DE1260476B - Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-cystein - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-cysteinInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
C07c
Deutsche Kl.: 12 q - 6/01
Nummer: 1260476
Aktenzeichen: M 55979IV b/12 q
Anmeldetag: 4. März 1963
Auslegetag: 8. Februar 1968
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur selektiven N-Monoacylierung von Cystein.
N-Acylderivate des Cysteine, beispielsweise N-Acetyl-L-cystein,
sollen bekanntlich ausgezeichnete schleimlösende (mucolytic) Eigenschaften besitzen und sind
daher für therapeutische Zwecke, insbesondere zur Behandlung von Krankheiten der Atmungsorgane,
wertvoll.
Bei den bisherigen Versuchen, Cystein unter wäßrigen oder wasserfreien Bedingungen mit den üblichen
Acylierungsmitteln, wie Acylhalogeniden, Acylanhydriden und Keten, zu acylieren, hat sich gezeigt,
daß hauptsächlich die N,S-Diacylverbindungen gebildet werden und daß selbst dann nur eine sehr geringe
Ausbeute an dem N-Monoacylderivat erhalten wird, wenn die Menge des Acylierungsmittels beschränkt
ist und die Monosubstitution anderweitig begünstigt wird. Tatsächlich besteht die einzige bisher zur Herstellung
von N-Acetylcystein beschriebene Arbeitsweise in der Acylierung von Cystin mit einem Überschuß
an Acylierungsmittel unter Bildung von N,N'-Diacetylcystin, welches dann zum freien N-Monoacetylcystein
reduziert wird (M. W. P i r i e et al., Biochemical Journal, 25, S. 614 [1931]; 27, S. 1716
[1933]). Diese Arbeitsweise erfordert aber die Reduktion als zusätzliche Stufe nach der Acylierung. Schwierige
und zeitraubende Vorschriften zur Isolierung des Produktes sind dort angegeben. Diese Faktoren
machen das genannte Verfahren für großtechnische Ansätze unwirtschaftlich.
Aufgabe der Erfindung ist ein einfaches und schnell arbeitendes Verfahren zur Herstellung von N-Acylcystein,
das nicht mit den Nachteilen der bisher bekannten Verfahren behaftet ist.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-cystein, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man freies Cystein in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes von Säuren
mit einem pKa-Wert oberhalb 3,2 oder daß man Cystein in Form eines Alkalimetall- oder seines
Ammoniumsalzes mit einem Äquivalent eines Alkansäureanhydrids mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen
oder eines Alkandisäureanhydrids mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in wäßriger Lösung oder in einem mit
Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, das unter den anzuwendenden Reaktionsbedingungen
inert ist, bei Temperaturen zwischen —5 und +200C
umsetzt und gegebenenfalls das entstandene N-Monoacyl-cysteinsalz
zu N-Monoacyl-cystein neutralisiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren liefert im Vergleich zu den bisher bekannten Methoden sehr gute
Ausbeuten, erfordert leicht verfügbare Ausgangs-Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-cystein
Anmelder:
Mead Johnson & Company,
Evansville, Ind. (V. St. A.)
Evansville, Ind. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr.-Ing. H. Ruschke
und Dipl.-Ing. H. Agular, Patentanwälte,
8000 München 27, Pienzenauer Str. 2
Als Erfinder benannt:
Tellis Alexander Martin,
Coy Webster Waller,
Evansville, Ind. (V. St. A.)
Tellis Alexander Martin,
Coy Webster Waller,
Evansville, Ind. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 18. Juni 1962 (202 948)
stoffe und ist insbesondere zur gewerblichen Herstellung von N-nionoacylierten Derivaten des Cysteins
geeignet. Das Verfahren hat den weiteren Vorteil, daß das Ausgangsmaterial nicht optisch inaktiv wird.
Das heißt, bei Verwendung von L-Cystein oder eines Salzes davon als Ausgangsmaterial wird als Produkt
ein N-Acyl-L-cystein und nicht das N-Acyl-DL-cystein
erhalten.
