DE2206849A1 - Verfahren zur Aufspaltung von 2-(2beta-Benzoyloxymethyl-3alpha-hydroxy-4-cyclopenten-1 alpha-y l)-essigsäure - Google Patents

Verfahren zur Aufspaltung von 2-(2beta-Benzoyloxymethyl-3alpha-hydroxy-4-cyclopenten-1 alpha-y l)-essigsäure

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DE2206849A1
DE2206849A1 DE19722206849 DE2206849A DE2206849A1 DE 2206849 A1 DE2206849 A1 DE 2206849A1 DE 19722206849 DE19722206849 DE 19722206849 DE 2206849 A DE2206849 A DE 2206849A DE 2206849 A1 DE2206849 A1 DE 2206849A1
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Thomas Ken Old Lyme; Daniels Thomas John Waterford; Conn. Schaaf (V.StA.). M
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.
Verfahren zur Aufspaltung von 2-(2ß-Benzoyloxymethyl-3j?rhydroxy-i{-cyclopenten-lftryl)-e3sigsäure.
Die Erfindung betrifft die Aufspaltung der 2-(2ß-Benzyloxymethy 1-3 ο-hy droxy-4-cy c lopenten-lor-yl)-essigsäure in ihre optisch aktiven Bestandteile. Diese aufgespaltenen Verbindungen dienen als wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinen nach Corey.
Die Herstellung des Prostaglandin E1 in seiner optisch aktiven Form ist eine bemerkenswerte Leistung von E.J. Corey und seinen Mitarbeitern (J. Amer. Chem. Soc. 91» 535 (1969)). Die Herstellungsstufen sind besonders durch milde, spezifische Reaktionsbedingungen gekennzeichnet. Ein weiterer Portschritt in der Prostaglandinforschung war durch das Fehlen eines einfachen, modifizierbaren und industriell durchführbaren Herstellungsverfahrens für die optisch aktiven Formen von PGEp und anderen natürlichen Prostaglandinen wie PGE1, PGF2α PGF1α PGA2 und stark gehindert.
209852/1093
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Aufspalten der 2-(2ß-Benzyloxymethyl-3G-hydroxy-iJ-cyclopenten-lCfc-yl)-essigsäure durch fraktionierte Kristallisation des ( + )-AmphetaminsT.zes dieser Säure aus Isopropyläther und Chloroform, Methylenchlorid oder Acetonitril als anderem Lösungsmittel. Das Verhältnis von Isopropyläther zu dem anderen Lösungsmittel kann etwa 1*5 bis '5:1, vorzugsweise 3:2 betragen. Das Amphetaminsalz kann ohne weiteres nach üblichen Verfahren wieder in die optisch aktive freie Säure umgewandelt werden.
Ein Haupthindernis in dem von Corey et al. entwickelten Mehrstufenverfahren zur Herstellung von Prostaglandin (J. Amer. Chem. Soc. 92, 2586 (197O)) bestand darin, daß man diese Hydroxysäure bisher nicht leicht aufspalten konnte. Erst die vorliegende Erfindung ermöglicht zum ersten Mal die industrielle Herstellung von Prostaglandinen.
Bekanntlich besitzt die Qruppe der natürlich verkommenden Prostaglandine und deren Analoge wertvolle therapeutische Eigenschaften zur Regulierung der Fruchtbarkeit (control of fertility), zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck, Lungenerkrankungen, Magengeschwüren und Thrombose.
Die 2-(2ß-Benzyloxymethyl-3**-hydroxy-il-cyclopenten-lG-yl)-essigsäure wird durch fraktionierte Kristallisation des (+)-Amphetaminsalzes dieser Säure aus einem bestimmten Lösungsmittelsystem bestehend aus Isopropyläther und Chloroform, Methylenchlorid oder Acetonitril aufgespalten.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die razemische Säure zunächst in Chloroform, Methylenchlorid oder Acetonitril gelöet, z.B. durch Erhitzen bei Rückflußtemperaturen. Diese Lösung wird mit (+)-Amphetamin
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7206849
vorzugsweise in im wesentlichen äquimolarem Verhältnis versetzt. Anschließend wird das Gemisch mit Isopropyläther versetzt. Die noch wärme Lösung wird anschließend mit aufgespaltenem (+)-Amphetaminsalz geimpft und gekühlt. Der erhaltene Feststoff wird filtriert und mit Isopropyläther gewaschen.
Enthält das erhaltne Produkt noch nachweisbare Mengen des unerwünschten Isomeren, kann der teilweise aufgespaltene Feststoff in Chloroform, Methylenchlorid oder Acetonitril gelöst und unter Rückfluß erhitzt werden, und es kann noch weiterer Isopropyläther zugesetzt werden. Anschließend kann die Kristallisation des gereinigten Produkts wie vorstehend beschrieben erfolgen.
