DE2005292A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren SalzenInfo
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Description
" Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren Salzen
" -■""■■■· ■ -■_■}-..
Priorität: 8. Februar 1969, Japan, Ir. 9396/69
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von
Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I . j
(D
in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Bönzyl-
oder Phenylgruppe oder eine halogensubstituierte oder jlurch
einen niederen Alkylrest substituierte Phenylgruppe, Ej2 ein Wasserstoff-
oder Haiogenatom oder einen Alkylrest mit 1 !bis 4
ι ■■"■-.-- - I
-'■■.-■ ."."■■ . . i
C-Atomen und R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-
oder Trifluormethylgruppe bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen.
■ . -
00983^/2031
20D5292
Die Halogenatome schliessen Fluor-, Chlor- und Jodatome
Der Ausdruck "niederer Alkylrest11 bedeutet einen oder verzweigten Alkylrest mit 1 "bis 4 C-Atomen.
ein.
unverzweigten
Die erfindungsgemäss herstellbaren Benzodiazepine der vorstehenden
allgemeinen Formel I sind' wertvolle Arzneimittel, die als Tranquilizer, Sedativa, Muskelrelaxantien, Spasmolytika,
Analgetika und Hypnotika verwendet werden können. - [
Es sind einige Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine der allgemeinen Formel I bekannt. Bei einem dieser bekannten Verfahren
wird zunächst das in der 1-Stellung unsubstituierte;1,3-Dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
hergestellt, das anschliessend mit einem Isocyanat zur Umsetzung gebracht wird; vergl,
ländische Offenlegungsschrift 6713963.
Im übrigen sind verschiedene Verfahren zur Herstellung der verschiedensten
Benzodiazepine bekannt. So erhält man in !-Stellung nicht substituierte Benzodiazepine durch Umsetzung
Nieder-
eines
2-Aminobenzophenons mit Glyein-hydrochlorid oder Glycinäthylester;
vergl. Sternbach et al., J. med. Chem. 1962, Seite 815,
belgische Patentschrift 692621, deutsche Patentschrift ; 1145626 und L.H. Sternbach et al., J. Org. Chem., Band 26,
Seite 4936 (I96I). Eine grössere Vielzahl von Benzodiazepine
lässt sich durch Umsetzung von o-Halogenacetamidobenzopftenonen mit Ammoniak herstellen; vergl. L,H. Sternbach et al., J. Org.
Chem. Band 27, Seite 3788 (1962) und deutsche Patentschrift II36709 sowie J. med. Chem., Band 6, Seite 261. ί
Die vorstehend beschriebenen Verfahren haben verschiedene Nachteile.
Infolge sterischer Einflüsse ist die Ausbeute bei] der
009833/2031 ]
Ringsehlussreaktion sehr unterscliiedlieh.: Unter bestimmtpn Bedingungen
bildeten sich bei der Ammondlyse der o-Halogenacet- ·
ämidobenzophenone die entsprechenden 3-Amino-4-phenyl-2(iH)-chinolöne.
' - ' . . , ι
Aufgabe der Erfindung war es j ein neues und Wirtschaftlibhes.
Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine der Vorstehpnden
allgemeinen Formel I zur Verfugung zu stellen. :
- -. ; ■ ' ■■■ ■:!'■'
Gegenstand der Erfindung ist.somit ein Verfahren zur Herstellung
der Benzodiazepine der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet
ist, dass man ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel II . i
(II)
in der R-,, -H2 und R die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen
Salz mit einem Oxydationsmittel in mindestens stöchiometrlscher
Menge behandelt und gegebenenfalls die erhaltene freie Basedurch
Umsetzung mit einer anorganischen oder organischeni Säure
In das Säureadditionssalz überführt. ' j
■ ■■...■".'- ■ ." ί
Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten 2-Aminomethylindole
der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen, die sich in einfacher Weise durch Reduktion der entsprechenden Indolr2-carbonltrile
herstellen lassen.
0 09 833/2031
2iur Herstellung der Benzodiazepine der allgemeinen Formel 1
werden die 2-Amincmethylindole der allgemeinen Formel II'oder
deren Salze, z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder Phosphate, mit einem geeigneten Oxydationsmittel zur Umsetzung
gebracht. Beispiele für geeignete Oxydationsmittel sind Ozon, V.'asserstoffperoxid, Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure
und Perbenzoesäure, Chromsäure und Kaliumpermanganat. Die Umsetzung verläuft glatt bei Raumtemperatur, die Reaktionstemperatur kann jedoch auch höher oder niedriger sßin, z.B. von
ο
fe O bis etwa 100 C betragen. Man kann die Umsetzung auch in einem
fe O bis etwa 100 C betragen. Man kann die Umsetzung auch in einem
Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von vorzugsweise 10 bis 6O0C
durchführen, um die Reaktion zu steuern. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab. Das bevorzugte
Oxydationsmittel ist Chromsäure oder Ozon. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels idurchgeführt.
