DE2166504B2 - 1 -Alkoxyalkoxyalkyl^-halogen-Sphenyl-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one und ihre Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
1 -Alkoxyalkoxyalkyl^-halogen-Sphenyl-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one und ihre Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
C = N
CH,
(D
in der Ri ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R2 ein
Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom und R3 eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, und ihre
Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise entweder
(a) ein in der 1-Stellung unsubstituiertes Benzodiazepin
der allgemeinen Formel II
(II)
in der Ri und R2 die vorstehende Bedeutung
haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Forme! IU
IK) C2H4 O C2H, C)R,
(III)
in der Ri die vorstehende Bedeutung hat, alkyliert, oder
(b) ein 2-Aminomethy!indol der allgemeinen Formel IV
C H2 C) C H2 C II, C) R,
CII2
N ;; CH, NII2 (IV|
haben, oder dessen Salz mit einer Säure mit
einem Oxidationsmitte! behandelt oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-R3
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung
haben, mit einem Oxazolidin- bzw. Thiazolidin-2,5-dion
der allgemeinen Formel VI
20 CH2-C
(VI)
NH-C
30
in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, kondensiert und gegebenenfalls die nach (a), (b)
oder (c) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen
Säure in ein Salz überführt
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ihrem Salz und üblichen
Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
in der R,. R_. und Ri die vorstehende Bedeutung
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als Halogenatome Fluor- und Chloratome bevorzugt.
Die Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure,
Ameisensäure oder Essigsäure.
Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäß nach mehreren an sich bekannten
Verfahren hergestellt werden. Bei der Verfahrensvariante a sind Beispiele für reaktionsfähige
Ester die Ester von Halogenwasserstoffsäuren, wie die Chloride, Bromide und Jodide, sowie Sulfonsäureester,
wie das Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, fi-Naphthalinsulfonat
und Trichlormethansulfonat. Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden,
oder zunächst wird die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Base unter Bildung des Metallsalzes
zur Reaktion gebracht und anschließend wird dieses mit dem reaktionsfähigen Ester umgesetzt. Beispiele für
Basen sind Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Lithiumhydrid, Alkalimetallhydroxide, wie Kaliumhydroxid,
Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Kaliumamid oder Lithiumamid, Alkylalkalimetallverbindungen.
wie Butyllithium, Phenylalkalimetallverbindungen. wie
Phenyllithium, sowie Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat,
Natriumäthylat und Kalium-tert-butylat
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
durchgeführt Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid.
Diphenylether, Diäthylenglykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid, Methyläthylketon und
N-Methylpyrrolidon sowie deren Gemische. Die Umsetzung
kann bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
durchgeführt werden.
Bei der Verfahrensvariante b können als Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einer
Säure z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate
oder Phosphate verwendet werden. Beispiele für geeignete Oxydationsmittel sind Ozon, Wasserstoffperoxid,
Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure und Perbenzoesäure,
Chromsäure und Kaliumpermanganat Im allgemeinen verläuft die Oxytiationsreaktion glatt bei Raumtemperatur.
Die Arbeitstemperaturen können jedoch auch höher oder niedriger sein, z.B. von -20 bis etwa
+ 1000C oder bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen. Der bevorzugte Temperaturbereich
liegt bei - 10 bis +600C Die Reaktionstemperatur
hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab. Die bevorzugten Oxydationsmittel sind
Chromsäure und Ozon. Die Oxydationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels
durchgeführt. Die Λη des verwendeten Lösungsmittels
hängt von der Art des Oxydationsmittels ab. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, Acaon, Tetrachlorkohlenstoff,
Ameisensäure, Essigsäure und Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer
Menge verwendet.
Bei Verwendung von Chromsäure in Essigsäure wird die Chromsäure vorzugsweise in der 2- bis 3fachen
äquimolaren Menge verwendet, und die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt
Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz wird im
Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, und das Oxydationsmittel wird der Lösung oder Suspension unter
Rühren zugegeben.
Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur oder
darunter durchgeführt. Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz wird in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure,
Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert und ozonhaltiger Sauerstoff wird in die
Lösung oder Suspension unter Rühren eingeleitet.
Bei der Verfahrensvariante c wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder
Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser,
Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder deren Gemische. Die Umsetzung wird im
allgemeinen auch in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Beispiele für verwendbare Säuren sind Chlorwasserstoff,
Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid und p-Toluolsulfonsäure.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -25 bis etwa 1200C, vorzugsweise
von etwa 0 bis etwa 300C, durchgeführt. Temperaturen oberhalb und unterhalb des vorgenannten Bereiches
können ebenfalls angewendet werden, sind jedoch weniger bevorzugt. In den meisten Fällen kann die Umsetzung
bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt werden. Das Verfahren kann bei Atmosphärendruck,
Unterdruck oder Überdruck durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann das Verfahren unter
einem Schutzgas, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt werden.