Das (+)-Amphetaminsalz kann danach durch Lösung in Wasser, Ansäuern mit Salzsäure und Extraktion in Äther wieder in die optisch aktive freie Säure umgewandelt werden.
Das nachstehende Beispiel dient der Erläuterung der Erfindung.
Beispiel
106 g (0,405 Mol) der razemischen 2-(2ß-rBenzyloxymethyl-3&-hydroxy-4-cyclopenten-la-yl)-essigsäure wurden in 3,21 1 Chloroform (B und Α-Reagenz) gelöst und unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit 54,7 g (0,405 Mol) (+)-Amphetamin und anschließend mit 5,02 1 Isopropyläther (Aldrich-Reagenz) versetzt. Die warme Lösung wurde mit aufgespaltenem (+)-Amphetaminsalz geimpft und über Nacht abkühlen gelassen. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Isopropyläther gewaschen und getrocknet.
20985?ΜΠ9λ
Der Feststoff wog· 91,7 g (114 % Ausbeute an aufgespaltenem Salz), schmolz bei 96,5 - 1040C und ergab [aj*5 r ♦ 8,1*4° (£ 1,17» MeOH). Der teilweise aufgespaltene Piststoff wurde in 1,83 1 Chloroform (B und Α-Reagenz) gelöst, unter Rückfluß erhitzt und mit 2,75 1 Isopropyläther (Aldrich-Reagenz) versetzt. Die wärme Lösung wurde mit aufgespaltenem (+)-Amphetaminsalz geimpft und über Nacht abgekühlt. Der erhaltene getrocknete Feststoff wog 53»7 g (66,8 % Ausbeute), schmolz bei 109,5 - 110,5°C und ergab i<0?5 s + 15,5* (c 1,07, MeOH). s
Dieses Verfahren wurde mit den gleichen Ergebnissen in getrennten Versuchen wiederholt, wobei das Chloroform durch Methylenchlorid oder Acetonitril ersetzt wurde. Diese Ergebnisse wurden auch erhalten, wenn man die verwendeten Lösungsmittelvolumen durch die nachstehenden ersetzte: .
Lösungsmittelvolumen,ecm Isopropyl
Lösungsmittel 20 äther- Vo lumen
Chloroform 5 30
Chloroform '25 25
Chloroform 30 5
Methy]Jc\ilorid 5 20
Methylenchlorid 25 25
Methylenchlorid 20 5
Acetonitril 5 30
Acetonitril 25 25
Acetonitril 5
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Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    q) Verfahren zur Aufspaltung der 2-(2ß~Benzyloxymethyl-3ot-hydroxy-1l-cyclopenten-lft-yl)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man das (+)-Amphetaminsalz dieser Säure aus einem Gemisch aus Isopropylather und Chloroform, Methylenchlorid oder Acetonitril fraktioniert kristallisiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß.man das aufgespaltene Amphetaminsalz wieder in die optisch aktive freie Säure umwandelt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Isopropylather und das Chloroform, Methylenchlorid oder Acetonitril in einem Volumenverhältnis von etwa 1:5 bis 5:1 verwendet werden.
    1I. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß der Isopropyläther und das Chloroform, Methylenchlorid oder Acetonitril in einem Volumenverhältnis von etwa 3:2 verwendet werden.
    Für: Pfizer Inc.
    New York, N.jf., V.St.A.
    (Dr.H.J.Wolff) Rechtsanwalt
    2098 5 2/1093
DE2206849A 1971-03-02 1972-02-14 Verfahren zur Aufspaltung von 2-(2&beta;-Benzyloxymethyl-3&alpha;-hydroxy-4-cyclopenten-1&alpha;-yl)- essigsäure Expired DE2206849C2 (de)

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US3873605A (en) * 1971-10-13 1975-03-25 Pfizer Resolution of an important prostaglandin intermediate
IT1164319B (it) * 1983-07-27 1987-04-08 Blaschim Spa Procedimento per la risoluzione dell'acido (+-)2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico

Non-Patent Citations (2)

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Title
Eliel, E. L.: Stereochemie der Kohlenstoff- verbindungen, Weinheim, 1966, S. 63, Fußnote A *
J. Am. Chem. Soc., 93, 1971, S. 1491-1493 *

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Publication number Publication date
US3766264A (en) 1973-10-16
GB1346658A (en) 1974-02-13
FR2128323A1 (de) 1972-10-20
FR2128323B1 (de) 1975-03-21
IT947700B (it) 1973-05-30
NL160233C (nl) 1979-10-15
JPS5246945B1 (de) 1977-11-29
NL160233B (nl) 1979-05-15
CH547241A (fr) 1974-03-29
NL7201817A (de) 1972-09-05
BE779164A (fr) 1972-08-10
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