Bei Verwendung von Salzen der genannten Säuren mit pKa-Werten über 8,4 als Neutralisierungsmittel
bildet sich das entsprechende Alkalimetall- oder Ammoniumsalz des Cysteins höchstwahrscheinlich
zu Beginn und dient als Reaktionsteilnehmer, da der pKa-Wert von Cystein 8,4 beträgt. Bei Verwendung
eines Alkalimetall- oder des Ammoniumsalzes von Cystein als Ausgangsstoff liegt es als Salz bereits
vor.
809 507/634
3 4
Das Verfahren wird durchgeführt durch Suspen- B e i s t>
i e 1 1
dieren oder Lösen der Cysteinverbindung und der P
Puffersubstanz, sofern eine solche benutzt wird, in N-Acetyl-L-cystein
einem Lösungsmittel und Zusatz einer äquivalent
einem Lösungsmittel und Zusatz einer äquivalent
molaren Menge des Anhydridacylierungsmittels im 5 Zu einer in einem Reaktionsgefäß gerührten Sus-Temperaturbereich
von. etwa —5 bis +200C. Unter pension von 35,2 g (0,2 Mol) L-Cysteinhydrochlorid-Cysteinverbindung
soll Cystein selbst oder ein Alkali- monohydrat in 87 cm3 91 %igem wäßrigem Tetrametall-
oder sein Ammoniumsalz verstanden werden. hydrofuran unter Stickstoffatmosphäre werden 54,4 g
Wenn diese Maßnahmen bei Temperaturen wesentlich (0,4 Mol) Natriumacetattrihydrat hinzugefügt. Das
oberhalb 20° C durchgeführt werden, ergeben sich io Gemisch wird 20 Minuten lang bei Raumtemperatur
erniedrigte Ausbeuten. Cystein scheint sich bei Tem- gerührt, um die Neutralisierung des Hydrochlorids
peraturen oberhalb 200C merklich zu zersetzen, da sicherzustellen. Dann wird das Gemisch auf 3 bis 60C
zuweilen beim Erwärmen der Geruch nach Schwefel- abgekühlt, und 20 cm3 (20,8 g, 0,21 Mol) Essigsäurewasserstoff
auftritt. ,.Das nach dem vorliegenden anhydrid- werden tropfenweise unter Kühlen im
Verfahren gebildete N-Acylcysteinsalz ist beträchtlich 15 obigen Temperaturbereich zugegeben,
stabiler als das Cysteinausgangsmaterial. Nach BiI- Die entstehende Suspension wird 6 Stunden lang dung des N-Acylcysteinsalzes wird das Reaktions- bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht stehengemisch auf Raumtemperatur gebracht und Vorzugs- gelassen und schließlich 4 Stunden lang unter Rückr weise mindestens 1 Stunde lang auf etwa 40 bis fluß (72° C) erhitzt. Dann wird die entstehende 75°C erhitzt, um Vervollständigung der Umsetzung 20 Suspension von Natriurn-N-acetyl-L-cysteinat durch und maximale Ausbeuten sicherzustellen. . Behandeln mit 8 g Chlorwasserstoff bei 5 bis 100C
stabiler als das Cysteinausgangsmaterial. Nach BiI- Die entstehende Suspension wird 6 Stunden lang dung des N-Acylcysteinsalzes wird das Reaktions- bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht stehengemisch auf Raumtemperatur gebracht und Vorzugs- gelassen und schließlich 4 Stunden lang unter Rückr weise mindestens 1 Stunde lang auf etwa 40 bis fluß (72° C) erhitzt. Dann wird die entstehende 75°C erhitzt, um Vervollständigung der Umsetzung 20 Suspension von Natriurn-N-acetyl-L-cysteinat durch und maximale Ausbeuten sicherzustellen. . Behandeln mit 8 g Chlorwasserstoff bei 5 bis 100C
Da das Cystein und. _seine Salze der oxydativen neutralisiert. Das sich bildende Natriumchlorid wird
Umwandlung zu Cystin unterliegen, wird das Ver- durch Filtrieren entfernt, das Produkt wird durch
fahren ■— vorzugsweise in Abwesenheit von Luft — Destillieren des Lösungsmittels von dem Filtrat im
unter Verwendung einer inerten Atmosphäre, wie 25 Vakuum, isoliert- und der Rückstand aus 35 cm3
Stickstoff, oder eines ,,anderen gegenüber der Um- . Wasser unter. Bildung von 26,3 g (80,6% Ausbeute)
setzung inerten Gases durchgeführt. N-Acetyl-L-cystein als weißes Festprodukt mit dem
Verschiedene Lösungsmittel haben sich bei dem Schmelzpunkt 109 bis HO0C kristallisiert,
erfindungsgemäßen Verfahren als zufriedenstellend . .:
erwiesen; bevorzugt wird Tetrahydrofuran mit einem 3° Anatyse: ;
Gehalt an etwa 10 Gewichtsprozent Wasser. Wasser N 8,54, SH 19,9.