Das Molverhältnis von Oxazolidin- bzw. Thiazolidin-24-dion
zum Benzophenon ist nicht von entscheidender
Bedeutung. Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet,
in den meisten Fällen wird jedoch das Oxazolidin- bzw. Thiazolidin-2,5-dion im Oberschuß verwendet
Die nach den vorgenannten Verfahren herstellbaren Benzodiazepine der allgemeinen Formel I können aus
dem Reaktionsgemisch durch Extraktion mit oder ohne vorherige Neutralisation abgetrennt werden. Danach
wird der Extrakt zur Trockene eingedampft. Das Pro-
dukt kann durch Umkristallisation aus einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Äthanol, isopropanol, Diisopropyi-
äther oder deren Gemischen, nach üblichen Verfahren weiter gereinigt werden.
Die Salzbildung erfolgt in üblicher Weise durch Umsetzung
mit einer anorganischen oder organischen Säure.
Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneistoffe. Sie
sind insbesondere wertvolle Tranquillantia (zum Aus-
jo druck »Tranquillantia« wird auf Ehrhart-Ruschig,
Arzneimittel, 1. Auflage (1968), Bd. 1, Seite 426, Abb. 7 verwiesen). Dies geht aus folgenden pharmakologischen
Versuchen hervor:
1.) Untersuchte Verbindungen
»B«:
1 -|>(0-Methoxyäthoxy)-äthylj-5-pher.yl-7-chlor-1,3-dihydro-2
H-1,4-benzodiazepin-2-on,
l-lj3-(/3-Methoxyäthoxy)-äthyl]-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-13-dihydro-
2 H-l,4-benzodiazepin-2-on,
1 -[/?-(0-Äthoxyäthoxy)-äthyl]-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-
2 H-l,4-benzodiazepin-2-on,
»Diazepam«: l-Methyl-S-phenyl^-chlor-l^-dihydro-
2 H-l,4-benzodiazepin-2-on,
»Oxazepam«: S-Hydroxy-S-phenyl^-chlor-i^-di-
»Oxazepam«: S-Hydroxy-S-phenyl^-chlor-i^-di-
hydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on.
>()
>()
2.) Versuchsmethoden
a) Anti-Pentamethylentetrazolschocktest; E. A.
Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. (Sei. Ed.), Bd. 38 (1949),
ΐ·ϊ S. 201. Dieser Test erfaßt die Sedierung und antikonvulsive
Wirkung.
Versuchsmethodik
Die Unterdrückung der durch Pentamethylentetrazol wi hervorgerufenen Krämpfe wird an Gruppen von jeweils
IO männlichen Albino-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20±2g bestimmt. 30 Minuten nach oraler
Verabfolgung dt · zu untersuchenden Verbindung wird den Mäusen Pentamethylentetrazol in einer Dosis von
h) 65 mg/kg Körpergewicht intravenös gespritzt. Die ED50
wird durch Probitanalyse berechnet, wobei sowohl die Unterdrückung der Krämpfe als auch Todesfälle berücksichtigt
werden.
b) Drehstabtest: Dieser Test erfaßt die Muskelrelaxation und den Einfluß auf die Koordinationsfähigkeit der Bewegungen.
Versuchsmethodik
Es wird ein horizontal angeordneter zylindrischer Stab mit einem Durchmesser von 3 cm verwendet, der
mit 5 U/min um seine Längsachse gedreht wird. Jede Versuchsgnippe besteht aus 10 männlichen Albino-Mäusen
mit einem Körpergewicht von 20±2g. Es werden nur solche Tiere für den Versuch ausgewählt,
die vor Versuchsbeginn sich auf dem drehenden Stab halten können. Die EDm, das ist diejenige Dosis, bei der
50 Prozent der Tiere sich nicht mehr auf dem drehenden Stab halten können, wird durch Probitanalyse
berechnet
c) Akute Toxizität: Die akute Toxizität wird an Gruppen von jeweils 10 männlichen Albino-Mäusen mit
einem Körpergewicht von 20 ±2 g in drei verschiedenen Dosen bestimmt Die LDs0 ist die Dosis einer Verbindung,
die 50 Prozent der Versuchstiere innerhalb 10 Tagen nach oraler Verabreichung tötet
In der Tabelle sind die Ergebnisse zusammengefaßt:
Verbindung | Antipentamethylen- | Drehstabtest | Akute Toxizität | Drehstabtest ED5O |
tetrazolschocktest | ED50 (p-o.) | LD50 (p.o.) | Antipentamethylen- | |
ED50 (p.o.) | tetrazolschocktest | |||
mg/kg | mg/kg | mg/kg | ED50 | |
»A«; | 0,8 | 42 | >1500 | 52,5 |
»B« | 0,5 | 18 | 1400 | 36 |
»C« | 0,6 | 25 | >1500 | 41,7 |
»Diazepam« | 1,15 | 2,4 | 640 | 2,1 |
»Oxazepam« | 2,4 | 4,2 | >1700 | 1,8 |
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die untersuchten Verbindungen der Erfindung aufgrund ihrer geringen
muskelrelaxierenden und die Bewegungskoordination beeinträchtigenden Wirkung günstigere Tagzeit-Tranquillantia
sind als Diazepam und Oxazepam.
