DE2163642A1 - Benzodiazepin-Derivate - Google Patents
Benzodiazepin-DerivateInfo
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- DE2163642A1 DE2163642A1 DE19712163642 DE2163642A DE2163642A1 DE 2163642 A1 DE2163642 A1 DE 2163642A1 DE 19712163642 DE19712163642 DE 19712163642 DE 2163642 A DE2163642 A DE 2163642A DE 2163642 A1 DE2163642 A1 DE 2163642A1
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- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
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Description
fr-J*A.wn<hrWbit
2 1. Dez. 1971
2183642
RAN 4008/179
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Die vorliegende Erfindung betrifft Benaodiazepin-
derivate der allgemeinen Formel
worin R, R und If" Wasserstoff oder nieder Alkyl, lc Wasserstoff oder Halogen, R und
R Wasserstoff oder zuBOjaraen eine, zusätzliche
209829/1173
ORIGINAL
G-N-Bindung bedeuten, in welch letzterem Fall
das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoff-
6 7
atom tragen kann ;und R und R entweder alleine
oder zusammen einen durch Hydrolyse entfernbaren Rest bedeuten,
und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze von basischen Verbindungen der Formel I.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "nieder Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste
mit 1-7, vorzugsweise 1-4» Kohlenstoffatomen wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl. Der
Ausdruck "Halogen" umfasst die vier Halogene Chlor, Brom, Jod und Fluor, wenn nicht anders angegeben. Der Ausdruck "nieder
Alkanoyl" bezieht sich auf den Acylrest einer niederen Alkan-•carbonsäure.
In dem Alkyl-CO-Rest enthält die niedere Alkylgruppe
bevorzugt 1-6, ganz besonders bevorzugt 1-3 Kohlenstoffatome. Der Acylrest der Ameisensäure soll jedoch auch erfasst
werden. Es handelt sich also um Reste wie z.B. Eormyl, Acetyl,
Propionyl, Butyryl, Valeroyl und dgl.
• 2
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform bedeutet R
Wasserstoff. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, worin R Wasserstoff und R^ Wasserstoff, Chlor oder Fluor, besonders
bevorzugt Fluor, bedeuten· Ebenfalls bevorzugt sind solche Verbindungen, worin R Wasserstoff oder Methyl und
R Methyl bedeuten. R^. und R bedeuten vorzugsweise nieder
Alkyl oder zusammen eine -CH2CH2- oder eine -222
Gruppierung. Besonders bevorzugt für die vorliegende Erfindung
6 7
sind Verbindungen in denen R und R zusammen -CH2CH2- bedeuten,
d.h. der l,3-Dioxolan-2-yl-rest. Ganz besonders bevorzugte
Verbindungen sind demgeiaäss solche, worin R Methyl,
2 Ί
R Wasserstoff und R Wasserstoff, Chlor oder Fluor, ganz
1 6
besonders bevorzugt Fluor, R Wasserstoff oder Methyl und R
und R zusammen eine -CH«(^-Gruppierung bedeuten.
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BAD ORIGINAL
Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch anwendbare Säureadditxonssalze von basischen Verbindungen der Formel I
können erfindungsgeinäss dadurch hergestellt werden, dass man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ,worin R und
5
R zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
R zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
- HEL
II
-ι ρ "X C. 1J
worin R, R , R , R , R und R die obige Bedeutung
haben,
cyclisiert, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R
und R Wasserstoff bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ia
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SAO ORIGINAL
T O **ζ fci 7
worin Rf R , R , R , R und R' die obige Bedeutung
haben,
reduziert, oder
reduziert, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R und
5
R zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten und das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom trägt,eine Verbindung der Formel Ia oxydiert,oder
R zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten und das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom trägt,eine Verbindung der Formel Ia oxydiert,oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,worin R
nieder Alkyl bedeutet ,eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ib
p ^r /T r»
worin R9 R , R , R und R' obige Bedeutung haben,
oder ein entsprechendes 4-N-Oxyd davon in 1-Stellung alkyliert
und dass man β) erwünschtenfalls eine erhaltene basische
Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz
überführt.
Eine Verbindung der Formel II kann entweder in roher oder etwas gereinigter Form spontan zu einer Verbindung der
Formel I,worin R^ und R^ zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung
bedeuten, cyclisiert werden, indem man eine Verbindung der Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie
einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, Aethanol und dgl. löst und die erhaltene Lösung stehen läest. Die Cyclisation kann
durch Erhitzen beschleunigt werden.·
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SAD
Verbindungen der Formel Ia können mit Hilfe eines geeigneten Reduktionssystems katalytisch zu den entsprechenden
Tetraliydroderivaten der Formel
CH-R
Ic
1 P ^? f\ ■ 7
worin R, R, R , R , R und R' obige Bedeutung
haben,
reduziert werden, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart von Platin, Raney-Nickel und dgl* Diese Reaktion wird
in an sich bekannter Weise in einem inerten organischen Lösungs
mittel wie einem Alkanol, s.B. Aethanol, Methanol und dgl. oder einem Aether, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran und dgl.
durchgeführt.
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CH-R
X 2 "Ί ß 7 worin H, R , R , H , R und R obige Bedeutung
haben,
können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel Ia so hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Ia
in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Oxydationssystem behandelt, welches diese Verbindung zum F-Oxyd umwandelt.
