DE2219725A1 - Neue Herstellungsverfahren für Benzomorphanverbindungen - Google Patents
Neue Herstellungsverfahren für BenzomorphanverbindungenInfo
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Description
PATENTANWÄLTE *? 9 T Q 7 9 ζ
PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER ^ ^ I >? / Ä 0
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. KARL GEORG LÖSCH
München, den 21. APR- W M/11919
' I
PIERREL S.p.A.
20121 Mailand, Via Turati, Italien
Neue Herstellungsverfahren für Benzomorphan-
verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen
der Benzomorphan-Klasse. Verbindungen dieser Klasse sind zur Herstellung von Analgetika brauchbar.
209846/1200
M/11919
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (X):
RO
(X)
Alk
worin Alk eine.Alkylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder
eine Alkylgruppe bedeuten.
Wenn R eine Alkylgruppe bedeutet, so sind die Verbindungen 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,ll-dialkyl-8-alkoxy-2,6-methano-3-benzazocine.
Die Gruppe R kann ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Alkylgruppe mit einer größeren Anzahl
Kohlenstoffatomen, beispielsweise mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten. Die Verbindungen, bei denen Alk eine Methylgruppe
bedeutet, sind bevorzugt.
Ein bekanntes Verfahren zur Herstellung der obigen Klasse
von Verbindungen umfaßt die Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel III, wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt, dann nacheinander Zyklisierung und gleichzeitige
Entfernung der 0-Alkylgruppe, Acetylierung und
schließlich gleichzeitige Entacetylierung und Entfernung der N-Methylgruppe. In dem Reaktionsschema besitzt R die
Bedeutung Alkyl und die freien Bindungen bedeuten Rindungen an Alkylgruppen. Das Reaktionsschema ist wie folgt:
209846/1200
; M/11919
CH, t ->
X"
iT- CH2MgX
(V)
Acetylierung
BrCN
209846/1200
In dem obigen Reaktionsschema kann die Verbindung der Formel (III) entweder durch Umsetzung eines l-Methyl-3,4-cL1.nlkylpyridiniumhalogenids
(i) mit einem geeigneten Bcnzylrnagnesiumhalogenid und nachfolgender selektiver Hydrierung, oder
durch Reduktion eines l-Methyl-3,4-dialkyl-pyridiniumhalogenids
mit Natriumborhydrid zu dem entsprechenden 1,2,5,6-Tetrahydropyridin
und nachfolgende Quat'ernisierung mit einem geeigneten Benzylhalogenid, woraufhin das Produkt (IV) dann einer Stevens-Umlagerung
unter Verwendung von Phenyllithium in Äther unterworfen wird, erhalten werden.
Im ersten Fall wird die Verbindung (II) zusammen mit Stellungsisomeren gebildet und die selektive Reduktion ergibt eine
Mischung von \Tetrahydroderivaten, die nicht leicht zu trennen
sind. Die Dihydropyridine sind instabil und erfordern eine sofortige Hydrierung. Bei der Bildung des Grignard-Reagens
aus dem Benzylhalogenid wird ein großer Überschuß Magnesium über das 2 : 1 Molverhältnis von Magnesium zu Halogenid hinaus
benötigt, um die unerwünschte Alternativreaktion zu verhindern, die die Bildung von l,2-Di-(4-alkoxyphenyl)-äthan zur Folge
hat. Die Tatsache, daß ein beträchtlicher Überschuß Magnesium verwendet werden muß bedeutet, daß nach beendeter Umsetzung
ein Überschuß an aktivem metallischem Magnesium zurückbleibt, der außerordentlich gefährlich zu handhaben und entfernen
ist. Im zweiten Fall wird zwar die Verwendung eines Grignard-Reagens vermieden, aber es werden mehr Stufen benötigt, um
die Verbindung (i) in die Verbindung (III) umzuwandeln.
Das obige Reaktionsschema umfaßt auch die Verwendung von Cyanbromid in der letzten Stufe, was wegen der hohen
Toxicität dieser Verbindung unerwünscht ist. Die Verwendung von Cyanbromid bringt auch die Entstehung von etwas substituiertem
Harnstoff (=NC0NH2 anstelle von =NH) mit sich,
der im nachfolgenden Hydrolyse-Teil der letzten Stufe wertlos ist. .
- 4 -209846/1200
M/11919
Ein anderes bekanntes Verfahren zur Herstellung der Verindungen der allgemeinen Formel' (X) wird in dem. nachstehenden Reaktionsschema gezeigt, in dem R die Bedeutung Alkyl besitzt und die
"freien Bindungen Bindungen an, Alkylgruppen bedeuten.