Die Art des Lösungsmittels hängt von der Art des Oxydationsmittels ab. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind
Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Ameisensäure, Essigsäure und Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wird in mindestens
·
ψ stöchiometrischer Menge verwendet. Wird die Oxydation mit Chromsäure
in Gegenwart von Essigsäure durchgeführt, so wird die Chromsäure vorzugsweise in der 2- bis 3-fachen äquimolaren Menge
verwendet und die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Das 2-Aminomethylindol wird in dem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert,
und das Oxydationsmittel der Lösung oder Suspension unter Rühren zugesetzt.
Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung ebenfalls vorzugsweise bei. Raumtemperatur durchgeführt. Das
009833/2031
2-AminömethylirKipl wird in einem Lösungsmittel, 'wie Ameisensäure,
Essigsaure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder öuspenjäiert,
und ozonhaltiger Sauerstoff wird in die Lösung oder Suspension unter Rühren eingeleitet. ' ί
Das entstandene Benzodiazepin'kann.aus dem gegebenenfalls neutralisierten
Reäktionsgemisch durch Extraktion oder durch Eindampfen zur Trockene isoliert werden. Das Produkt kann durch
Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol
oder Isopropanol, weiter gereinigt werden,, |
- ■ i
Die erhaltenen Benzodiazepine können durch Behandlung mit einer
anorganischen Saure, wie Salzsäure,- Schwefelsäure, Salpetersäure,
Phosphorsäure oder Chromsäure, oder einer organischen Säure, wie Kaieinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure·, Ameisensäure oder
Essigsäure, in ihre Salze überführt werden. ·'.·
Beispiele für die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren
Benzodiazepine und ihre Salze der allgemeinen Formel I sind·: l-(N-Methylcarbamoyl)-5-phenyl-i,3-dihydro-2H-l,^benzodiazepine
2-on, . . j
1-(N-Methylcarbamoyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l ,U-
'. ■ - ■ I
benzodiazepin-2-on, .:
l-(N-Methylcarbamoyl)-5-phenyl-7~brom-l,3-dihydro-2fi-l,4-
benzodiazepin-2-on,
1-(N-Methylcarbamoyl)-5-phenyl-7-nitro-l,3-dlhydro-2H-lJ4-benzo-
1-(N-Methylcarbamoyl)-5-phenyl-7-nitro-l,3-dlhydro-2H-lJ4-benzo-
diazepin-2-on, Γ
1-(N*-Methylcarbamoyl )-5-phenyl-7-trif luormethyl-1,3-dihi[dro-2H-
ll4-benzodiazepin-2-on, | .
009 83 3/2 0 3 1 ^MMAL iNsPECTSD
1-(K-Me thy lcarbaisoyl)-5-phenyl-6-(oder 8)-chlor-l,3-dih.yd;ro-2H-
l,4-benzodiazepin-2-on,
l-(K-Methylcarbamoyl)-5-(o-c.hlorp]ienyl)-7-chlor-l,3-d.ihyd;ro-2H-
l-(K-Methylcarbamoyl)-5-(o-c.hlorp]ienyl)-7-chlor-l,3-d.ihyd;ro-2H-
l,4-benzodiazepin-2-on, j
l-(li-Methylcarbamoyl)-5-(o-fluorpheriyl)-7-chlor-l,3-dihyd;ro-2H-
l,4-benzodiazepin-2-on, ;
l-(li-Methylcarbamoyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-
l,4-benzodiazepin-2-on, ;
l-(N-Methylcarbamoyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-nitro-l,3-dihyd:ro~2H-
1,4-benzodiazepin-2-on,
l-(N-Methylcarbamoyl)-5-(p-chlorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
l-(N-Methylcarbamoyl)-5-(p-chlorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
l,4-benzodiazepin-2-on, !
