DE2226322B2 - Nitroglycerin-sublingual-tablette - Google Patents
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Description
Der feste wasserlösliche pharmazeutische Träger wird in einer Menge verwendet, die in dem oben angegebenen Bereich liegt, um den entstehenden Tabletten
den gewünschten festen Zustand unter normalen sowie extremen Temperaturbedingungen bei der
Lagerung und der Verwendung zu verleihen, Die wie oben hergestellten Tabletten sind günstigerweise so
zusammengesetzt, daß sie 0,1 bis 1,0 mg, vorzugsweise 0,2 bis 0,65 mg, Nitroglycerin pro Tablette enthalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel besitzen die bekannte Wirksamkeit von Nitroglycerin
für medizinische Zwecke, aber zeigen ein besseres Verhalten bei der Lagerung. Zum Beispiel führen die
Subüngualtabletten zu einer raschen Erweiterung der Herzkranzgefäße, wenn sie unter der Zunge gelöst
werden. Außerdem zeigen sie eine bessere Aufrechterhaltung der Wirksamkeit und Gleichmäßigkeit,
wenn sie entweder in Glas- oder Plastikbehähern aufbewahrt werden mit oder ohne Füllmaterialien bei
Temperaturen von Raumtemperatur bis 450C, verglichen
mit dem Verhalten ähnlicher Tabletten.
Es wurden Untersuchungen durchgeführt, um die
ίο Stabilität der erfindungsgemäßen Nitroglycerin-Sublingual-Tabletten
bei 25,37 und 45"C über verschiedine Zeiträume zu untersuchen. Man erhielt die folgenden
Ergebnisse:
Stabilitätswerte für stabilisierte Nitroglycerintabletten bei 250C, 370C und 45C
Tablette Zeit
Monate
MiUeI-
WItTf
%des NW)
Bereich
% des NW
(25:C)
Stan-
dard-
Ab-
wei-
chung
Mittelwert
Bereich
% des NW
% des NW
ore)
Stan- Mitteldardwert
Abwei
chung
Abwei
chung
%des
NWa)
NWa)
Bereich % des NW
(450C)
Stan-
dard-
Ab-
wei-
chun;j
1/20
grain
(0,3 mg)
grain
(0,3 mg)
1/150
grain
(0,4 mg)
grain
(0,4 mg)
6
11
18
22
31
11
18
22
31
6
11
18
22
31
11
18
22
31
6
11
18
22
31
11
18
22
31
a) Nominalwert.
1/100
grain
(0,6 mg)
grain
(0,6 mg)
107,3 106,7 103,8 109,1 104,3 100,6 103,8 101,3 102,6
96,7 99,6
106,5 104,8 102,8 101,3 102,0 103,5 100,9
104,1 104,4 101,1 101,2
103,4 101,0 104,1 96,8 97,4 95,2 97,3 98,8 95,1 94,3 98,0
98,4—117,4 97,2—117,0 94,0—117,6 93,0-122,6
94,7—115,3 91,1—114,1 92,6—114,7 94,0—114,3
91,6—119,3 84,0—110,9 86,9—124,2
101,G-91,3-95,2-88,0- 94,8-92,5- 90,6-99,2- 84,2-89,6-
88,7-
96,7-88,4- 92,2-89,8- 83,7-78,0- 81,0-75,8-81,2-77,7-
83,6-
-110,5 -112,3 -120,5 -113,5 -110,3 -119,0 -110,4 -112,7 -122,3 -115,0
-116,8
-110,2 -120,8 -123,3 -113,7 -112,5 -117,0 -114,6 -113,5 -114,0 -102,9
-119,2
4,0 3,9 4,3 5,8 5,9 5,3 4,9 4,8 6,4 5,3 6,9
2,0 5,2 5,7 4,6 4,5 5,5 4,5 3,4 7,7 5,7 6,4
2,7 6,7 5,6 4,7 6,2 7,0 5,7 8,1 7,5 4,5 7,3
102,7
106,5 108,2 101,0 100,9 100,5 98,8
98,4—117,4
95,0—115,8
94,5—114,3
85,6—108,6
92,6—119,4
87,7—110,0
95,0—115,8
94,5—114,3
85,6—108,6
92,6—119,4
87,7—110,0
4,0
4,4
4,7
4,9
5,2
4,9
4,7
4,9
5,2
4,9
107,3
104,3
101,9
96,6
99,0
95,9