Die Benzodiazepine oder ihre Salze können parenteral oder oral in üblichen Verabreichungsformen, d. h.
in fester oder flüssiger Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen oder
Elixiere, verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Lösung von 5 g S-Phenyl^-chlor-l^-dihydro-
2 H-l,4-benzodiazepin-2-on in 40 ml Dimethylformamid wird zu einer Suspension von 1,3 g Natriummethylat in
40 ml Dimethylformamid gegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde auf 50 bis 60° C erwärmt Nach dem
Abkühlen wird das Gemisch unterhalb 10°C mit einer
Lösung von 3,85 g 2-(2-Methoxyäthoxy)-äthyIchlorid in 20 ml wasserfreiem Toluol versetzt und anschließend
3 Stunden bei 100 bis 105°C gerührt. Nach dem Abkühlen
wird das Gemach in Eiswasser eingegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten
Chloroformextrakte weiden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, an neutralem Aluminiumoxid
Chromatographien und mit Benzol eluiert Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt \-[ß-(ß-Melb-
oxyäthoxy)-äthyl]-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on
als Feststoff. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Diisopropyläther
schmelzen die farblosen Prismen bei 93 bis 94° C.
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on,
erhall "ian das 1-[/?-(/?-Methoxyäthoxy)-äthyI]-5-{o-nuorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2
H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 70 bis 72CC.
In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
l-[^-(^-Äthoxyäthoxy)-äthyl]-5-phenyl-7-chlor-
13-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on,
F. 78 bis 79°C;
F. 78 bis 79°C;
l-[£-{0-Äthoxyäthoxy)-äthyl]-5-(o-fluorphenyI)-7-chlor-lr3-dihydro-2
H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 76 bis 77° C.
B e i s ρ i e 1 3
In eine Lösung .von Ig l-[/i-(/i-Methoxyäthoxy)-äthyl]-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol
in 20 mi Essigsäure wird 2 Stunden bei 20 bis 25°C ozonhaltiger
4Ί Sauerstoff eingeleitet. Danach wird das keakiionsgemisch
in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mehrmals mit
Chloroform extrahiert Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung ge-
>o waschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft
Der Rückstand wird in Benzol gelöst, an neutralem Aluminiumoxid Chromatographien und mit
Benzol eluiert Das Eluat wird eingedampft und der feste Rückstand aus einer Mischung von Isopropanol und
v> Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält das
l-[^-(^-Methoxyii.thoxy)-äthyl]-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2
H-l,4-benzodiazepin-2-on vorn F. 93 bis 94°C.
bo Eine Lösung on Ig l-[/?-(/?-Methoxyäthoxy)-äthyl]-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chIorindol
in 20 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1 g Chromtrioxid in 1 ml Wasser versetzt und 16 bis
18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Danach wird
f)5 das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit
wäßriger Ammon.r.klösung neutralisiert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte
werden mit pesättiftpr Knrh<;al7-
lösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus einer Mischung von Isopropanol und
Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält das
l-fji-(/J-Methoxyäthoxy)-äthyl]-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F.
70 bis 72° C.
Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise werden folgende Benzodiazepine hergestellt:
lrj-iJj-ÄthoxyäthoxyJ-äthyll-S-phenyl^-chlor-
l,3-dihydro-2 H-M-benzodiazepin^-on,
F. 78 bis 79°C und
l-[j3-(/?-Äthoxyäthoxy)-äthyl]-5-(o-fluorphenyl)-
l-[j3-(/?-Äthoxyäthoxy)-äthyl]-5-(o-fluorphenyl)-
7-chlor-l,3-dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on,
F. 76 bis 770C.
Eine Lösung von I g 2-(#-Methoxyäthoxyäthyl)-amino-5-chlorbenzophenon
in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 1,2 g Oxazolidin-2,5-dion versetzt.
Danach wird das Gemisch unter Eiskühlung mit 10 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt
und bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendetet Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch
gemacht und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert > Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mil
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus einer Mischung von Isopropanol und Chloroform umkristallisiert. Man erhält das l-[/3-0?-Methoxyäthoxy)-äthyl]
ι» 5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom F. 93 bis 94°C.
In ähnlicher Weise werden folgende Benzodiazepine
hergestellt:
ι -. 1 -[0-(/)-Methoxyäthoxy)-äthyl]-5-(o-fluorprienyl)-
7-chlor-l,3-dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 70 bis 72°C;
l-IX/J-AthoxyathoxyJ-athylj-S-phenyl^-chlor-
l-IX/J-AthoxyathoxyJ-athylj-S-phenyl^-chlor-
1.3-dihydro-2 H-1.4-benzodiazepin-2-on.
-•Μ F. 78 bis 79° C und
-•Μ F. 78 bis 79° C und
l-[/?-(0-Äthoxyäthoxy) -äthyl]-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2
H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 76 bis 770C.
Claims (1)
1. l-Alkoxyalkoxyalkyl-Z-halogen-S-phenyl-U-dihydro-2
H-1,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen
Formel I
CH2-O-CH2-CH2-O-R3
CH, O ίο
CH, O ίο
I /"
N-C
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