selbst und damit ruischbare reaktionsstabile orga- . ~
nische Lösungsmittel·'sind geeignet. Unter reaktions- _ Es ist zu beachten, daß im Beispiel 1 zwei chemische
stabilen orgamsehen- Lösungsmitteln werden orga- Äquivalente Natriumacetat als Neutralisierungsmittel
nische Flüssigkeiten verstanden, die sich weder mit 35 bezüglich des Cystein-hydrochlorids verwendet werden,
dem Anhydrid-Aeyliefungsmittel, dem gegebenenfalls Die im Beispiel 1 angegebenen Zeiten und Temperabenutzten
Neutralisierungsmittel noch mit der Cystein- türen können im Rahmen des erfindungsgemäßen
verbindung unter den angegebenen Reaktionsbedin- Bereichs variiert werden.
gungen umsetzen. Es wurde festgestellt, daß die Verschiedene andere Lösungsmittel können im
niederen Alkanole, die niederen Alkandiole· und 40 Beispiel 1 mit im wesentlichen denselben Ergebnissen
deren Äther ebenso wie niedere aliphatische cyclische angewandt . werden, wobei 70%ige Ausbeute bei
Äther und deren Gemische brauchbar sind. Beispiele Verwendung von Methanol, 61%ige Ausbeute bei
für geeignete organische Lösungsmittel sind Methanol, Verwendung von IsopropanoL 78% ige Ausbeute bei
Äthanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Verwendung von. 90%igem wäßrigem Isopropanol,
Äthylenglykol, Propylenglykol, Monomethyläther, 45 74% ige Ausbeute bei Verwendung von 100%igem
Äthylenglykolmonomethyläther, Äthylenglykoldime- Tetrahydrofuran und 63% ige Ausbeute bei Veiv
thyläther und derenjGemische mit Wasser. wendung von Wasser erhalten werden.
Als Acylierungsmittel sind z. B. Essigsäureanhydrid, Die folgenden Salze können als Neutralisations-
Propionsäureanhydrid, Acetoameisensäureanhydrid, mittel an Stelle von Natriumacetat in dem Verfahren
Buttersäureanhydrid, Pentansäureanhydrid undHexan- 50 des Beispiels 1 mit im wesentlichen denselben Er-
säureanhydrid geeignet. Ebenso sind cyclische Alkan- gebnissen ersetzen: Natriumlaetat, Ammoniumlactat,
disäureanhydride, wie z.B. Bernsteinsäureanhydrid, Kaliumacetat, Lithiumacetat, Ammoniumacetat, Na-
Methylbernsteinsäureanhydrid, Glutarsäureanhydrid trium-, Kalium- und Lithiumcarbonate und -bicarbo-
und Methylglutarsäureanhydrid, geeignet. nate, Natriumsuccinat, Kaliumsuccinat, Ammonium-
Das Acylierungsprodukt kann gewonnen werden 55 succinat, Natriumpropionat,„ Kaliumpropionat, Na-
entweder in Form des. zunächst gebildeten Alkali- . triumformiat, Kaüumformiat, Lithiumformiat und
metall- oder Ammoniumsalzes, oder es kann durch Ammoniumformiat. Die folgenden Neutralisierungs-
Zusatz einer ausreichenden Menge einer starken mittel können neben der Menge des zum Freimachen.