98,4—117,4 89,2—119,2 90,8—117,1 79,4—105,9
88,8—110,8 84,7—111,6
101,8—110,5
92 4—114,3
87,2—114,7
87,5—113,8
92,3—110,1
81,0—113,3
92 4—114,3
87,2—114,7
87,5—113,8
92,3—110,1
81,0—113,3
2,0
6,0
5,5
5,6
3,8
6,1
6,0
5,5
5,6
3,8
6,1
106,5
106.1
101,5
100,6
100,6
100,2
106.1
101,5
100,6
100,6
100,2
101,8—110,5 98,5—121,8 91,3—112,9 92,4—110,0
90,5—118,4
103,4 96,7—110,2 2,7 103,4 96,7—110,2
98,7 92,1—110,3 4,5 99,3 90,2—117,8
102,7 86,0—117,5 6,3 102,2 78,6—126,9
94,6 81,8—111,4 6,6 95,4 79,7—115,2
94,2 72,0—107,1 7,6 91,2 78,2—110,6
Vergleich:
Nitroglycerin in mikrokristalliner Cellulose
4,0 6,6 5,1 5,8 4,9 4,9
99,7 87,8—110,0 5,1 99,0 89,0—119,4 6,3
2,0 4,9 4,9 5,1 6,7
91,7—111,0 4,9
102,0 90,0—122,6 7,3 94,6 74,4—119,3 8,6
2,7 5,3 9,8
7,1 7,0
101,4 88,4—120,1 7,9 86.6 70,1—106,4 8,2
Zeit ing/Tabletle Verlust
Zu Beginn 0,53 —
Nach 64 Tagen bei 50° C 0,46 13
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Bestandteil Menge
Lösliches Nitroglyceringemisch,
10 % Nitroglycerin 6,93 kg
Verdünnungsmittel (Lactose
+ Saccharose 95 : 5) 44,07 kg
Lösungsmittelgemisch, enthaltend:
Äthanol 95% 3381 cm3
Polyäthylenglykol 400 520 cm3
Gereinigtes Wasser 1302 cm3
Das lösliche Nitroglyceringemisch ist ein Produkt, enthaltend 10% Nitroglycerin in /Ϊ-Lactose, und die
verwendete Menge beträgt 7% über der berechneten Menge,
Das Verdünnungsmittel enthält 95 Gewichtsprozent der in der Pharmazie üblichen Lactose («-Lactosemonohydrat)
und 5 Gewichtsprozent Saccharose.
Das Polyäthylenglykol 400 ist ein Polymer aus Äthylenoxid und Wasser, das angegeben werden kann
durch die Formel H(OCH2CH2)„OH, wobei der mittlere
Wert für η zwischen 8,2 und 9,1 liegt.
Das lösliche Nitroglyceringemisch wird mit einer ausreichenden Menge des Verdünnungsmittels vermischt,
um ein siebbares Gemisch zu erhalten. Dieses Gemisch wird vorsichtig durch ein Seidensieb mit einer
lichten Maschenweite von 0,178 mm (Sieb Nr. 80) gesiebt. Ungefähr die Hälfte des Verdünnungsmittels,
dann das gesiebte Nitroglycerin und das Verdünnungsmittelgemisch und dann der Rest des Verdünnungsmittels
werden in einen Mischer gegeben und gründlich vermischt. Während der Mischer arbeitet, wird das
Lösungsmittelgemisch zugegeben und die Bestandteile erneut vermischt. Das nasse Gemisch wird dann auf
einer Tablettierungsmaschine zu Tabletten geformt, von denen nach dem Lufttrocknen jede ungefähr
34 mg wiegt. Optimale Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen hierfür sind eine Temperatur der trockenen
Kugel von 22 bis 26"C und eine Taupunkttemperatur von 6 bis 9°C. Die geformten Tabletten werden
auf Platten gesammelt und bei Raumtemperatur an der Luft getrocknet. Man erhält 1 400 000 bis 1 500 000
Tabletten, von denen jede ungefähr 34 mg wiegt und ungefähr 0,43 mg (1/150 grain) Nitroglycerin enthält.
Die annehmbare Variationsbreite beträgt im Mittel 90 bis 110%, bezogen auf die angegebene Wirksamkeit.