(VII)
209846/1200
M/11919
Bei Anwendung des obigen Reaktionsschemas wird die Verwendung von Cyanbromid in der letzten Reaktionsstufe
vermieden, in der ersten Stufe jedoch wird daG Grignard
Reagens verwendet. Die Verwendung des Grignard-Reagens kann durch Verwendung einer Verbindung (Ia) als Ausgangsmaterial
einer Reaktionsfolge entsprechend der, bei der gemäß dem ersten Schema die Verbindung (IV) gebildet wird,
nicht vermieden werden. Diese Alternative wurde erprobt, , wenn man jedoch die Verbindung der Stevens-Umlagerung unterwirft,
erhält man nur eine minimale Ausbeute an Verbindung (VIII) wie unten gezeigt, wobei der größte Teil des Produkts
aus1der unerwünschten Verbindung (IX) besteht:
OR
-OR
(IX)
(VIII)
209846/1200
M/11919
Erfindungsgemäß können Verbindungen der Formel (VII) durch
zwei entsprechende Verfahren aus einer einzigen Klasse von Ausgangsmaterialien hergestellt werden, die durch bekannte
Verfahren hergestellt werden können. Die zwei Verfahren
sind in den nachfolgenden Reaktionsschemata gezeigt:
sind in den nachfolgenden Reaktionsschemata gezeigt:
AIkO
PhOCOX
Alk0
(HIb)
(HIc)
AIkO
(XI)
(VII)
209 846/1200
M/11919
Alk
fi-Alk
(IHb)
(Vc)
PhOCOX
-CO-OPh
HO
(XII)
(VII)
Bei dem Verfahren gemäß dem ersten Reaktionsschema wird das Ausgangsmaterial (HIb) in der ersten Stufe mit einem
Phenylhalogencarbonat, beispielsweise Chlorcarbonat, behandelt, wobei die N-Alkylgruppe durch die Phenoxycarbonylgruppe,
PhOCO ersetzt wird. Dann wird das Produkt cyclysiert und der N-Substituent wird, beispielsweise durch Behandlung
mit Polyphosphorsäure, entfernt. Schließlich wird die
O-Alkylgruppe durch Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung
von 48 #-iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure,
entfernt. Wenn eine Verbindung der Formel (X) gewünscht wird, worin R Alkyl bedeutet, so erübrigt sich die letzte
Stufe.
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M/U919 3 Γ2Ϊ9725
Bei dem Verfahren gemäß dem zweiten Reaktionsschema wird
das Ausgangsmaterial der Formel (IHb) in der ersten Stufe
cyclisiert und die O-Alkylgruppe wird, beispielsweise
durch Behandeln des Ausgangsmateriali mit 48 9^-iger Bromwasserstoff
säure, entfernt. Das so erhaltene Produkt behandelt man dann mit einem Phenylhalogencarbonat, wodurch eine
O-Phenoxycarbony!gruppe eingeführt und die N-Alkylgruppe
durch eine Phenoxycarbonylgruppe ersetzt werden. Schlieflliqh
ergibt eine Hydrolyse-Stufe, beispielsweise unter Verwendung von 48 #-iger Bromwasserstoffsäure, die Verbindung der
Formel (VH) durch Entfernung der beiden Phenoxycarbonylgruppen. Sowohl bei diesem als auch bei dem oben beschriebenen
Verfahren ist die N-Alkylgruppe des Ausgangsmaterials vorzugsweise 'Methyl, ebenso die O-Alkylgruppe und die Alkylgruppen,
welche die freien Bindungen bedeuten«
Bei beiden Verfahren werden brauchbare neue Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln IHc und XII geschaffen.
Bei beiden Verfahren wird unter Verwendung eines Phenylhalogencarbonats
N-entalkyliert, und es wurde gefunden, daß
diese Reaktion' sehr gut abläuft und ausgezeichnete Ausbeuten ergibt. ·
Die Ausgangsmaterialien der Formel (HIb) können unter
Anwendung der nachstehenden Reaktionsfolge oder entsprechender Reaktionsfolgen hergestellt werden, worin die Alkoxy-Gruppe
nicht Me.thoxy und/oder die N-Alkylgruppe nicht N-MethyI
bedeuten. . '
209846/1200
M/11919
OCH,
02^19725
C6H6Li/Äther
Stevens
CH,
S I/
CH,
(HIb)
I ,
Die letzte Stufe der obigen Reaktionsfolge entspricht
dem bekannten Verfahren der Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in Verbindungen der allgemeinen
Formel (ill), das vorstehend beschrieben ist.
Bei beiden Verfahren wird nicht nur die Verwendung von Cyanbromid, sondern auch die von GrignardrReagens umgangen.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, ohne sie einzuschränken.