l-(N-Methylcarbamoyl)-5-(p-bromphenyl)-7-clilor-l,3-dihydrO-2H-
l,4-benzodiazepin-2-on, ■
l-(N-Äthylcarbamoyl)-5-plienyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l}4-!benzo-
■ »
diazepin-2-on, ;
l-(li-Propylcarbainoyl)-5-plienyl-7-Ghlor-l,3-dihydro-2H-l,4-
benzodiazepin-2-on, J
l-(N-Butylcarbamoyl)-5-piienyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo-
diazepin-2-on, * ;
l-(N-Benzylcarbamoyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4r
benzodiazepin-2-on, !,
l-(N-Phenylcarbamoyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-ben-
zodiazepin-2-on, ■
l-/li_(ni-Chlorphenyl)-carbaraoyl/-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
l,4-benzodiazepin-2-on und j
l_/N-.(p-Chlorphenyl)-carbamoyl7-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihyüro-2H-
l,4~benzodia2epin-2-on. '
ORIGINAL INSPECfrfiD
009833/2031 i '
3ie Beispiele erläutern die Erfindung,, ^ ·. ■ i ■
.Beispiel' j- · - _ . . , ; ■ . " t ■
In ein Gemisch aus 2 g 1-(N-Methylcarbamoyl)-2-aminomethy1-3-phenyl-5-ehloz'indol-hydrochlorid
und 30 ml Essigsäure wird, etwa 2 Stunden bed 15 bis 20 C untör Rühren ozonhaltiger Sauerstoff
eingeleitet. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit' wässirigem
Ammoniak unter Eiskühlung neutralisiert und mit Mejthylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte weruen mit Wässer gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und
der Rückstand mit Petroläther angerieben<>. Die Kristalle· werden
abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhalt! das
-l,3-dlhydro^2H-l,4-benzo-
diazepin-2-on vom F.*rl55 bis. 1580C. . ]
'Beispiel 2 ■ I-
Eine Lösung von 3 g ChrOmsäu.reanhydrid in 3 ml Wasser wird
tropfenweise zu einem Gemisch aus 3,5 g l-(N-Methylcarbamoyl)-2-aminome-thyl-S-phenyl-S-chiorindol-hydrochlorid
und 40 ml: Essig-
säure Unterhalb 20 G gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden bei'
Haumtemperatur gerührt., anschliessend mit Wasser verdünnt, mit
wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. i)as Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abdestilliert.'. Der Rückstand wird gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält das
gleiche Produkt vom F. 155 bis 15Ö°G. j
009833/2031
Bei Verwendung von l-(N-Kethylcarbamoyl)-2-aminomethyl-3-phenylindol-sulfat
im Verfahren gemäss Beispiel 2 erhält man das entsprechende 1-(N-Hethylcarbamoyl)-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom P. 151 bis 1520C. :
Bei Verwendung von l-(N-Methylcarbamoyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-nitroindol-hydrochlorid
im Verfahren von Beispiel 2 erhält man das entsprechende l-(li-Methylcarbamoyl)-5-phenyl-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,
4-benzodiazepin-2-on vom I1. l60 bis 1610C:
" Bei Verwendung von 1-(N-Benzylcarbamoyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-
5-chlorindol-hydrochlorid oder l-(N-Phenylcarbamoyl)-2-aminoniethyl-3-phenyl-5-chlorindol-hydrochlorid
und mit Chromsäureanhydrid in Essigsäure gemäss Beispiel 2 erhält man das entsprecnende
l-Benzylearbamoyl-S-phenyl-T-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom F. 114 bis 116 C bzw, das 1-Phenylcarbamoyl-'5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom. F. 209 bis 2120C.
Beispiel 3
™ Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml V/asser wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 3,6 g 1-(N-Äthylcarbamoyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol-hydrochlorid und 40'ml Essigsäure unterhalb 2O0C gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 Stunden gerührt, anschliessend in Wasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet'und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit einer Äthanollösung von Chlorwasserstoffj versetzt.
™ Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml V/asser wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 3,6 g 1-(N-Äthylcarbamoyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol-hydrochlorid und 40'ml Essigsäure unterhalb 2O0C gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 Stunden gerührt, anschliessend in Wasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet'und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit einer Äthanollösung von Chlorwasserstoffj versetzt.
009833/2031 '
ORIGINAL INSPECTSD
■ — ■ 9 —
20Φ5292
Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck a;bdestiliiert.
Der Rückstand wird aus Äther umkristalTisiert. Man erhält
das l-(N-Äthylcarbamoyl)-5-phenyl~7-chlor-l,3-dihydiro-2H-l,4-"benzodiazepin~2-on-hydrochlorid
vom F0 158
°n
ORIGINAL INSPECTSD
0 09833/2031
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen
Formel I
I)
COMRn
in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Benzyl-
oder Phenylgruppe oder eine halogensubstituierte oder durch niedere Alkylreste substituierte Phenylgruppe, R2 ein Wasserstoff-
oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4
C-Ato
men und R, ein V/asserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalzen,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein
.2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel II j .
(II)
in der R-, , R„ und R die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen
Salz mit einem Oxydationsmittel in mindestens stöehiometrischer Menge behandelt und gegebenenfalls die erhaltene freie Base
durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Säureadditionsaalζ überführt. !
009833/2031
ORIGINAL
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η a
ei c h"n et, · dass man als Oxydationsmittel Ozon, Wasserstoffperoxid,, Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure
oder Chromsäure verwendet* ί
■'-■■■
- j
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge k e -η η ζ
e i c h η e ty dass man die Umsetzung bei Temperaturen von
O bis etwa 10O0C durchführt. :
4. Verfahren nach Anspruch 3, · d a d u r c h g e k e h η zeichne
t, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels und bei Temperaturen von 0 bis etwa 100 C oder
beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, d a d u r α h g e k e h n,-z
e ich η e t, dass,man als Lösungsmittel Wasser, Aceton,
Tetrachlorkohlenstoff, Ameisensäure, Essigsäure oder Schwefelsäure verwendet. . ' .
•6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k' e ;n η ζ
e i c h η e t, dass man das 2-Aminomethylindol in Form seines
Hydroehlorids, Hydrobromids, Sulfats oder Phosphats ,verwendet. ■-. .. :...·..-:. I
00 9833/20 3 1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP939669 | 1969-02-08 |
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|---|---|
| DE2005292A1 true DE2005292A1 (de) | 1970-08-13 |
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ID=11719252
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-
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- 1970-02-06 BE BE745601D patent/BE745601A/xx unknown
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Also Published As
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