Die wie oben beschrieben hergestellten Tabletten sind für die sublinguale Verabreichung geeignet und
besitzen eine bessere Lagerungsfähigkeit, verglichen mit Tabletten, die ähnlich aber ohne Verwendung von
Polyäthylenglykol hergestellt worden sind. Sie behalten einen guten Standard bezüglich der Wirksamkeit
und Gleichmäßigkeit bei längerer Lagerung bei Raumtemperatur, bei 37 und 45°C, bei. Das bessere
Lagerungsverhalten wird in geschlossenen Behältern sowie in Behältern beobachtet, die periodisch geöffnet
werden, um die Bedingungen bei der Verwendung der Tabletten zu stimulieren.
Bestandteil Menge
Lösliches Niiroglyceringemisch,
10 % Nitroglycerin 10,2 kg
Verdünnungsmittel (Lactose
-r Saccharose, 95 : 5) 40,8 kg
Lösungsmittelgemisch, enthaltend:
,c Äthanol 95% 3135 cm3
Polyäthylenglykol 400 765 cm3
Gereinigtes Wasser 1302 cm3
Das lösliche Nitroglyceringemisch ist ein Produkt, enthaltend 10% Nitroglycerin in /!-Lactose, und die
verwendete Menge beträgt 5% im Überschuß, bezogen auf die berechnete Menge.
Das Verdünnungsmitte! enthäit 95 Gewichtsprozent
der in der Pharmazie üblichen Lactose («-Lactosemonohydrat) und 5 Gewichtsprozent Saccharose.
Das Polyäthylenglykol 400 ist ein Polymer von Äthylenoxid und Wasser, das dargestellt werden kann
durch die Formel H(OCH2CH2)nÖl·', in der der mittlere
Wert für /; zwischen 8,?. und 9,1 liegt.
Das lösliche Nitroglyceringemisch wird mit einer ausreichenden Menge des Verdünnungsmittels vermischt,
um ein siebbares Gemisch herzustellen. Dieses Gemisch wird vorsichtig durch ein Seidensieb mit einer
lichten Maschenweite von 0,178 nim (Sieb Nr. 80) gesiebt. Ungefähr die Hälfte des Verdünnungsmittels,
anschließend das gesiebte Nitroglycerin-Verdünnungsmittel-Gemisch
und dann der Rest des Verdünnungsmittels werden in einen Mischer gegeben und sorgfältig
vermischt. Während der Mischer arbeitet, wird das Lösungsmittel zugegeben und die Bestandteile
erneut vermischt. Das nasse Gemisch wird dann auf einer Tablcttierungsvorrichliing zu Tabletten geformt.
die nach dem Trocknen an der Luft jeweils ungefähr 34 mg wiegen. Die optimalen Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen
für dieses Verfahren sind eine Temperatur der trockenen Kugel von 22 bis 26 "C
und eine Taupunkttemperatur von 6 bis 9°C. Die geformten
Tabletten werden auf Platten gesammelt und bei Raumtemperatur an der Luft getrocknet. Man
erhält 1 400 000 bis 1 500 000 Tabletten, von denen jede ungefähr .14 mg wiegt und ungefähr 0,65 mg Nitroglycerin
pro Tablette enthält. Die annehmbare Variation liegt in der Größenordnung von 90 bis 110%, bezogen
auf die angegebene Aktivität.
Die wie oben hergestellten Tabletten sind für subltnguale Verabreichung geeignet und zeigen ein
besseres Verhalten bei der Lagerung, wie im Beispiel 1 beschrieben.