- IO -
209846/1200
M/11919
Beispiel 1
Herstellung von l,3,4-Trlmethyl-2-(p)-methoxybenzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin
Eine Mischung von 24 g l,3,4fcTrimethyl-l-(4-methoxybenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridiniumjodid
in 144 ml Benzol und 76,5 BtI Phenyllithium (2,1 η Lösung in Äther) wird mehrere1
Minuten zum Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung ab und gießt sie in 250 g Eis, die in einem 1000 ml Scheidetrichter
enthalten sind.
Die Benzolschicht extrahiert man mit 6 96-igem HCl.
Die saure wässrige Schicht wird mit konz. Ammoniak bis
pH 9 bis 10 basisch gemacht und dann mit Benzol extrahiert. Dann trocknet man die Benzolschicht unter Verwendung von
Natriumsulfat.
Dampft man das Lösungsmittel ein, so erhält man 15 g eines öligen, dunkelroten Rückstands.
Gaschromatographische Analyse ergibt, daß das gewünschte Produkt aus der Stevens-Umlagerung 76 96 der Reaktionsmischung ausmacht.
Herstellung von N-(Phenyloxycarbonyl)-3,4-dimethyl-2-(p-)-methoxy-benzyl*-l,
2,5,6-tetrahydropyridin
Eine Lösung von 11,5 g l,3,4-Trimethyl-2-(p)-methoxybenzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
(enthalten in den oben erwähnten 15 g Produkt) in 100 ml C6H5OCOCl wird 14 Stunden bei
1000C gehalten. Danach wird der Überschuß an Phenylchlor-
- 11 -
209 846/120
carbonat im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird nach Zugabe von Äthylacetat' mit 4n NaOH, dann mit 2n HCl und
schließlich mit Wasser gewaschen, bis er eine neutrale
Reaktion ergibt»
Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die Lösung zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand (21 g) hat eine Siedepunkt von 180 bis 1820C bei 0,2 mm Hg und zeigt im NMR-Spektrum in
CDClj die. folgenden Signale in o* : 1,87 und 1,92 (s, 3H, ·
CH3-C=C), 2,1 bis 3,6 (m, 7H, Allyl-Wasserstoffe und -CH2-N),
3#7-(s, 3H^-O-Ar), 6,5 bis 7,8 (m, 9H, aromatische Wasserstoffe)
Herstellung yon 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-8-methoxy-2,6-methano-3-benzazocin
Man gibt unter Rühren 20 g N-(Phenyloxycarbonyl)-3,4-dimethyl-2-(p)-methoxybenzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
zu einer Mischung von 99 tfiger Phosphorsäure und konz. Schwefelsäure und erhitzt die sich ergebende Mischung
14 Stunden auf 70°C.
Man kühlt die Reaktionsmischung, verdünnt sie mit Wasser
und extrahiert dann mit Äthylacetat.
Der Rückstand, der sich nach dem Verdampfen des Äthylacetats
ergibt wird zu einer Lösung von 48 %-iger HBr in Eisessig
gegeben und 4 Stunden zum Siedepunkt erhitzt.
Danach wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, 20 ml 4 tf-iges Ammoniak werden zugegeben und die Mischung
wird zur Trockne eingedampft.
- 12 -
209846/1200
Nach Zugeben vom warmem Aceton werden die unlöslichen Salze
abfiltriert. Nach Verdampfen des Acetons erhält man 11,Og
% amorphen Schaum, der aus Aceton kristallisiert, 5,0 g Produkt
ergibt, F = 225 bis 2300C (die Ausbeute beträgt 36 % bezogen
auf das quaternärβ Ausgangsmaterial)»
Man gibt 110 ml 48 #-iges HBr zu 15 g des rohen Produkts
der ersten Herstellung- gemäß Beispiel 1 und hält die% Mischung 27 Stunden in einem ölbad bei einer Temperatur
von 1400C, v ■'■"..
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gießt man die dunkle Lösung vorsichtig in 110 g Eis und 90 ml konz. Ammoniak.