Geeignete organische Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid. Als Oxydationsmittel
können schwache Persäuren, wie Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure und dgl· dienen·
Verbindungen der Formel Ib können in die entsprechenden
in 1-Stellung nieder alkylierten Verbindungen durch geeignete
Verfahren übergeführt werden. So können z.B. Verbindungen der Formel Ib mit einem Alkalihydrid z.B. Natriumhydrid,
oder Kalium-tert.-butoxyd und dgl. zum entsprechenden
1-Alkalimetallsalz umgesetzt werden. Dieses Alkalimetallsalz
kann dann alt einem Alkylierungsmittei, wie einem
Methylhalogenid, z.B. Methyljodid, Aethyljodid, Propyljodid
und dgl., oder einem Di-nieder-alkylsulfat, z.B. Dimethylsulfat
oder Diäthylsulfat in das entsprechende N-nieder Alkylderivat umgewandelt werden,
fe Basisch· Verbindungen der Formel I bilden
mit anorganischen und. organischen, pharmazeutisch anwendbaren
Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure und dgl. pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.
Diese Salze können so hergestellt werden, indem man die Säure unter Feuchtigkeitsausschluss (um eine Hydrolyse
der Ketalgruppe zu vermeiden) einer Lösung der Verbindung der
Formel I in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel zusetzt. Jedes inerte wasserfreie Lösungsmittel»in welchem die Verbindungen
der Formel I löslich und in Welchem die gebildeten
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Säureadditionssalze -unlöslich, sind, ist für den vorliegenden
Zweck der Salzbildung geeignet. Repräsentative Vertreter solcher Lösungsmittel sind Aether, geeignete aliphatische
und aromatische Kohlenwasserstoffe, Tetrahydrofuran und dgl.
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II ist in dem folgenden Formeischema dargestellt. In
diesem Formelschema haben die Substituenten R, R , R , R
7
und R die oben angegebene Bedeutung und X steht für eine Gruppe, die in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, z.B. eine Azido— oder eine Phthalimidogruppe oder statt dessen eine Abgangsgruppe, z.B. Halogen, wie Chlor Brom oder Jod, Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppen, z.B. Mesyloxy, Benzolsulf onyloxy und Tosyloxy.
und R die oben angegebene Bedeutung und X steht für eine Gruppe, die in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, z.B. eine Azido— oder eine Phthalimidogruppe oder statt dessen eine Abgangsgruppe, z.B. Halogen, wie Chlor Brom oder Jod, Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppen, z.B. Mesyloxy, Benzolsulf onyloxy und Tosyloxy.
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III
VII
CRnCN
IV
VI
CH-R
ΙΙα
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Ib
Verbindungen der lOrmel II können wie bei Gisvold
et al·,.J, Pharm· Sei, %X, 784 (1968) beschrieben, hergestellt
werden.
In der ersten Verfahrensstufe des Formelschemas wird eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV
zu einer Verbindung der Formel V umgesetzt. Diese Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels
durchgeführt. Repräsentative Vertreter solcher Lösungsmittel sind Alkohole, z.B· niedere Alkanole, wie Aethanol
und Methanol, Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid. Bevorzugt sind niedere Alkanole, besonders Methanol. Es ist
wesentlich, dass in dieser Reaktion eine Base Vorhanden ist, wobei jede geeignete Base verwendet werden kann. Mit Vorteil
verwendet man jedoch Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd. Für diese erste Verfahrensstufe verwendet man bevorzugt Temperaturen
zwischen etwa Raumtemperatur und ungefähr 100°, besonders bevorzugt zwischen etwa Raumtemperatur und ungefähr 60 ·
Das entstandene Produkt der Formel V braucht vor der Umwandlung in eine Verbindung der Formel VI nicht notwendigerweise
isoliert zu werden; eine solche Isolierung wird jedoch bevorzugt·
Die zweite Verfahrensstufe des Formelschemas betrifft die !Anwandlung einer Verbindung der Formel V in eine Verbindung
der Formel VI durch katalytisohe Hydrierung· Für diesen Zweck geeignete Katalysatoren sind Palladium auf
Kohle, Platin, Nickel und Kobalt, wobei Palladium auf Kohle besonders bevorzugt ist· Diese katalytisohe Hydrierung wird
in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel
sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, niedere Alkanole,
wie Methylalkohol, Aethylalkohol und dgl· Bei der Umwandlung
einer Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VI beendet man die Reaktion bevorzugt dann, wenn die theoretische
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Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, da mit grösseren Mengen Wasserstoff ITebenreaktionen auftreten können, welche
die Ausbeuten verschlechtern.
Eine Verbindung der Formel VI kann durch eine Vielzahl präparativer Verfahren in die entsprechende Verbindung
der Formel Ib übergeführt werden.
So kann z.B. eine Verbindung der Formel VI mit einer
Verbindung der Formel HaIo-COGHY , worin R die oben angegebene Bedeutung
hat und T Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Aryl-Bulfonyloxy
bedeutet, oder mit einem Anhydrid der Formel
Γ f
(HaIo-CH-CO)0O oder der Formel (nieder Alkylsulfonyl-CH-CO)O0
2 R2
oder der Formel (Arylsulfonyl-CH-C0)20 umgesetzt werden. Beispiele
solcher Anhydride sind Chloressigsäureanhydrid, Mesyloxyessigsäureanhydrid,
Tosyloxyessigsuureanhydrid und Benzolsulf onylessigsäureanhydrid .