Bestandteil Menge Lösliches Nitroglyceringemisch,
10% Nitroglycerin 5,31 kg
Verdünnungsmittel (Lactose
+ Saccharose 95 : 5) 45,69 kg
Lösungsmittelgemisch, enthaltend:
Äthanol 95% 3502 cm3
Polyäthylenglykol 400 398 cm3
Gereinigtes Wasser 1302 cm3
Das lösliche Nitroglyceringemisch ist ein Produkt, enthaltend 10 °i Nitroelvcerin in Ρ,Λ artn«p unA h;,»
Claims (1)
- Sublingual-Tabletten beschrieben, bei denen als TrägerPatentanspruch: mikrokristalline Cellulose verwendet wird. Bei diesenTabletten soll die Wandung des Nitroglycerins vonNitroglycerin - Sublingual - Tablette, enthaltend Tablette zu Tablette und der unter anderem damit ver-Polyäthylenglykol, einen Zucker oder ein Zucker- 5 bundene Aktivitätsverlust gering sein. Der Tabelle 2 derivat, dadurch gekennzeichnet, daß und der F i g. 1 auf S. 450 dieser Druckschrift ist zu sie 0,5 bis 0,9 Gewichtsteile eines Polyäthylen- entnehmen, daß innerhalb eines Zeitraums von 64 Taglykols mit einem mittleren Molekulargewicht von gen immerhin ein Aktivitätsverlust von etwa 13°;; 300 bis 1000 und 20 bis 200 Gewichtsteile Lactose, eintritt. Diese Tabletten sind auch nie kommerziell her-Glukose, Saccharose, Mannit und/oder Sorbit, io gestellt und vertrieben worden,
bezogen auf einen Gewichtsteil Nitroglycerin, ent- Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharrna-halten. zeutische Zubereitungen von Nitroglycerin herzustellen, die selbst in einem nicht vollständig verschlosse-nen Behälter und in Gegenwart von Rayon, Baum-15 wolle oder anderen Materialien, die Nitroglycerin absorbieren können, ihre ursprüngliche AktivitätNitroglycerin (Glycerintrinitrat) wird verbreitet für ohne wesentliche Änderung während einer langen medizinische Zwecke als herzkranzgefäßerweiterndes Lagerung aufrechterhalten und die das Nitroglycerin Mittel verwendet. Es wird normalerweise in Form von bei sublingualer Verabreichung schnell freisetzen.
Tabletten für sublinguale Verabreichung verwendet, 20 Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch tnthaltend ungefähr 0,2 bis 0,65 mg Nitroglycerin pro Nitroglycerin-Sublingual-Tabletten, enthaltend PolyTablette. Nitroglycerintabletten werden verabreicht, äthylenglykol, einen Zucker oder ein Zuckerderivat, um eine rasche Herzkranzgefäßerweiterung zu er- die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie 0,5 bis rielen, um akute Anfälle von Angina Pectoris zu er- 0,9 Gewichtsteile eines Polyäthylenglykols mit einem leichtern, und es ist daher wichtig, daß sie die ent- 25 mittleren Molekulargewicht von 300 bis 1000 und 20 Sprechende Wirksamkeit an aktivem Bestandteil bei- bis 200 Gewichtsteile Lactose, Glucose, Saccharose, behalten und daß der aktive Bestandteil schnell bei Mannit und/oder Sorbit, bezogen auf 1 Gewichtsteil Sublingualer Verabreichung zur Absorption freigesetzt Nitroglycerin, enthalten.werden kann. Der feste wasserlösliche pharmazeutische TrägerEs ist bekannt, daß Nitroglycerintabletten, die dem 30 wird in einer Menge verwendet, die in dem oben angeiiblichen Standard für die Wirksamkeit und Gleich- gebenen Bereich liegt, um der entstehenden Zubereirnäßigkeit zur Zeit der Herstellung entsprechen, tung die gewünschte feste Form unter normalen diesem Standard nach einer Lagerung von nur einigen sowie extremen Temperaturbedingungen bei der Monaten oder weniger nicht mehr entsprechen. Lagerung und der Verwendung zu verleihen. Die neuenAus »Die Tablette« von W. A. R i t s c «ι e 1, Aulen- 35 pharmazeutischen Zubereitungen von Nitroglycerin dorf in Württ., 1966, S. 52 sowie aus »Grundstoffe und werden günstigerweise in Form von Tabletten herge-Verfahren der Arzneibereitung« von G s t i r η e r, stellt, die für die sublinguale Verabreichung geeignet 1960, S. 41,2. Absatz ist die Verwendung verschiedener sind und 0,1 bis 1,0 mg, vorzugsweise 0,2 bis 0,65 mg, Zucker als Träger zur Herstellung von Sublingual- Nitroglycerin pro Tablette enthalten.
