DE2023182C3

DE2023182C3 - 1 - (beta-Acetoxyäthyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2on-derivate

Info

Publication number: DE2023182C3
Application number: DE19702023182
Authority: DE
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1969-05-16
Filing date: 1970-05-12
Publication date: 1976-04-08

Description

N-C

CH₂ (I)

in der R₁ ein Halogenatom und R₂ ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten, und ihre Salze.

2. I -(/f-AcetoxyäthyO-S-phenyl-T-chlor- 1,3-dihydro-2 H-I ,^benzodiazepin^-on.

3. 1 - (ß - Acetoxyäthyl) - 5 - (o - chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1 ,^benzodiazepin^-on.

4. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel 1 können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise entweder

(a) ein in der 1-Stellung nicht substituiertes Benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel II

(b) ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel III

(II)

in der R, und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester des /f-Acetoxyäthylalkohols alkyliert, oder

Uli)

CH₂ — NH₂

in der R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Chromsäure oder Ozon in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt und gegebenenfalls die erhal-

tene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre pharmakologisch verträglichen Salze sind wertvolle Arzneimittel, insbesondere ausgezeichnete Tranquilizer, Sedativa, Muskelrelaxantien und Spasmolytika. Die Verbindungen potenzieren die Wirkung von Hexobarbital.

Beispiele für die reaktionsfähigen Ester des /i-Acetoxyäthylalkohols sind die Halogenwasserstoffsäureester, wie die Chloride, Bromide und Jodide, sowie die Sulfonsäureester, ζ. B. das Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, /ϊ-Naphthalinsulfonat und das Trichlormethansulfonat. Bei der Alkylierungsreaktion kann eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem reaktionsfähigen Ester des /f-Acetoxyäthylalkohols in Gegenwart einer Base zur Umsetzung gebracht werden. Man kann auch zunächst die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem basischen Metallsalz unter Bildung des entsprechenden Metallsajzes der Verbindung der allgemeinen Formel II zur Umsetzung bringen und anschließend dieses mit einem reaktionsfähigen Ester des 0-Acetoxyäthylalkohols reagieren lassen. Beispiele für verwendbare Basen sind Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid oder Lithiumhydrid, Alkalimetallhydroxide, wie Kaliumhydroxid, Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Kaliumamid oder Lithiumamid, Alkalialkyle, wie Butyllithium, Phenylalkaliverbindungen, wie Phenyllithium. Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kalium-tert.-butylat.

Die Alkylierungs/eaktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmitte telgemisch durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diphenylether, Äthylenglykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid, Methylethylketon, N-Methylpyrrolidon sowie deren Gemische. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
Nach der Verfahrensweise (b) wird das 2-Amino-·

IO

w- uryiuiui" der allgemeinen Formel HI oder dessen ffijz mit Chromsäure oder Ozon behandelt. Beispiele ÄrTerfahrensgemäß einsetzbare Salze sind die Hydroii^oride, Hydrobromide, Sulfate oder Phosphate. Im Beemeinen verläuft die Oxidationreaktion glatt bei

f !temperatur. Die Reaktionstemperatur kann h auch höher oder niedriger sein, z. B. bei 0 bis jOO°C oder beim Siedepunkt des verwendeten STSsungsmittels, vorzugsweise bei 10 bis 60⁰C, liegen. jfjjgjp Reaktionstemperatur hängt von der Art des verfendeten Oxidationsmittels ab. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt ebenfalls von der Art des ^Oxidationsmittels ab. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenfeoff Ameisensäure, Essigsäure und Schwefelsäure. W'Bei Verwendung von Chromtrioxid in Essigsäure Ntfs Oxidatiossmittel verwendet man vorzugsweise E die 2- bis 3fache stöchiometrische Menge an Chromfcoxid und *"^{ηΓΐ die} V^msetzung **' Raumtemperatur durch Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mit dem Oxidationsmittel unter Rühren versetzt. Bei Verwendung von Ozon als Oxidationsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Das 2-Aminomethylindol wird in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure oder Essigsäure, gelöst oder suspendiert, und ozonhaltiger Sauerstoff wird in die Lösung oder Suspension unter Rühren eingeleitet.