Säure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphor- des Cysteinreaktionsmittels aus seinem Hydrochlorid-
säure oder Bromwasserstoffsäure sowie der Alkyl- 60 salz benötigten Mittels auf äquimolekularer Basis
und Arylsulfonsäuren, neutralisiert werden, um die mit im wesentlichen denselben Ergebnissen an die
freie Carbonsäureform zu erhalten. Im allgemeinen Stelle von Natriumacetat treten: Dinatriumphosphat,
wird die Neutralisation vorgezogen, insbesondere Dikaliumphosphat, Dinatriumcitrat und Dikalium-
bei der Herstellung von N-Acetylcystein; doch citrat. Die folgenden Neutralisierungsmittel können
hängt die jeweils günstigste Isolierungsmethode von 65 auf halbmolarer Basis mit im wesentlichen denselben
der herzustellenden Verbindung selbst und den Ergebnissen an Stelle von Natriumacetat benutzt
gewählten Arbeitsbedingungen und Lösungsmitteln werden: Trinatriumphosphat, Trikaliumphosphat, Tri-
ab. natriumcitrat und Trikaliumcitrat.
Wenn bei dem Verfahren des Beispiels 1 keine Stickstoff atmosphäre benutzt wird, so werden etwas
niedrigere Ausbeuten erhalten.
B e i s ρ i e 1 2
N-Acetyl-L-cystein
Beispiel 1 wird wiederholt, wobei das Natriumacetat durch 76 g (0,2 Mol) Na3PO4 · 12 H2O als
Neutralisierungsmittel ersetzt wird. Es wird N-Acetyl-L-cystein von gleicher Qualität in einer Menge von
23,5 g (72%) gewonnen.
Beispiel 3
N-Succinyl-L-cystein
N-Succinyl-L-cystein
Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei das Essigsäureanhydrid durch 20 g (0,2 Mol)
Bernsteinsäureanhydrid ersetzt wird. Das Produkt wird als ein öl gewonnen, welches bei Behandlung
mit 150 cm3 wasserfreiem Äther fest wird in einer Ausbeute von 41,6 g (94,2%). Es wird aus Wasser
zweimal umkristallisiert unter Bildung eines weißen Feststoffes mit dem Schmelzpunkt 141 bis 142°C;
[α] 2? = +4,5° (c = 3,0 in Wasser).
Analyse:
C 38,38, H 5,08, N 6,03, SH 14,6.
Beispiel 4
N-Propionyl-L-cystein
N-Propionyl-L-cystein
26,4 g (0,202 Mol) Propionsäureanhydrid werden im Verlauf von 30 Minuten bei 0 bis 50C zu einer
gerührten Suspension von 35,2 g (0,2 Mol) L-Cysteinhydrochloridmonohydrat
und 38,4 g (0,4 Mol) Natriumpropionat in 18,2 cm3 Wasser und 80 cm3
Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre langsam zugesetzt. Dann wird die Reaktion wie im Beispiel 1
beschrieben durchgeführt mit einer Ausbeute von 21,7 g (61%). Schmelzpunkt 89 bis 9O0C; [<%]f
= +24,3° (c = 5,0 in Wasser, mit NaOH auf pH 7 eingestellt).
Analyse:
N 7,69, SH 18,6.
N 7,69, SH 18,6.
45
Beispiel 5
N-Acetyl-L-cystein
N-Acetyl-L-cystein
24,2 g (0,2 Mol) L-Cystein werden unter Stickstoffatmosphäre bei 10 bis 15 0C zu einer frisch hergestellten
Lösung von 0,2 Mol Natriummethoxyd in 200 cm3 wasserfreiem Methanol gegeben. Nach vollständiger
Auflösung wird das Gemisch auf —5 bis 00C abgekühlt, und 20 cm3 Essigsäureanhydrid werden
langsam zugesetzt. Dann wird das Gemisch über Nacht gerührt, was zu einer klaren Lösung führt,
welche 4 Stunden lang auf 50 bis 6O0C erwärmt wird.