Geeignete Halogen-nieder-alkanoy!halogenide d.h. Verbindungen
der o~bigen Formel, worin Y Halogen bedeutet, sind Chloracetylchlorid, Bromacetylchlorid, Brompropionylchlorid
und dgl· Daraus ergibt sich, dass die Halogenfunktionen der oben genannten Halogen-nieder-alkanoy !halogenide oder der
oben erwähnten Anhydride bevorzugt Chlor oder Brom sind. Bevorzugt wird dieser Reaktionsschritt in Gegenwart eines
Säureakzeptors, wie einer anorganischen oder organischen
Base ,durchgeführt. So können Basen mit einem Hydroxy lion wie Alkalihydroxyde, as.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd,
▼erwendet werden. Andere mögliche Basen sind Natriumcarbonat,
Triäthylamin, Pyridin und dgl,
f Vertreter für Verbindungen der Formel Y-CH-CG-Halogen ,
worin Y nieder ÄlkylBUlfönyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet,
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- II -
sind Mesyloxyacetylchlorid und Tosyloxyacetylchlorid,
Dieser Verfahrensaspekt, nämlich die Herstellung einer
Verbindung der Formel VII, worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy "bedeutet, wird bevorzugt in Gegenwart
eines inerten organischen Löaungsinittels, wie Benzol, Aether,
Methylenchlorid und dgl. durchgeführt. Temperatur und Druck
sind nicht kritisch, jedoch werden Temperaturon unterhalb
Raumtemperatur, z.B. zwischen etwa 0 und 20°,bevorzugt.
Bei der Durchführung dieses Reaktionsschrittes sollte
man bedenken, dass die Gruppe Ώ «/^""^ mit Feuchtigkeit f
R"?N 0-R7
oder Alkoholen unter sauren Bedingungen zur Umwandlung in eine niedere Alkanoylgruppe neigt. Deshalb sollten Wasser und
Säuren in diesem Reaktionsschritt vermieden werden.
Nach der Synthese einer Verbindung der Formel VII , worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy
bedeutet,. wird gesagte Verbindung mit Ammoniak behandelt
und die entstandene Verbindung der Formel Ha zum entsprechenden l,4-Benzodiazepin-2-on der Formel Ib cyclisiert.
Die Verbindung der Formel Ha braucht vor der |
Cyclisierung zu einer Verbindung der Formel Ib nicht isoliert zu werden. Auch braucht die Reaktion nicht unterbrochen zu
werden ,bevor eine Verbindung der Formel Ib erhalten wird.
So kann man beispielsweise ein Halogenacylamido-, ein
Tosyloxyacylamido- oder ein Mesyloxyacylamido-derivat der
Formel VII zu einer Lösung von Ammoniak in einem niederen Alkanol, wie äthanolischem Ammoniak oder methanolischem
Ammoniak,geben und erhält nach mehreren Stunden, z.B. über
Nacht, die entsprechende l,4-Benzodiazepin-2-on-VGrblndung
der Formel Ib (z.B. wird ein 7-(2-R-l,3-dioxolan-2-yl)benzo-
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ß V diazepin-2-on erhalten, falls R und R zusammen eine Aethylengruppe
bedeuten).
In einem anderen Verfahrensaspekt arbeitet man nicht mit methanolischem Ammoniak, sondern löst eine Verbindung
der Formel VII worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, in einem inerten organischen
Lösungsmittel,' wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Aethern, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Aethyläther, Dimethyl-Bulfoxyd,
Dimethylformamid und dgl. und behandelt die erhaltene Lösung mit flüssigem Ammoniak, wobei man eine Verbindung
der Formel Ha erhält. Die so erhaltene, rohe oder etwas gereinigte Verbindung der Formel Ha kann zu einem
inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, Aethanol und dgl. zugesetzt werden, wobei durch
Stehenlassen der erhaltenen Lösung und/oder Erhitzen Cyclisation zu der entsprechenden Verbindung der Formel Ib eintritt.
In einem weiteren Verfahrensaspekt können Verbindungen der Formel VII,worin X ein anderes Halogenatom als Jod oder
Brom oder nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, in die entsprechenden Verbindungen
der Formel VII1 worin X Jod bedeutet, übergeführt werden.
Dies ist besonders zweckmässig, wenn X ein anderes Halogenatom
als Jod oder Brom bedeutet. Dies wird zweckmässig so erreicht, indem man eine Verbindung der Formel VII»worin X
ein anderes Halogenatom als Jod oder Brom oder nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, mit einem Alkalijodid
in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt. Obwohl man für diesen Zweck vorzugsweise Natriumiodid verwendet,
ist es klar, dass sich auch andere für den Fachmann übliche Jodierungsmittel anwenden lassen. Die so erhaltene Jodverbindung
wird dann vorzugsweise mit Ammoniak in der oben beschriebenen Weise zu einer Verbindung der Formel Ib umgesetzt.
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Verbindungen der Formel VII können in dor oben
für die Verbindungen der Formel Ib beschriebenen Weise N-nieoleralkyliert
werden und nach der für die entsprechenden 'ansubstituierten Verbindungen angegebenen Methode in die entsprechenden
Verbindungen der Formel I übergeführt werden.
In einem weiteren Verfahrensaspekt können Verbindungen der Formel VII, worin X eine Phthalimidgruppe bedeutet, dadurch
erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R2 I
XN— CHCOX ·
2
worin R die obige Bedeutung besitzt und X1
worin R die obige Bedeutung besitzt und X1
Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, in Gegenwart eines alkalischen Halogensäure-Bindemittels
umsetzt. Die Kondensation wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff
z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, Pyridin und dgl. durchgeführt. Diese Reaktion wird vorziigsv/eise bei Raumtemperatur d
durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel VII, worin X eine Phthalimidgruppe
bedeutet, kann auch so erhalten werden, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel VII worin X Halogen,
nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, vorzugsweise mit einem Alkalimetallsalz von Phthalimid (Kaliumphthalimid)
umsetzt.
