeben und sorgfältig vermischt. Während der Mischer arbeitet,werdendas Lösungsmittel zugegeben und die Bestandteile erneut vermischt. Das nasse Gemisch wird dann auf einer Tablettierungsvorrichtung zu Tabletten geformt, die nach dem Trocknen an der Luft jeweils ungefähr 34 mg wiegen. Die optimalen Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen für dieses Verfahren sind eine Temperatur -■ der trockenen Kugel von 22 bis 26⁰O und eine Taupunkttemperatur von 6 bis S⁰G. Die geformten Tabletten werden auf Platten gesammelt und bei Raumtemperatur an der Luft getrocknet. Man erhält 1 400 000 bis 1 500 000 Tabletten, von denen jede ungefähr 34 mg wiegt und ungefähr 0,32 mg Nitroglycerin pro Tablette enthält. Die annehmbare Variation liegt in der.Größenordnung von 90 bis 110$, bezogen auf die angegebene Aktivität.

Patentansprüche

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Claims

Pat entansprüche

1. " Pharmazeutische Mittel, enthaltend a) 1 Gew.-Teil Nitroglycerin, b) 0,5 Ms 0,9 Gew.-Teile eines nicht flüchtigen wasserlöslichen Lösungsmittels und c) 20 "bis. 200 Gew.-Teile eines festen wasserlöslichen pharmazeutischen Trägers.

2. Pharmazeutische . Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht flüchtige wasserlösliche Lösungsmittel ein Polyäthylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 300 Ms 1000 ist.

3· Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 bis 2, dadurch g ekennz eichnet, daß der feste wasserlösliche pharmazeutische Träger im wesentlichen ein Gemisch aus Lactose und Saccharose ist.

4. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 "bis 3, dadurch gek ennze i chnet, daß sie in Form von Tabletten vorliegen, enthaltend 0,1 bis 1,0 mg Nitroglycerin pro Tablette.

5. Verfahren-zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel nach Anspruch 1 bis 4 in Form von Sublingualtabletten, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein im wesentlichen trockenes Gemisch aus 1 Gew.-Teil Nitroglycerin und 20 bis Gew.-Teilen eines festen wasserlöslichen pharmazeutischen Trägers herstellt, b) dieses im wesentlichen trockene Gemisch mit einem Lösungsmittelgemisch, enthaltend 0,5 bis 0,9 Gew.-Teile eines nicht flüchtigen wasserlöslichen Lösungsmittels und eine ausreichende Menge eines flüchtigen Lösungsmittels, um eine

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gleichmäßige Benetzung des im wesentlichen trockenen Gemisches durch das Lösungsmittelgemisch zu erreichen, benetzt;

c) das"nasse Gemisch zu Tabletten formt und d) die Tabletten trocknet.

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