Dann wird die entstehende Lösung von Natrium-N-acetyl-L-cysteinat durch Behandeln mit 3 normalem
methanolischem Chlorwasserstoff neutralisiert. Natriumchlorid wird durch Filtrieren entfernt und die
Lösung aus dem Filtrat im Vakuum bei 40 bis 500C abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird in 35 cm3
Wasser gelöst und zum Kristallisieren in den Kühlschrank gestellt. Das gereinigte Produkt wird in zwei
Teilmengen von insgesamt 21,5 g (67%) mit dem Schmelzpunkt 108 bis HO0C gewonnen.
Wenn die Arbeitsweise des Beispiels 5 unter Weglassen des Natriummethoxyds wiederholt wird, so
wird eine ll,4%ige Ausbeute an N-Acetyl-cystein mit dem Schmelzpunkt 105 bis 1080C erhalten.
Die Acylierung von L-Cystein in wäßriger Lösung mit Essigsäureanhydrid ohne Zusatz eines Neutralisierungsmittels
führte zu einer Ausbeute von 24% N-Acetyl-L-cystein. Dieser Versuch wurde durchgeführt
wie im Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel und
Herabsetzung der Natriumacetatmenge von 0,4 Mol auf 0,2 Mol; das ist gerade ausreichend zum Neutralisieren
des als Ausgangsmaterial angewandten Hydrochloride des Cysteins.
Beispiel 6
N-Acetyl-L-cystein
N-Acetyl-L-cystein
Zu einer unter Stickstoff gerührten Suspension von 35,2 g (0,2 Mol) L-Cystein-hydrochloridmonohydrat
und 100 cm3Tetrahydrofuran werden 28 cm3 (0,42 Mol)
konzentriertes wäßriges Ammoniak (28 bis 30 % NH3) langsam bei 0 bis 5°C zugesetzt. Sodann wurden
20 cm3 (29,8 g, 0,21 Mol) Acetanhydrid tropfenweise unter Kühlen innerhalb dieses Temperaturbereichs
zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Gemisch 4 Stunden lang unter
Rückfluß erhitzt. Während des Abkühlens auf 0 bis 5°C werden 17 cm3 konzentrierte Salzsäure (36,5 bis
38% Chlorwasserstoff) langsam dem Gemisch und anschließend 250 cm3 Tetrahydrofuran zugesetzt. Das
ausfallende Ammoniumchlorid (17 g) wird durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wird unter Bildung
von 37 g Öl konzentriert, welches in 26 cm3 Wasser gelöst wird. Die Lösung wird abgekühlt und ergibt
beim Kristallisieren 21,3 g (65,3 %) N-Acetyl-L-cystein mit dem Schmelzpunkt 105 bis 1070C und weißer
Farbe.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von N-Acylcystein, dadurch gekennzeichnet, daß
man freies Cystein in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes von Säuren mit
einem pKa-Wert oberhalb 3,2 oder daß man Cystein in Form eines Alkalimetall- oder seines
Ammoniumsalzes mit einem Äquivalent eines Alkansäureanhydrids mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen
oder eines Alkandisäureanhydrids mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in wäßriger Lösung oder
in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, das unter den anzuwendenden
Reaktionsbedingungen inert ist, bei Temperaturen zwischen —5 und +2O0C umsetzt und gegebenenfalls
das entstandene N-Monoacyl-cysteinsalz zu N-Monoacyl-cystein neutralisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei etwa 3 bis
80C durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch
anschließend mindestens 1 Stunde lang auf eine Temperatur von etwa 40 bis 75° C erhitzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel ein
niederes Alkanol verwendet.
7 8
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch 7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Metha- gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einer
nol oder Tetrahydrofuran verwendet. inerten Atmosphäre durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch 8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallsalz 5 gekennzeichnet, daß man als Acylierungsmittel
einer Säure mit einem pKa-Wert oberhalb 3,2 Essigsäureanhydrid oder Bernsteinsäureanhydrid
Natriumacetat verwendet. verwendet.
809 507/634 1.68 © Bundesdruckerei Berlin
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