Eine so erhaltene Verbindung der Formel VIZ ,worin.X eine
Phthalimidgruppe bedeutet, kann in die entsprechende Verbindung der Formel Ha durch Behandlung mit Hydrazinhydrat umgewandelt
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-' 14 -
werden. Dieses Verfahren wird vorzugsweise in einem inerten
organischen Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugt arbeitet
man in Gegenwart von einem oder mehr Mol Aequivalenten Hydrazinhydrat. Temperatur und Druck sind nicht kritisch für eine
erfolgreiche Durchführung dieses Verfahrensaspektes, man arbeitet
jedoch bevorzugt bei erhöhten Temperaturen. Um gute Ausbeuten zu erhalten, führt man die Reaktion in einem inerten
organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Aethanol ,durch. Eine so erhaltene Verbindung der Formel Ha
kann direkt, d.h. ohne Isolierung oder Unterbrechung der Reaktion, in die entsprechende Verbindung der Formel Ib übergeführt
werden.
In einem weiteren Verfahrensaspekt wird eine Verbindung der Formel VII,worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder
Arylsulfonyloxy bedeutet, mit einem Azidgruppen lieferenden Reagens behandelt. Beispiele solcher Azidgruppen liefernden
Reagenzien sind Alkaliazide, wie Natriumazid, Ealiuinazid,
Lithiumazid, Erdalkaliazide, wie Ealziumazid, Ammoniumazid
und dgl. Vorzugsweise wird Natriumazid verwendet. In diesem VerfahrensBchritt wird eine Verbindung der Formel VII in einem
geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Methanol, einem Aether, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl.
gelöst. Diese Lösung wird dann leicht erwärmt, wobei man die Azidverbindung erhält. Die so erhaltene Verbindung wird
dann durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines gebräuchlichen Katalysators, wie Raney-Nickel, eines Edelmetallkatalyaators,
wie Palladium, Platin und dgl. selektiv reduziert, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel Ha
erhält. Die katalytische Hydrierung wird bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Aether,
z.B. Tetrahydrofuran,durchgeführt. Die so erhaltene Verbindung
der Formel Ha wird vorzugsweise ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch, in welchem sie hergestellt mu-de, in einem
geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Aethanol,
Methanol und dgl. gelöst und anuchliessend wie oben beschrieben
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zu der entsprechenden Verbindung der Formel Ib cyclisiert.
In einem weiteren Verfahrensaspekt kann das Azid der
Verbindung der Formel VII direkt aus einer Verbindung der Formel VI so hergestellt werden, indem man diese Verbindung mit
einer Verbindung der Formel F-CHCOCl (z.B. Azidoacetylchlbrid)
bei einer Temperatur zwischen etwa 10 und etwa 50° in Gegenwart
eines organischen Löcungsmittels wie Chloroform umsetzt.
Verbindungen der Formel I sowie pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze von basischen Verbindungen der Formel
I sind muskelrelaxierend sedativ und ant!konvulsiv wirksam. f
Die neuen Verbindungen der Formel I sowie pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze von basischen Verbindungen der Formel
I können in pharmazeutische Gebrauchsformen einverleibt
werden, welche etwa 0,5 mg bis 200 mg Aktivsubstanz enthalten, wobei die Dosierung der zu behandelnden Spezies und den
individuallen. Erfordernissen angepasst wird. Parenterale
Formulierungen werden üblicherweise weniger Aktivsubstani
als Präparate zur oralen Verabreichung enthalten. Die neuen Verbindungen gemäss dieser Erfindung können allein oder in
Kombination mit pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterialien. in vielen Dosierungsformen eingesetzt werden.
Z.B. kann man feste Präparate für die orale Verabreichung wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, "Jänrulaionen , Suspensionen
und dgl. einsetzen. Feste Präparate können einen anorganischen Trägerstoff wie Talk, oder einen organischen
Trägerstoff wie Milchzucker oder Stärke enthalten. Zusätze wie Ilagnesiuinstearat (ein Gleitmittel), können ebenfalls eingesetzt
werden. Flüssige Präparate, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen-können die üblichen Verdünnungsmittel enthalten,
wie Waoser, ein Suspensionsmittel, win Poly-oxy^thylenglycolo,
pflanzliche OeIe und dgl. Sie können auch zusatzliche andere
Bestandteile enthalten, wie Konservierungsmittel, StaDilisiorungc-
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mittel oder Netzmittel.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in C angegeben.
Eine Mischung von 2,0 g (5,6 mMol) 2'-Benzoyl-2-chlor-4'-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-acetanilid
und 1,68 g (11,2 iaMol) Natriumiodid in 100 ml Aceton wird während einer halben Stunde
trum Rückfluss erhitzt. Nach dein Abkühlen werden die unlöslichen
anorganischen Salze abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird dann zwischen
Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der so
erhaltene Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei man 2l-Benzoyl-2-iod-4'-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)acetanilid
als farblose Prismen erhält, Schmelzpunkt 117-119°. Die Kristalle werden in 150 ral Tetrahydrofuran gelöst und die so
erhaltene Lösung zu 400 ml flüssigem Ammoniak in einem 1000 ml Dreihalskolben ,bestückt mit Rührwerk und einem Trockeneiskühler,
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann während 5 Stunden unter Rückfluss gerührt, anschliessend wird der überschüssige
Ammoniak über Nacht abgedampft und die anorganischen Salze abfiltriert. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck
abgedampft und das zurückbleibende OeI in 200 ml Aethanol gelöst und die so erhaltene Lösung während 2 Stunden zum Rückfluss
erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert l,3-Dihydro-7-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodia3epin-2-on
als farblose Prismen aus, Schmelzpunkt 250-252°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Löating von 330 g (2,0 Mo3 ) p-NitroacetnphPnor
in 2,5 Liter Benzol werden 160,0 g (2,5 Mol) Aethylenglycol
209829/1173 8AD 0R1G,nal
und 5,0 g p-Toluolsulfonsäure zubegeben. Die klare Losing
wird !fahrend 3 Stunden mit einer Dean-Stark-Falle zum Rückfluss
erhitzt, bis kein V/asser mehr abgeschieden wird. Nach
dem Abkühlen wird die trübe Benzollösung von einer kleinen alkoholischen Schicht· abdekantiert und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird darm auf etwa 1 Liter eingeengt und auf 4 Liter Hexan gegossen. Die farblosen
Flocken von 2-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-lf3-dioxolan werden
abgetrennt und mit Hexan gewaschen, Schmelzpunkt 71-73 . Durch
Umkristallisation aus Methylchlorid/Hexan erhält man analytisches
Material als farblose Flocken vom Schmelzpunkt 73-74 .