Man extrahiert mit Chloroform und wäscht die organische Schicht mit 100 ml Wasser und trocknet über Natriumsulfat«
Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der erhaltene braune schaumige Rückstand bei -3O0C mit 15,6 ml Methanol behande.lt,
die auf di« gleiche Temperatur vorgekühlt'worden sind*
Man erhält 6,5 g gelbes kristallines Produkt, F- 212 bis 2180C (nicht korrigiert) nach 10 bis 20 Stunden bei dieser
Te»peratur durch Filtrieren nach Buchner» Die molare
Ausbeute aus dem quaternären Ausgangsmaterial beträgt 44 %t
- 13 -
2098A6/1200
Herstellung von 1,2,3,4,5,6-Htxahydro-6,ll-dimethyl-emethoxy-2,6-methano-3-benzazocin
6,5 g Verbindung (V) und 60 ml Phenylchlorcarbonat werden
22 Stunden bei einer Temperatur von 130 bis 14O°C gerührt, ' '
Nachdem der Überschuß an Phenylchlorformiat im Vakuum abdestilliert
worden ist, wird der dunkelrote schaumige Rückstand zu Chloroform gegeben und rasch mit 4 η
Natriumhydroxyd, dann mit 6 #-igem HCl und schließlich mit Wasser gewaschen.
\
1 t ,
1 t ,
Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei sich ein chromatographisch
reiner Schaum ergibt.
Essigsäureäthylester / Benzol =37 0,5
Xthanol / NH^QH (.1:1) =9/1 0,95
C6H6 / CHCl3 / CH3OH =4/4/3 , 0,85
Das NMR^-Spektrura in CDCl3 zeigt die folgenden Signale in Qx
0,89 (d, 13H, aromatische Wasserstoffe), 1,4 bis 4,8 (m, 8H).
Daa Produkt wird bei 1300C 7 Stunden mit 48 #-iger HBr
in Eisessig hydrolysiert«
Danach wird die Lösung in einem Rotations-Vakuumverdampfer
konzentriert.
Der Rückstand wird mit verdünntem 4 5^-igem Ammoniak auf
pH 7 neutralisiert'und vollständig getrocknet.
- 14 -
209846/1200
M/11919
Man gibt warmes Aceton zu und entfernt die anorganischen
Salze durch Abfiltrieren.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand von 8,1 g rohes Produkt, das, aus Aceton kristallisiert,
5,2 g Produkt ergibt. P = 226 bis 229°C (die Ausbeute beträgt 37 %t bezogen auf das quaternäre Ausgangsmaterial).
I .
J .U-"
- 15 -
2 0 9846/1200
Claims (11)
- M/11919Patentansprüchey, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel. · . Alk< Iworin Alk eine Alkylgruppe und R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelAIkOAlkAlkworin AIc die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Phenylhalogencarbonat umsetzt und die sich ergebende Verbindung der allgemeinen Formel- 16 -209846/1200M/1191922T9725AIkOAlkAlkworin Alk die oben angegebene Bedeutung besitzt, cyclisiert und' den N-Substituenten entfernt, und danach gegebenenfalls die sich ergebende Verbindung der allgemeinen FormelAIkOAlkworin Alk die oben angegebene Bedeutung besitzt, einer Hydrolyse unterwirft, wobei sich die freie Hydroxyverbindung ergibt»- 17 -209846/1200M/11919
- 2. Abwandlung dee Verfahrens gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelAIkOAlkAlkworin Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, cycliaiert und hydrolysiert, wobei sich eine Verbindung der allgemeinen FormelHON-AIkAlkworin Alk die oben angegebene Bedeutung besitzt, ergibt, diese Verbindung mit einem Phenylhalogencarbonat behandelt,- 18 -209846/1200M/11919wobei eich eine Verbindung der allgemeinen FormelPhOCO-ON-CO-OPhergibt und diese Verbindung dann schließlich hydrolysiert, wobei sich eine Verbindung der FormelHOAlkergibt, worin Alk die oben angegebene Bedeutung besitzt,- 19 -209846/1200M/11919
- 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Phenylhalogencarbonat Phenylchlorcarbonat ist.
- 4. Verfahren gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung und Entfernung des N-Substituenten durch Behandlung mit Polyphosphorsaure erfolgt.
- 5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse mit 40 %-iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure erfolgt.
- 6. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zyklisierung und die Hydrolyse mit 48 96-iger Bromwasserstoffsäure erfolgen.
- 7. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die abschließende Hydrolysestufe unter Verwendung von 48 %-iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure vorgenommen wird.
- 8. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppen des Ausgangs-" materials Me tl^y !gruppen sind.- 20209846/1200M/11919
- 9· Verbindung der allgemeinen FormelAIkOAlkAlkworin Alk eine Alkylgruppe bedeutet.
- 10. Verbindung der allgemeinen FormelPhOCO-ON-CO-OPh .Alkworin Alk eine Alkylgruppe bedeutet.- 21 -209846/1200
- 11. Verbindung gemäß Anspruch 1, hergestellt nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8.22 -209846/1200
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AR193770A1 (es) | 1973-05-22 |
GB1377212A (en) | 1974-12-11 |
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SE7205243L (de) | 1972-10-23 |
CH540260A (fr) | 1973-08-15 |
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---|---|---|---|
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