Das entstandene Benzodiazepin kann aus ocm Reaktionsgemisch durch Extraktion, gegebenenfalls nach vorheriger Neutralisation, abgetrennt werden. Der Extrakt wird anschließend zur Trockene eingedampft. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, in üblicher Weise weiter gereinigt werden.

Die freien Basen der allgemeinen Formel I bilden mit pharmakologisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren Salze. Beispiele für diese Säuren sind; Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Kampfersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure und Milchsäure.

Zum Nachweis der überlegenen Wirkung der Verbindungen der Erfindung wurden folgende Verbindungen untersucht:

a) Erfindungsgemäße Verbindungen

Verbindung A:

l-(/i-Acetoxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dih ydro-2 H -1,4-benzodiazepin-2-on.

Verbindung B:

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35 Versuchsmethodik a) Antipentamethylentetrazollest

Dieser Test wurde als sehr empfindliches Maß der dämpfenden Wirkung von 1,4-Benzodiazepine auf das Zentralnervensystem verwendet.

Die Unterdrückung der durch Pentametnylentetrazol erzeugten Krämpfe wurde an Gruppen von zehn männlichen Albinomäusen mit einem Gewicht von 20 ± 2 g in sieben verschiedenen Dosen nach der Methode von E.A. Swinyard, J. Amer. Pharm. Assoc. (Sei. Ed.), Bd. 38 (1949), S. 201 bis 204, durchgeführt. 30 Minuten nach oraler Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung wurden den Mäusen 65 mg/kg Pentamethylentetrazol intravenös verabfolgt. Die ED₅₀ wurde nach der Probit-Analyse berechnet, wobei sowohl die Krampfunterdrückung als auch die Sterbefälle berücksichtigt wurden.

b) Maximaler Elektroschocktest (MES-Test)

Dieser Test wurde als Maß der krampfhemmenden Wirkung einer Verbindung verwendet.

Maximale Elektroschockschläge wurden durch We;hselstromentladungen (25 mA, 0,15 see) durch die cornealen Elektroden nach der Methode von Swinyard und Mitarbeiter (J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 106 [1952], S. 319 bis 330) induziert. Jede Gruppe der Versuchstiere bestand aus zehn männlichen Albinomäusen mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g. Die zu untersuchende Verbindung wurde in sieben verschiedenen Dosen oral verabfolgt. Es wurde die Anzahl der Mäuse bestimmt, welche die tonische Phase der Krämpfe bei maximalem Elektroschock verlor. Die ED₅₀, d. h. diejenige Dosis, die bei 50% der Tiere den Schlag unterdrückt, wurde durch Probitanaiyse berechnet.

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c) Drehstab-Test

Dieser Test wurde als Maß der muskelrelaxierenden Wirkung und der Koordinationsaktivität verwendet.

Die verwendete Vorrichtung wies einen waagerechten Stab mit einem Durchmesser von 3 cm auf, der in einer Geschwindigkeit von 7 U/min sich drehte. Jede Versuchsgruppt bestand aus zehn männlichen Albinomäusen mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g. Für die Versuche wurden solche Tiere ausgewählt, die sich auf dem Drehstab halten konnten. Die ED₅₀, das ist diejenige Dosis, bei der 50% der Tiere sich nicht auf dem Drehstab halten konnten, wurde durch Probitanalyse berechnet.

1 - (ß - Acetoxyäthyl) - 5 - phenyl - 7 - chlor -1,3 - dihydro -2 H-1 ^-benzodiazepin^-on.

b) Bekannte Verbindung

Chlordiazepoxid:

2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid.

60 d) Akute Toxizität

Die akute Toxizität wurde an Gruppen von zehn Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g in drei verschiedenen Dosen bestimmt. Die LD₅₀ 65 ist diejenige Dosis einer Verbindung, die 10 Tage nach oraler Verabreichung 50% der zu untersuchenden Tiere tötet.

Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

Testver	Anti-Penta-	MES-Test	Drehstabtest	Akute	LD₅₀/X	LD₅₀/Y	LD₅
bindung	methylen-	ED₅₀ (p. ο.)	ED₅₀ (p. o.)	Toxizität, LD₅₁,
	tetrazol-Test			Ip- ο.)
	ED₅₀(p.o.)
	mgÄg	mg/kg	mgAg	mg/kg
	PC)	(Y)	(Z)
A	0,5	10	5,0	2000	4000	200	400
B	0,8	8	4,5	1800	2250	225	400
Diazepara	1,0	12	2,7	680	680	57	252
Oxazepam	2,4	21	9,0	1700	708	81	189

Aus der TabeJJe ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung günstigere therapeutische Quotienten haben als die bekannten Verbindungen.

In gleicher Weise wurde nachfolgende, aus der US-PS 33 91138 bekannte Verbindung analoger Struktur untersucht und mit den Verbindungen der Erfindung verglichen:

Verbindung C:

1 - (fi - Äthoxyäthyl) - 5 - phenyl - 7 - chlor -1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (LD₅₀, Maus, p.o. 1200 mg/kg).

Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt: Tabelle II

Testverbindung	Anti-Penta-	MES-Tesl	Drehstab-Test
	methylen-	ED₅₀	ED₅₀
	tetrazol-	(P-o.)	(P-O.)
	Test ED₅₀
	(P- o.)
	(mg/kg)	(mg/kg)	(mg/kg)
Verbindung A	0,5	10	5,0
Verbindung B	0,8	8	4,5
Verbindung C	5,5	47	35
(Vergleich)

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung den bekannten Verbindungen analoger Konstitution überlegen sind.

Die Benzodiazepine oder ihre Salze können parenteral oder oral in üblichen therapeutischen Verabreichungsformen, z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen oder Elexieren, verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 2,2 g 5-Phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 60 ml Dimethylformamid wird tropfenweise zu einer Suspension von Ig Natriummethylat in 15 ml Dimethylformamid unter Kühlung und Rühren gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 50 bis 60° C gerührt und anschließend abgekühlt. Danach wird das Gemisch unterhalb 10° C tropfenweise mit einer Lösung von

2 ml /y-Acetoxyäthylbromid in 10 ml wasserfreiem Toluol versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird das Gemisch 15 Stunden auf 70 bis 80⁰C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, in Eiswasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und an Silikagel chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Man erhält einen Sirup, der nach Zugabe von Äthanol kristallisiert.· Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man das l-(ß-Acetoxyäthyl)-5 - phenyl - 7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-on in Form farbloser Prismen vom F. 102 bis 103⁰C. Das Hydrochlorid wird in üblicher Weise mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff erhalten. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Aceton schmelzen die farblosen Prismen bei 193 bis 195° C unter Zersetzung.

Beispiel 2

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 5-(o-Chlorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, erhält man das 1 -(/ϊ-Acetoxyäthyl)-5-(o-chIorphenyl )-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 120 bis 523°C.

B e i s ρ i e 1 3

Gemäß Beispiel 1. jedoch unter Verwendung von

Natriumhydrid an Stelle von Nitriummethylat, erhält man das H/if-AcetoxyäthylVS-phenyl^-chlor-l^-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 102 bis 103⁰C.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1 g Chromtrioxid in 1 ml Wasser wird zu einem Gemisch von 1 g l-(/?-Acetoxyäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol-hydrochlorid und 20 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufeenommen an siUVurroi ^u™~„t~

graphiert und mil Chloroform eluiert. Man erhält das 1 -(/f-Acetoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor- 1,3-di-•hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 102 bis 103⁰C. Das Hydrochlorid wird in üblicher Weise mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff hergestellt und aus einer Mischuim von Methanol und Aceton

umkristallisiert. Die farblosen Prismen schmelzen bei 193 bis 195 'C unter Zersetzung.

In ähnlicher Weise wird folgende Verbindung hergestellt: 1 - (ji - Acetoxyäthyl) - 5 - (o - chlorphenyl)-7 - chi or -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on, F. 120 bis 123⁰C.

Claims

Patentansprüche:

1. 1 -(/i-AcetoxyäthyO-S-phenyl- 1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivate der allgemeinen Formel I

CH,

IO