Zu einer Lösung von 100 g (2,5 Mol) Natriumhydroxyd in 500 ml Methanol werden 58,6 g (0,50 Mol) Phenylacetonitril
und sodann 104 g (0,50 Mol) 2-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-l,3-dioxolan
bei Raumtemperatur zugegeben, wobei die Temperatur in der ersten halben Stunde auf ungefähr 55 ansteigt. Nach
16 stündigem starkem Rühren wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Rückstand mit Wasser und anschliessend mit kleinen
Portionen kaltem Methanol gewaschen, wobei man 5-(2r-Methyll,3-dioxolan-2-yl)-3-phenyl-2,l-benzisoxazol
als leicht gelbes Pulver erhält, Schmelzpunkt 137-138°.
Eine Lösung von 2,81 g (10 mMol) 5-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3-phenyl-2,l-benzisoxazol
in 35 ml Tetrahydrofuran wird in Gegenwart von 200 mg Palladium auf Kohle bei Atmosphärendruck
und Raumtemperatur während 2 Stunden hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur
Trockene eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird aus Benzol/ Hexan kristallisiert,wobei man rohe3 2-Araino-5-(2-metbyl-lf3-dioxolan-2-yl)benzophenon
als leicht gelbe Nadeln erhält, Schmelzpunkt 97-99 . D^s Rohprodukt wird weiter durch
Chromatographie an 50 g Aluminiumoxyd (neutral, v/o elm Aktivität I) gereinigt. Durch Eluieren mit 2C£igem Diafchyliither/nethylenchlorid
und Kristallisation au3 Me thy lenchlori'l/Hexan erhält
209829/1173 «**d original
- Io -
man 2-Amino-5-(2-methy 1-1,3-dioxolan-2-yl)bonsoplienon als -;
gelbe Prismen, Schmelzpunkt llP-114 . ' ·
Eine Mischung von 14,2 g (50 raKol) 2-/unino-5~(2-meth,yll,3-dioxolan-2-yl)ben3ophenon
und 10,4 g (50 nl-Iol) Chloressigsaureanhydrid
in 150 nil Benzol wird über Facht bei 5° stehen gelassen. Die Benzollösimg wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und dann mit Wasser gewaschen, getrocknot- und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes
aus Aethanol liefert 2f-Benzoyl-2-chlor-4'-(2-nethy1-1,3-dioxolan-2-yl)acetanilid
als farblose"Nadeln, Schmelzpunkt 131-133°.
In analoger Weise erhält man aus 2-Amino-5-(2-methyll,3-dioxolan-2-yl)benzophenon
und Mesyloxyacetylchlorid 2'-Benzoyl-2-mesyloxy-4l-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)acetanilid
und aua 2-Amino-5-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)benzophenon
und Tosyloxyacetylchlorid 2'-Benzoyl-2-tosyloxy-4'-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)acetanilid.
Eine Mischung von 14,0 g (39 mMol) 2' -Benzoyl-2-chlor-4l-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)acetanilid
und 11,6 g (78 mMol) Natriurajodid in 500 ml Aceton wird während einer halben Stunde
zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgedampft. Den aus rohem 2 •-Benzoyl-2-iod-4'-(2-methyll,3-dioxolan-2-yl)aeetanilid
bestehenden Rückstand löst man in 150 ml Tetrahydrofuran und gibt diese Losung zu 400 ml
flüssigem Ammoniak in einem RUhrgefäss mit Trockeneiskühler.
Danach wird daa' Reaktion3gemisch während 5 Stunden unter Rückfluss
gerührt, der überschüssige Ammoniak über Nacht verdampft und die anorganischen Salze durch Filtration entfernt;. Danach
20 9 8 2 9/1173" ' bad original
entfernt man das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck und
erhält ein OeI von rohem 2'-Benzoyl-2~amino-4'--(2-me thy 1-1,3-dioxolan-?-yl)acetanilid,
welches man in 200 ml Aethanol löst und während 2 Stunden .zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen
kristallisieren farblose Prismen von l,3--Dihydro-7-(2-methyll,3-dioxolan-2-yl)-5-phcnyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
aus, Schmelzpunkt 250-252 . Nach Umkristallisation aus Aethanol bleibt der Schmelzpunkt unverändert.
In analoger Weise wie oben beschrieben, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: l,3-Dihydro-7-(2-äthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on;
1f 3-Dihydro-7-(2-propyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on;
1,3-Dihydro-7-(2-butyl-l,3-dioxolan-2~yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiascpin-2-on.
Eine Lösung von 3,0 g (9,3 mMol) 1,3-Dihydro-7-(2-methy1-1,3-d.ioxolan-2-y
1)-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
in 150 ml Tetrahydrofuran wird in Gegenwart von 2,0g Platinoxyd bei Atmosphärendruck während 8 Stunden hydriert. Danach
wird der Katalysator abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen· Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand aus Acetonitril kristallisiert, wobei man 7-(2-Hethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-l,3,4,5-tetra hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
als farblose Prismen erhält, Schmelzpunkt 181-182°.