Tabletten bekannt. In dem Artikel »Die Tablette« 40 Die pharmazeutischen Zubereitungen von Nitro· ist ferner die Verwendung von Polyäthylenglykol als glycerin in Form von Tabletten zur sublingualen VerGleitmittel angegeben. abreichung können durch ein Verfahren hergestellt Bei Nitroglyzerin-Tabletten tritt jedoch ein beson- werden, bei dem man a) ein im wesentlichen trockenes derer Problem dadurch auf, daß sie die ausreichende Gemisch aus 1 Gewichtsteil Nitroglycerin und 20 bis Wirksamkeit und Gleichmäßigkeit bei der Lagerung 45 200 Gewichtsteilen eines Zuckers oder Zuckerderiverlieren auf Grund einer Wanderung des Nitro- vates herstellt; b) dieses im wesentlichen trockene Geglycerins von Tablette zu Tablette und von den Ta- misch mit einem Lösungsmittelgemisch, enthaltend bletten in die Umgebung. Es hat sich gezeigt, daß diese 0,5 bis 0,9 Gewichtsteile eines Polyäthylenglykols und Wanderung von Nitroglycerin von den Tabletten in eine ausreichende Menge eines flüchtigen Lösungsdie Umgebung besonders deutlich ist, wenn der Be- 50 mittels benetzt, um eine gleichmäßige Benetzung des hälter nicht ganz dicht verschlossen ist, so daß das im wesentlichen trockenen Gemisches durch das Lö-Nitroglycerin von den Tabletten durch den lockeren sungsmittelgemisch zu erzielen; c) das nasse Gemisch Verschluß In die Atmosphäre verdampfen kann, sowie zu Tabletten formt und d) die Tabletten trocknet, dann, wenn der Behälter ein Füllmaterial aus Rayon wodurch im wesentlichen das gesamte flüchtige Lö- oder Baumwolle enthält, wobei das Nitroglycerin aus 55 sungsmittel verdampft, während im wesentlichen das den Tabletten verdampft und von dem Füllmaterial gesamte Polyäthylenglykol zurückbleibt. Der Ausdruck absorbiert wird. Diese Wanderung von Nitroglycerin »flüchtig« wird hier so verwendet, daß er ein Lösungsvon Tablette zu Tablette und der darauf zurückzu- mittel bezeichnet, das unter den normalerweise bei führende Verlust der Gleichmäßigkeit tritt jedoch der Trocknung pharmazeutischer Tabletten angeselbst in verschlossenen Glasgefäßen ohne Rayon- 60 wandten Bedingungen leicht verdampft, z. B. bei oder Baumwoll-Füllmaterial auf. Die mangelnde Trocknen an der Luft bei Raumtemperatur innerhalb Gleichmäßigkeit kann an Hand der Tatsache gezeigt von 12 bis 48 h. Derartige Lösungsmittel besitzen werden, daß nach der Lagerung einige Tabletten eine günstigerweise einen Siedepunkt von ungefähr 100° C ungewöhnlich hohe Wirksamkeit und einige Tabletten oder darunter, und ein bevorzugtes Lösungsmittel für eine ungewöhnlich niedrige Wirksamkeit besitzen, 65 diesen Zweck ist wäßriges Äthanol oder Wasser. Der selbst wenn die mittlere Wirksamkeit innerhalb an- feste wasserlösliche pharmazeutische Träger ist vornehmbarer Grenzen bleibt. zugsweise ein Zucker oder ein Zuckerderivat, wie In J. A. C. 54, 1965, S. 447 ff sind Nitroglycerin- Lactose, Glucose, Saccharose, Mannit oder Sorbit.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14907271A | 1971-06-01 | 1971-06-01 | |
US14907271 | 1971-06-01 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2226322A1 DE2226322A1 (de) | 1972-12-14 |
DE2226322B2 true DE2226322B2 (de) | 1976-04-22 |
DE2226322C3 DE2226322C3 (de) | 1976-12-16 |
Family
ID=
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT389050B (de) * | 1981-03-13 | 1989-10-10 | Schwarz Pharma Aktiengesellsch | Verfahren zur herstellung einer waessrigen nitroglycerininfusionsloesung unter zusatz von organischen fluessigkeiten |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT389050B (de) * | 1981-03-13 | 1989-10-10 | Schwarz Pharma Aktiengesellsch | Verfahren zur herstellung einer waessrigen nitroglycerininfusionsloesung unter zusatz von organischen fluessigkeiten |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1343374A (en) | 1974-01-10 |
FR2140028B1 (de) | 1975-06-20 |
US3789119A (en) | 1974-01-29 |
DE2226322A1 (de) | 1972-12-14 |
CA983854A (en) | 1976-02-17 |
BE784136A (fr) | 1972-09-18 |
FR2140028A1 (de) | 1973-01-12 |
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Date | Code | Title | Description |
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |