DE2219725A1

DE2219725A1 - Neue Herstellungsverfahren für Benzomorphanverbindungen

Info

Publication number: DE2219725A1
Application number: DE19722219725
Authority: DE
Inventors: Carlo Mailand; Tricerri Zumin Silvia Carimate Como; Scolastico (Italien)
Original assignee: Pierrel S.P.A., Mailand (Italien)
Priority date: 1971-04-22
Filing date: 1972-04-21
Publication date: 1972-11-09
Also published as: CA970367A; AR193860A1; AR193770A1; GB1377212A; ES401924A1; SE7205243L; CH540260A; NL7205378A

Description

PATENTANWÄLTE *? 9 T Q 7 9 ζ

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER ^ ^ I >? / Ä 0

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. KARL GEORG LÖSCH

D- BOOO MÜNCHEN 13 BAUERSTRASSE 22 POSTFACH 7BO, FERNRUF (0011) 37 09(13

München, den 21. APR- W M/11919

' I

PIERREL S.p.A. 20121 Mailand, Via Turati, Italien

Neue Herstellungsverfahren für Benzomorphan-

verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der Benzomorphan-Klasse. Verbindungen dieser Klasse sind zur Herstellung von Analgetika brauchbar.

209846/1200

M/11919

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (X):

RO

(X)

Alk

worin Alk eine.Alkylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten.

Wenn R eine Alkylgruppe bedeutet, so sind die Verbindungen 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,ll-dialkyl-8-alkoxy-2,6-methano-3-benzazocine. Die Gruppe R kann ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Alkylgruppe mit einer größeren Anzahl Kohlenstoffatomen, beispielsweise mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten. Die Verbindungen, bei denen Alk eine Methylgruppe bedeutet, sind bevorzugt.

Ein bekanntes Verfahren zur Herstellung der obigen Klasse von Verbindungen umfaßt die Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel III, wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt, dann nacheinander Zyklisierung und gleichzeitige Entfernung der 0-Alkylgruppe, Acetylierung und schließlich gleichzeitige Entacetylierung und Entfernung der N-Methylgruppe. In dem Reaktionsschema besitzt R die Bedeutung Alkyl und die freien Bindungen bedeuten Rindungen an Alkylgruppen. Das Reaktionsschema ist wie folgt:

209846/1200

; M/11919

CH, t ->

X"

iT- CH₂MgX

(V)

Acetylierung

BrCN

209846/1200

In dem obigen Reaktionsschema kann die Verbindung der Formel (III) entweder durch Umsetzung eines l-Methyl-3,4-cL1.nlkylpyridiniumhalogenids (i) mit einem geeigneten Bcnzylrnagnesiumhalogenid und nachfolgender selektiver Hydrierung, oder durch Reduktion eines l-Methyl-3,4-dialkyl-pyridiniumhalogenids mit Natriumborhydrid zu dem entsprechenden 1,2,5,6-Tetrahydropyridin und nachfolgende Quat'ernisierung mit einem geeigneten Benzylhalogenid, woraufhin das Produkt (IV) dann einer Stevens-Umlagerung unter Verwendung von Phenyllithium in Äther unterworfen wird, erhalten werden.

Im ersten Fall wird die Verbindung (II) zusammen mit Stellungsisomeren gebildet und die selektive Reduktion ergibt eine Mischung von \Tetrahydroderivaten, die nicht leicht zu trennen sind. Die Dihydropyridine sind instabil und erfordern eine sofortige Hydrierung. Bei der Bildung des Grignard-Reagens aus dem Benzylhalogenid wird ein großer Überschuß Magnesium über das 2 : 1 Molverhältnis von Magnesium zu Halogenid hinaus benötigt, um die unerwünschte Alternativreaktion zu verhindern, die die Bildung von l,2-Di-(4-alkoxyphenyl)-äthan zur Folge hat. Die Tatsache, daß ein beträchtlicher Überschuß Magnesium verwendet werden muß bedeutet, daß nach beendeter Umsetzung ein Überschuß an aktivem metallischem Magnesium zurückbleibt, der außerordentlich gefährlich zu handhaben und entfernen ist. Im zweiten Fall wird zwar die Verwendung eines Grignard-Reagens vermieden, aber es werden mehr Stufen benötigt, um die Verbindung (i) in die Verbindung (III) umzuwandeln.

Das obige Reaktionsschema umfaßt auch die Verwendung von Cyanbromid in der letzten Stufe, was wegen der hohen Toxicität dieser Verbindung unerwünscht ist. Die Verwendung von Cyanbromid bringt auch die Entstehung von etwas substituiertem Harnstoff (=NC0NH₂ anstelle von =NH) mit sich, der im nachfolgenden Hydrolyse-Teil der letzten Stufe wertlos ist. .

- 4 -209846/1200

M/11919

Ein anderes bekanntes Verfahren zur Herstellung der Verindungen der allgemeinen Formel' (X) wird in dem. nachstehenden Reaktionsschema gezeigt, in dem R die Bedeutung Alkyl besitzt und die "freien Bindungen Bindungen an, Alkylgruppen bedeuten.

(VII)

209846/1200

M/11919

Bei Anwendung des obigen Reaktionsschemas wird die Verwendung von Cyanbromid in der letzten Reaktionsstufe vermieden, in der ersten Stufe jedoch wird daG Grignard Reagens verwendet. Die Verwendung des Grignard-Reagens kann durch Verwendung einer Verbindung (Ia) als Ausgangsmaterial einer Reaktionsfolge entsprechend der, bei der gemäß dem ersten Schema die Verbindung (IV) gebildet wird, nicht vermieden werden. Diese Alternative wurde erprobt, , wenn man jedoch die Verbindung der Stevens-Umlagerung unterwirft, erhält man nur eine minimale Ausbeute an Verbindung (VIII) wie unten gezeigt, wobei der größte Teil des Produkts aus¹der unerwünschten Verbindung (IX) besteht:

OR

-OR

(IX)

(VIII)

209846/1200

M/11919

Erfindungsgemäß können Verbindungen der Formel (VII) durch zwei entsprechende Verfahren aus einer einzigen Klasse von Ausgangsmaterialien hergestellt werden, die durch bekannte Verfahren hergestellt werden können. Die zwei Verfahren
sind in den nachfolgenden Reaktionsschemata gezeigt:

AIkO

PhOCOX

^Alk0

(HIb)

(HIc)

AIkO

(XI)

(VII)

209 846/1200

M/11919

Alk

fi-Alk

(IHb)

(Vc)

PhOCOX

-CO-OPh

HO

(XII)

(VII)

Bei dem Verfahren gemäß dem ersten Reaktionsschema wird das Ausgangsmaterial (HIb) in der ersten Stufe mit einem Phenylhalogencarbonat, beispielsweise Chlorcarbonat, behandelt, wobei die N-Alkylgruppe durch die Phenoxycarbonylgruppe, PhOCO ersetzt wird. Dann wird das Produkt cyclysiert und der N-Substituent wird, beispielsweise durch Behandlung mit Polyphosphorsäure, entfernt. Schließlich wird die O-Alkylgruppe durch Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung von 48 #-iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, entfernt. Wenn eine Verbindung der Formel (X) gewünscht wird, worin R Alkyl bedeutet, so erübrigt sich die letzte Stufe.

209846/1200

M/U919 ³ Γ2Ϊ9725

Bei dem Verfahren gemäß dem zweiten Reaktionsschema wird das Ausgangsmaterial der Formel (IHb) in der ersten Stufe cyclisiert und die O-Alkylgruppe wird, beispielsweise durch Behandeln des Ausgangsmateriali mit 48 9^-iger Bromwasserstoff säure, entfernt. Das so erhaltene Produkt behandelt man dann mit einem Phenylhalogencarbonat, wodurch eine O-Phenoxycarbony!gruppe eingeführt und die N-Alkylgruppe durch eine Phenoxycarbonylgruppe ersetzt werden. Schlieflliqh ergibt eine Hydrolyse-Stufe, beispielsweise unter Verwendung von 48 #-iger Bromwasserstoffsäure, die Verbindung der Formel (VH) durch Entfernung der beiden Phenoxycarbonylgruppen. Sowohl bei diesem als auch bei dem oben beschriebenen Verfahren ist die N-Alkylgruppe des Ausgangsmaterials vorzugsweise 'Methyl, ebenso die O-Alkylgruppe und die Alkylgruppen, welche die freien Bindungen bedeuten«

Bei beiden Verfahren werden brauchbare neue Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln IHc und XII geschaffen.

Bei beiden Verfahren wird unter Verwendung eines Phenylhalogencarbonats N-entalkyliert, und es wurde gefunden, daß diese Reaktion' sehr gut abläuft und ausgezeichnete Ausbeuten ergibt. ·

Die Ausgangsmaterialien der Formel (HIb) können unter Anwendung der nachstehenden Reaktionsfolge oder entsprechender Reaktionsfolgen hergestellt werden, worin die Alkoxy-Gruppe nicht Me.thoxy und/oder die N-Alkylgruppe nicht N-MethyI bedeuten. . '

209846/1200

M/11919

OCH,

02^19725

C₆H₆Li/Äther Stevens

CH,

S I/

CH,

(HIb)

I ,

Die letzte Stufe der obigen Reaktionsfolge entspricht dem bekannten Verfahren der Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in Verbindungen der allgemeinen Formel (ill), das vorstehend beschrieben ist.

Bei beiden Verfahren wird nicht nur die Verwendung von Cyanbromid, sondern auch die von Grignard_rReagens umgangen.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, ohne sie einzuschränken.

- IO -

209846/1200

ORIQfNAL INSPECTED

M/11919

Beispiel 1

Herstellung von l,3,4-Trlmethyl-2-(p)-methoxybenzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin

Eine Mischung von 24 g l,3,4^fcTrimethyl-l-(4-methoxybenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridiniumjodid in 144 ml Benzol und 76,5 BtI Phenyllithium (2,1 η Lösung in Äther) wird mehrere¹ Minuten zum Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung ab und gießt sie in 250 g Eis, die in einem 1000 ml Scheidetrichter enthalten sind.

Die Benzolschicht extrahiert man mit 6 96-igem HCl.

Die saure wässrige Schicht wird mit konz. Ammoniak bis pH 9 bis 10 basisch gemacht und dann mit Benzol extrahiert. Dann trocknet man die Benzolschicht unter Verwendung von Natriumsulfat.

Dampft man das Lösungsmittel ein, so erhält man 15 g eines öligen, dunkelroten Rückstands.

Gaschromatographische Analyse ergibt, daß das gewünschte Produkt aus der Stevens-Umlagerung 76 96 der Reaktionsmischung ausmacht.

Herstellung von N-(Phenyloxycarbonyl)-3,4-dimethyl-2-(p-)-methoxy-benzyl*-l, 2,5,6-tetrahydropyridin

Eine Lösung von 11,5 g l,3,4-Trimethyl-2-(p)-methoxybenzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (enthalten in den oben erwähnten 15 g Produkt) in 100 ml C₆H₅OCOCl wird 14 Stunden bei 100⁰C gehalten. Danach wird der Überschuß an Phenylchlor-

- 11 -

209 846/120

carbonat im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird nach Zugabe von Äthylacetat' mit 4n NaOH, dann mit 2n HCl und schließlich mit Wasser gewaschen, bis er eine neutrale Reaktion ergibt»

Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (21 g) hat eine Siedepunkt von 180 bis 182⁰C bei 0,2 mm Hg und zeigt im NMR-Spektrum in CDClj die. folgenden Signale in o* : 1,87 und 1,92 (s, 3H, ·

CH₃-C=C), 2,1 bis 3,6 (m, 7H, Allyl-Wasserstoffe und -CH₂-N), 3#7-(s, 3H^-O-Ar), 6,5 bis 7,8 (m, 9H, aromatische Wasserstoffe)

Herstellung yon 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-8-methoxy-2,6-methano-3-benzazocin

Man gibt unter Rühren 20 g N-(Phenyloxycarbonyl)-3,4-dimethyl-2-(p)-methoxybenzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin zu einer Mischung von 99 tfiger Phosphorsäure und konz. Schwefelsäure und erhitzt die sich ergebende Mischung 14 Stunden auf 70°C.

Man kühlt die Reaktionsmischung, verdünnt sie mit Wasser und extrahiert dann mit Äthylacetat.

Der Rückstand, der sich nach dem Verdampfen des Äthylacetats ergibt wird zu einer Lösung von 48 %-iger HBr in Eisessig gegeben und 4 Stunden zum Siedepunkt erhitzt.

Danach wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, 20 ml 4 tf-iges Ammoniak werden zugegeben und die Mischung wird zur Trockne eingedampft.

- 12 -

209846/1200

Nach Zugeben vom warmem Aceton werden die unlöslichen Salze abfiltriert. Nach Verdampfen des Acetons erhält man 11,Og _% amorphen Schaum, der aus Aceton kristallisiert, 5,0 g Produkt ergibt, F = 225 bis 230⁰C (die Ausbeute beträgt 36 % bezogen auf das quaternärβ Ausgangsmaterial)»

Beispiel

Man gibt 110 ml 48 #-iges HBr zu 15 g des rohen Produkts der ersten Herstellung- gemäß Beispiel 1 und hält die^% Mischung 27 Stunden in einem ölbad bei einer Temperatur von 140⁰C, ^v ■'■"..

Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gießt man die dunkle Lösung vorsichtig in 110 g Eis und 90 ml konz. Ammoniak.

Man extrahiert mit Chloroform und wäscht die organische Schicht mit 100 ml Wasser und trocknet über Natriumsulfat«

Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der erhaltene braune schaumige Rückstand bei -3O⁰C mit 15,6 ml Methanol behande.lt, die auf di« gleiche Temperatur vorgekühlt'worden sind*

Man erhält 6,5 g gelbes kristallines Produkt, F- 212 bis 218⁰C (nicht korrigiert) nach 10 bis 20 Stunden bei dieser Te»peratur durch Filtrieren nach Buchner» Die molare Ausbeute aus dem quaternären Ausgangsmaterial beträgt 44 %t

- 13 -

2098A6/1200

Herstellung von 1,2,3,4,5,6-Htxahydro-6,ll-dimethyl-emethoxy-2,6-methano-3-benzazocin

6,5 g Verbindung (V) und 60 ml Phenylchlorcarbonat werden 22 Stunden bei einer Temperatur von 130 bis 14O°C gerührt, ' '

Nachdem der Überschuß an Phenylchlorformiat im Vakuum abdestilliert worden ist, wird der dunkelrote schaumige Rückstand zu Chloroform gegeben und rasch mit 4 η Natriumhydroxyd, dann mit 6 #-igem HCl und schließlich mit Wasser gewaschen.

\
¹ t ,

Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei sich ein chromatographisch reiner Schaum ergibt.

Dünnschichtchrqmatographie

Essigsäureäthylester / Benzol =37 0,5

Xthanol / NH^QH (.1:1) =9/1 0,95

C₆H₆ / CHCl₃ / CH₃OH =4/4/3 , 0,85

Das NMR^-Spektrura in CDCl₃ zeigt die folgenden Signale in Qx 0,89 (d, 13H, aromatische Wasserstoffe), 1,4 bis 4,8 (m, 8H).

Daa Produkt wird bei 130⁰C 7 Stunden mit 48 #-iger HBr in Eisessig hydrolysiert«

Danach wird die Lösung in einem Rotations-Vakuumverdampfer konzentriert.

Der Rückstand wird mit verdünntem 4 5^-igem Ammoniak auf pH 7 neutralisiert'und vollständig getrocknet.

- 14 -

209846/1200

M/11919

Man gibt warmes Aceton zu und entfernt die anorganischen Salze durch Abfiltrieren.

Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand von 8,1 g rohes Produkt, das, aus Aceton kristallisiert, 5,2 g Produkt ergibt. P = 226 bis 229°C (die Ausbeute beträgt 37 %t bezogen auf das quaternäre Ausgangsmaterial).

I .

J .U-"

- 15 -

2 0 9846/1200

Claims

M/11919

Patentansprüche

y, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

. · . Alk

< I

worin Alk eine Alkylgruppe und R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

AIkO

Alk

Alk

worin AIc die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Phenylhalogencarbonat umsetzt und die sich ergebende Verbindung der allgemeinen Formel

- 16 -

209846/1200

M/11919

22T9725

AIkO

Alk

Alk

worin Alk die oben angegebene Bedeutung besitzt, cyclisiert und' den N-Substituenten entfernt, und danach gegebenenfalls die sich ergebende Verbindung der allgemeinen Formel

AIkO

Alk

worin Alk die oben angegebene Bedeutung besitzt, einer Hydrolyse unterwirft, wobei sich die freie Hydroxyverbindung ergibt»

- 17 -

209846/1200

M/11919
2. Abwandlung dee Verfahrens gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

AIkO

Alk

Alk

worin Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, cycliaiert und hydrolysiert, wobei sich eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO

N-AIk

Alk

worin Alk die oben angegebene Bedeutung besitzt, ergibt, diese Verbindung mit einem Phenylhalogencarbonat behandelt,

- 18 -

209846/1200

M/11919

wobei eich eine Verbindung der allgemeinen Formel

PhOCO-O

N-CO-OPh

ergibt und diese Verbindung dann schließlich hydrolysiert, wobei sich eine Verbindung der Formel

HO

Alk

ergibt, worin Alk die oben angegebene Bedeutung besitzt,

- 19 -

209846/1200

M/11919
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Phenylhalogencarbonat Phenylchlorcarbonat ist.
4. Verfahren gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung und Entfernung des N-Substituenten durch Behandlung mit Polyphosphorsaure erfolgt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse mit 40 %-iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure erfolgt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zyklisierung und die Hydrolyse mit 48 96-iger Bromwasserstoffsäure erfolgen.
7. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die abschließende Hydrolysestufe unter Verwendung von 48 %-iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure vorgenommen wird.
8. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppen des Ausgangs-" materials Me tl^y !gruppen sind.

- 20

209846/1200

M/11919
9· Verbindung der allgemeinen Formel

AIkO

Alk

Alk

worin Alk eine Alkylgruppe bedeutet.
10. Verbindung der allgemeinen Formel

PhOCO-O

N-CO-OPh .

Alk

worin Alk eine Alkylgruppe bedeutet.

- 21 -

209846/1200
11. Verbindung gemäß Anspruch 1, hergestellt nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8.

22 -

209846/1200