Eine Lösung von 6,2 mllol 2-Asido-2 l-bonzoyl-4'-(2-methyl
l,3-dioxolan-2-yl)acetanilid in 125 ml Tetrahydrofuran wird
bei Atmosphiirendruck während zwei Stunden in Gegenwart von 350 mg 10;5igem Palladium auf Kohlt; hydriert, wobei man 2-/«mino-
209829/1173
8^ ORIGINAL
2 '-benzoy1-4'-(2-methyl-l,^-dioxolan^-yl)acetanilid erhält.
Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator übf:r CeIi t
abfiltriert und da3 Filtrat zur Trockene eingedampft. Der le.i.cht
gelbe Rückstand wird in 125 ml Aethanol gelöst und die so erhaltene
Lösung während 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft, wobei man l,3-Dihydro-7-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodia3cpin-?-on
als farblose Prismen erhält, Schmelzpunkt 250-252°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 8,4 mMol 2 · -Benzoyl-2-chloro-4' (2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)acetanilid
in 120 ml Methanol werden 16,8 mMol Natriumazid auf einmal zugegeben. Die
Reaktionsmischung wird dann auf einem Dampfbad während 15 Minuten erhitzt. Anschljß ssend wird das Reaktionsgemisch zur
Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol liefert 2-Azido-2'-benzoyl-4'-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)acetanilid.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzen von 21-Benzoyl-2-mesyloxy-4'-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-acetanilid
oder 2 '-Benzoyl^-tosyloxyM'-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-acetanilid
mit Natriumazid 2-Azido-2'-ben3oyl-4'-(2-methyl-1,3-dioxolan-?-yl)acetanilid.
Eine Suspension von 1,61 g (5,0 mMol) l,3-Dihydro-7-(2- -l,3?-dioxolan-2-yl)-5-phGixyl-2II-l,4-bon^odiai;epin-2-on
in 10 ml absolutem Dimethylformamid wird untnr Haiiren in einer
StickstofIatmospiiüre mit 288 mg (ό mMol) ^O^iger ITatriumhydrid
dispersion in OeI in kleinen Portionen innerhalb 1 Minute
209829/1173
, -^= ; -.' BAD ORIGINAL
versetzt, wobei sich anfänglich Wasserstoff entwickelt. Innerhalb 10 Minuten wird die Reaktionsmischung zu einer festen
Gelatinemasse. ITach 15 Minuten werden 0,5 ml (8 ml-Ioi) Hethyliodid
auf einaal zugegeben, wobei sich innerhalb 10 I-Iinuten der ganze Pestkörper auflöst. Mach 30 Minuten wird die Reaktionsmischung in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen und mit Aether
extrahiert. Die Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleinere
Volumen eingeengt. Beim Abkühlen kristallisiert 1,3-Dihydro-lmethyl-7-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
aus, Schmelzpunkt 122-124 . Umkristallisation aus Aceton/Hexan liefert farblose Prismen, Schmelzpunkt 122-124°.
Zu einer gerührten Lösung von 9»65 g (30 mMol) 1,3-Dihydro-7-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in 150 ml Methylenchlorid werden 6,0 g (30 mMol) 857&ge m-Chlorperbenzoesäure gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird dann so lange gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird, die dann bei Raumtemperatur während 24 Stunden stehen
gelassen wird. Danach wird die Reaktionslösung auf ein kleineres Volumen eingeengt und die ausgefallene m-Chlorbenzoesäure abfiltriert.
Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, wobei 1,3-Dihydro-7-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
4-Oxyd erhalten wird.
Zu 250 ml Ammoniak wird eine Lösung von 5,0 g (11,4 mMol)
2l-Benzoyl-4'-(l,3-dioxolan-2-yl)-2-iodoacetanilid in 50 ml
Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktionsmiachang wird während
5 Stunden unter Rückfluss gerührt und der überschüssige Ammoniak über Nacht abgedampft, wobei 2-Amino-2'-ben3Oyl-4l-(l,3-dioxolan-2-yl)acetanilid
erhalten wird. Das Tetrahydrofuran
20&829/1173
wird unter vermindertem Druck abgedampft una der Rückstand
zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die Methylenchloridphase
abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 25 ml Aethanol gelöst. Diese
Lösung wird dann während 15 Minuten auf einem Dampfbad zum leichten Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen der äthanolischen
Lösung kristallisiert l,3-Dihydro-7-(l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
als leicht gelbe Prismen aus, Schmelzpunkt 153-154°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 44,0 g (1,10 Mol) Natriumhydroxyd in 200 ml Methanol werden 26,0 g (0,22 Mol) Benzylcyanid und
43,0 g (0,22 Mol) p-Nitrophenyl-l,3-dioxolan zugegeben. Die
Reaktionsraischung wird während 30 Minuten heftig gerührt,
wobei die Lösung anfänglich eine dunkelrote Farbe annimmt und nachher seidige gelbe Nadeln auskristallisieren. Die
Kirstalle werden abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen
und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-3-phenyl-2,l-ben2isoxazol
als farblose Nadeln erhält, Schmelzpunkt 134-135°.
Eine Lösung von 26,7 g (0,1 Mol) 5-(l,3-Dioxolan-2-yl)-3-phenyl-2fl-benziaoxazol
in 350 ml Tetrahydrofuran wird in Gegenwart von 2,0 g lO^igem Palladium auf Koh^e bei
Atmosphärendruck und Raumtemperatur während 1-J- Stunden hydriert,
Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur
Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wird dann bis zum konstanten Schmelzpunkt aus Benzol/Hexan umkristallisiert,
wobei man 2-Amino-5-(l,3-dioxolan-2-yl)benzophenon als leicht
gelbe Flocken erhält, Schmelzpunkt 95-97°. *
Eine Lösung von 2,69 g (10 sMo.1) ?-Amino-5-(l,3-dioxolan-2-yl)benzophenon
und 2,08 g (10 mMol) Cnloressigsäureanhydrid
209829/1173
in 30 ml Benzol wird bei 5 über Nacht stehen gelassen. Ll^
Reaktionsmisehung wird dann mit gesättigter wässriger Natriunbicarbonatlösung
und V/asser gewaschen, über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol liefert 2'-3.jnzoyl-2-chloro-4f-(l,3-dio:colan-2-yl)acetanilid
als farblone Nadeln, Schmelzpunkt 152-153°.
• Eine Mischung von 5,2 g (15,0 mMol) 2'-Benzoyl-2-chloro-4'-(l,3-dioxolan-2-yl)acetanilid
und 4,45 g (30 ml-Iol) Natriumjodid
in 250 ml Aceton wird während 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die unlöslichen anorganischen Salze werden danach
abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Kristall!- f
sation des Rückstandes aus Aethanol bis zum konstanten Schmelzpunkt liefert 2•-Bonzoyl-4l-(l,3-dioxolan-2-yl)-2-iodoacetanilid
als farblose Nadeln, Schmelzpunkt 110-112°.
Eine Mischung.von 1,24 g (4,0 mMol) l,3-Dihydro-7-(l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
und 240 mg (5,0 mMol) Natriumhydrid (·ν 50?ÖLge Dispersion in OeI) in 10 ml
Dimethylformamid wird während 5 Minuten in einem Eisbad gerührt. Danach werden 660 mg (5,28 mMol) Dimethylsulfat zugegeben und
die Mischung während 15 Minuten bei O°gerührt. Die Mischung ™
wird danach zu 100 ml Eisvrasser gegeben und mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden getrocknet und unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether/Pentan liefert l,3-Dihydro-7-(l,3-dioxolan-2-yl)-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin
als gelbe Prismen, Schmelzpunkt 138-139°.
Eine Lösung von 1,0 g l,3-Dihydro-7-(l,3-dioxolan-P-yl)-209829/1173 ftAA
5-phenyl-2H-l,4-bcnzodia3epin-2-on in 10 nil trockenem Tetrahydrofuran
wird nit 50 ml vrasserfreisin Aether verdünnt. Danaoli
leitet mnn trockenes HCl-Gas durch diese Lösung, uobei sofort
cremefarbenes, amorphes l,3-Dihydro-7-(l.,3-dioxolan-2-yl)-5- ·
phenyl-2H-l,4~benzodiazepin-2-on hydrochlorid ausfällt, welches
abfiltriert und mit wasserfreiem Aether gut gewaschen vird. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids ist unbestimmt mit gradueller
Zersetzung im Bereich von 100-145°.
Jede der folgenden Verbindungen kann als aktiver Bestandteil in jedem der folgenden Beispiele verwendet werden:
1,3-Dihydro-7-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-pheny1-2H-l,4-benzodd,azepin-2-on;
7-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on;
1,3-Dihydro-7- (2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl) -5-phe-nyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
4-Oxyd.
Man stellt Tabletten | folgender Zusammensetzung her: | Pro Tablette |
25,0 ng | ||
Aktiver Bestandteil | 98,0 mg | |
Milchzucker | 61,ö mg | |
Maisstärke | 5,0 mg | |
Maisstärke als lOfSige | Paste | 4,5 mg |
Talk | 1,5 ng | |
Magnesiumstearat | 5.0 να/* | |
Maisstiirke | 200,0 mg | |
Ge samtgewicht |
Der aktive Bestandteil, der Milchzucker und die Maisstärke
werden in einer geeigneten Ilischvorrichtunj gemischt und
sodann wird die Stürkepaste langsam zugesetzt bis nan eine
dicke feuchte Masse erhält, die man durch ein grobes üicb
leitet, Das feuchte Granulat wird a\if Trockenplatten aus-
209829/1173
SAD ORiGfNAL
gebreitet und "bei 45 getrocknet. Das trockene Granulat wird
durch ein Sieb geleitet und DOdcnn Jn einer geeigneten
Mischvorrichtung mit Tall:, nit Hagneciumstearat imd der
zweiten Portion Maisstärke vermischt. Man mischt gut durch und verpresst zu Tabletten von je 200 ng Gewicht.
Pro Kapsel
Talk
Der aktive Bestandteil, der Milchzucker und die Maisstärke werden in einer geeigneter Mischvorrichtung vermischt.
Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht, mit dem Talk versetzt und abermals gut durchgemischt. Die erhaltene Mischung wird in Hartgelatinekapseln
auf einer Kapselfüllmaschine abgefüllt.
Man stellt eine parenterale Gebrauchsform entsprechend der folgenden Zusammensetzung her:
10 | ng |
165 | mg |
30 | mg |
-JL |
« | Aktiver Bestandteil | Pro ml | mg |
Propylenglycol | 5,0 | ml | |
Benzylalkohol (Benzaldehyd frei) | 0,4 | ml | |
Aethanol 95^ig | 0,015 | ml | |
ITatriuiabenzoa fc | 0,10 | mg | |
209829/1173 | 48,8 | SAO ORIGINAL | |
Benzoesäure 1,2
V/asser fdr Iniektionszwecke q.s. 1,0 ml
Der aktive Bestandteil wird in 150 ral Benzylalkohol gelöst
worauf man 4 Liter Propylcnf-lycol und 1 Liter Ae+hanol
zusetzt. 12 g Benzoosäure werden in dieser Lösung gelöst
worauf man 488 g Hatriunbenzoat gelöst in 3 Liter Wasser für
Injektionszwecke zusetzt. Man bringt die Lösung auf das Endvolumen
von 10 Litern nit Wasser für Injektionszwecke. Die Lösung wird durch einen Kerzenfilter filtriert, in geeignete
Ampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast und verschlossen. Sodann autoklaviert man bei 0,7 Atmosphären während 30 Minuten,
209829/1173
Claims (25)
- Patentansprüche/, Verfahren rsur Herstellung von Benzodiaaepinderivaten der allgemeinen For :el1 2
worin R, R und R Wasserstoff oder nieder Alkyl, R-^ Wasserstoff oder Halogen, R und R Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, in welch letzterem Fall das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoff-fi 7 atom tragen kanniund R und R entweder alleine oder zusaiamen einen durch Hydrolyse entfernbaren Rest bedeuten,und pharmazeutisch anwendbaren Säureaddit ions salz er» von basischen Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man a)zur Herstellun/T von Verbindungen der Formel Ι,ν/orin R und R zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel209829/1173•RR1 O R2 I 11 Iil - C - CH - Wd,T O Ά f\ 7 ■worin R, R , R , R , R und Ir die obige Bedeutung haben,cyclisiert, oderb) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R und R V/asserstoff bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formelworin R, R1, R2, R5, R6 und R7 die obige Bedeutung haben,reduziert, oderc) zur Herstellung von Verbindungen dor Formel I, vrorin Rr und R zuüaniziGn eine KUö-'itzliche C-rT-Eindung beJputen und das Stickstoffatora in 4-otellung ein SauerntoffatO'i tr^igt, eine209829/1173Verbindung der Formel Ia oxydiert,oderd) z\w Herstellung von Verbindungen dor "Formel I,vtorin R nieder Alkyl bedeutet,eine Verbindung der allgemeinen FomolIb2 "^ f> 7
worin R, R , R , R und R obige Bedeutung Ioder ein entsprechendes 4-N-0xyd davon in 1-Stellung alkyliert und dass man e) erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 2dass R Wasserstoff i3t.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R V/asserstoff, Chlor oder Fluor ist.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R V/asserstoff oder I-Iethyl ist.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl iat.
- 6. Verfahren nach einen der Ansprüche 1-5, dadurch ge-r ηkennzeichnet, dass If' und R zucanmen eine -0H20H2~Gruppierun, bedeuten.209829/1173badso - ■ ■ ·:·
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass nan 1,3~MhydiO-7-(2-HCtI^l-1,3-dioxolan-2-yl)-5-phcnyl-2H-l,4-ben:';odia2;ppin-2-on herstellt.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daaa man 7-(2-Methyl-l,3-dioxolan-r;-yl)-5-phenyl-1,3,4» 5-tetrahydrc—2II-1,4-bonsodiazepin-2-on hers teilt.
- 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3-Dihydro-l-inethy 1-7-(2-raethy 1-1,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2ii-l, 4~benzodiazepin-;:~on herstellt.
- 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man lt3-Dihydro-7-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5'-phenyl-2H-l,4~benzodiazepin-2-on 4-Oxyd herstellt.
- 11," Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dihydro-7-(l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-'benzodia3epin-2-on herstellt.
- 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dihydro-7-(l,3-dioxolan-2-yl)-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiasepin-2-on herstellt.209829/1173
- 13. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit rauskelrelaxierenden, sedativen und antikonvulsiven Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiasepinderivat der Formel I in Anspruch 1 oüer ein pharmazeutisch anwendbares Säureauditionssalz einer basischen Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Exzipientien vermischt.
- 14. Pharmazeutische Präparate mit inuskelre laxierend en , sedativen und antikonvulsiven Eigenschaften, dadurch gekenn- | zeichnet, daes sie ein Benzodiazepinderivat der Formel I in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz einer basischen Verbindung der Formel I und ein Trügermaterial enthalten.209829/1173 ÖAD ORIGINAL
- 15. Bcnzodiazepinaerivabe der allgemeinen Formel12 worin R, R und R Wasserstoff oder niederΊ 4.Alkyl, R^ Wasserstoff oder Halogen, K* undR Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche O-N-Bindung bedeuten, in welch letzterem Fall das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann,und R und R entweder alleine oder zusammen einen durch Hydrolyse entfernbaren Rest bedeuten r *und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze von basiechen Verbindungen der Formel I.
- 16. Benzodiazepinderivate der Formel I gemäss Anspruch 15, 2worin R Wasserstoff ist.
- 17. Benzodiazepinderivate der Formel I gemSss Anspruch 15, worin R-5 Wasserstoff, Chlor oder Fluor iet.
- 18. 3enzodiasepinderivate der Formel I goiaäüß Anspruch 15, worin R Wasserstoff oder HothyI ist.
- 19. Benaodiaaepinderivate der Formel I geraüos Anspruch 15, worin R Ilethyl ist.209829/1173- 33 - ■■··■ · ···
- 20. Benzodiazepine!erivate der Formel I ejemäss Ancpruch6 715, worin R und R zusaix'nen eine -CH20Il2-Crruppierun,3 bedeuten.
- 21. 1,3-T)ihydro-7- (2-rae thyl-1,3-dioxolan-2-yl) ~5-pheny 1-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
- 22. 7-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-l,3,4,5-tofcrahydro-2H-l,4-"benzodiazepin-2-on.
- 23.1,3-TH.hydro-l-me thy 1-7- (2-aio thyl-1,3-dioxolan-2-yl) 5-phenyl-2H-l,4-'benzodiazepin-2-on.
- 24. l^- 2H-1,4-bcnzodiazepin-2-on,4-Oxyd
- 25.1,3-Dihydro-7-(1,3-dioxolan-2-y1)-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.2β. l,3-Dihydro-7-(l,3-dioxolan-2-yl)-l-methyl-5-phenyl 2H-1,4-benzodiazepinr2-on·209829/1173
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