DE2163642A1 - Benzodiazepin-Derivate - Google Patents

Benzodiazepin-Derivate

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DE2163642A1
DE2163642A1 DE19712163642 DE2163642A DE2163642A1 DE 2163642 A1 DE2163642 A1 DE 2163642A1 DE 19712163642 DE19712163642 DE 19712163642 DE 2163642 A DE2163642 A DE 2163642A DE 2163642 A1 DE2163642 A1 DE 2163642A1
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DE
Germany
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formula
dioxolan
hydrogen
compound
methyl
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DE19712163642
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English (en)
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Robert Ye-Fong West Caldwell; Sternbach Leo Henryk Upper Montclair; N.J. Ning (V.St.A.)
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
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    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
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    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
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    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

fr-J*A.wn<hrWbit
2 1. Dez. 1971 2183642
RAN 4008/179
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Benzodiazepin-Derlvate
Die vorliegende Erfindung betrifft Benaodiazepin- derivate der allgemeinen Formel
worin R, R und If" Wasserstoff oder nieder Alkyl, lc Wasserstoff oder Halogen, R und R Wasserstoff oder zuBOjaraen eine, zusätzliche
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ORIGINAL
G-N-Bindung bedeuten, in welch letzterem Fall das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoff-
6 7
atom tragen kann ;und R und R entweder alleine oder zusammen einen durch Hydrolyse entfernbaren Rest bedeuten,
und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze von basischen Verbindungen der Formel I.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "nieder Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-7, vorzugsweise 1-4» Kohlenstoffatomen wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl. Der Ausdruck "Halogen" umfasst die vier Halogene Chlor, Brom, Jod und Fluor, wenn nicht anders angegeben. Der Ausdruck "nieder Alkanoyl" bezieht sich auf den Acylrest einer niederen Alkan-•carbonsäure. In dem Alkyl-CO-Rest enthält die niedere Alkylgruppe bevorzugt 1-6, ganz besonders bevorzugt 1-3 Kohlenstoffatome. Der Acylrest der Ameisensäure soll jedoch auch erfasst werden. Es handelt sich also um Reste wie z.B. Eormyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeroyl und dgl.
• 2
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform bedeutet R
Wasserstoff. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, worin R Wasserstoff und R^ Wasserstoff, Chlor oder Fluor, besonders bevorzugt Fluor, bedeuten· Ebenfalls bevorzugt sind solche Verbindungen, worin R Wasserstoff oder Methyl und R Methyl bedeuten. R^. und R bedeuten vorzugsweise nieder Alkyl oder zusammen eine -CH2CH2- oder eine -222 Gruppierung. Besonders bevorzugt für die vorliegende Erfindung
6 7
sind Verbindungen in denen R und R zusammen -CH2CH2- bedeuten, d.h. der l,3-Dioxolan-2-yl-rest. Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind demgeiaäss solche, worin R Methyl,
2 Ί
R Wasserstoff und R Wasserstoff, Chlor oder Fluor, ganz
1 6
besonders bevorzugt Fluor, R Wasserstoff oder Methyl und R
und R zusammen eine -CH«(^-Gruppierung bedeuten.
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BAD ORIGINAL
Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch anwendbare Säureadditxonssalze von basischen Verbindungen der Formel I können erfindungsgeinäss dadurch hergestellt werden, dass man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ,worin R und
5
R zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
- HEL
II
-ι ρ "X C. 1J
worin R, R , R , R , R und R die obige Bedeutung
haben,
cyclisiert, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R und R Wasserstoff bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ia
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SAO ORIGINAL
T O **ζ fci 7
worin Rf R , R , R , R und R' die obige Bedeutung haben,
reduziert, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R und
5
R zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten und das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom trägt,eine Verbindung der Formel Ia oxydiert,oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,worin R nieder Alkyl bedeutet ,eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ib
p ^r /T r»
worin R9 R , R , R und R' obige Bedeutung haben, oder ein entsprechendes 4-N-Oxyd davon in 1-Stellung alkyliert und dass man β) erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
Eine Verbindung der Formel II kann entweder in roher oder etwas gereinigter Form spontan zu einer Verbindung der Formel I,worin R^ und R^ zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, cyclisiert werden, indem man eine Verbindung der Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, Aethanol und dgl. löst und die erhaltene Lösung stehen läest. Die Cyclisation kann durch Erhitzen beschleunigt werden.·
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SAD
Verbindungen der Formel Ia können mit Hilfe eines geeigneten Reduktionssystems katalytisch zu den entsprechenden Tetraliydroderivaten der Formel
CH-R
Ic
1 P ^? f\ ■ 7
worin R, R, R , R , R und R' obige Bedeutung haben,
reduziert werden, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart von Platin, Raney-Nickel und dgl* Diese Reaktion wird in an sich bekannter Weise in einem inerten organischen Lösungs mittel wie einem Alkanol, s.B. Aethanol, Methanol und dgl. oder einem Aether, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran und dgl. durchgeführt.
Verbindungen der Formel
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CH-R
X 2 "Ί ß 7 worin H, R , R , H , R und R obige Bedeutung
haben,
können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel Ia so hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Ia in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Oxydationssystem behandelt, welches diese Verbindung zum F-Oxyd umwandelt. Geeignete organische Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid. Als Oxydationsmittel können schwache Persäuren, wie Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure und dgl· dienen·
Verbindungen der Formel Ib können in die entsprechenden in 1-Stellung nieder alkylierten Verbindungen durch geeignete Verfahren übergeführt werden. So können z.B. Verbindungen der Formel Ib mit einem Alkalihydrid z.B. Natriumhydrid, oder Kalium-tert.-butoxyd und dgl. zum entsprechenden 1-Alkalimetallsalz umgesetzt werden. Dieses Alkalimetallsalz kann dann alt einem Alkylierungsmittei, wie einem Methylhalogenid, z.B. Methyljodid, Aethyljodid, Propyljodid und dgl., oder einem Di-nieder-alkylsulfat, z.B. Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat in das entsprechende N-nieder Alkylderivat umgewandelt werden,
fe Basisch· Verbindungen der Formel I bilden
mit anorganischen und. organischen, pharmazeutisch anwendbaren Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure und dgl. pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.
Diese Salze können so hergestellt werden, indem man die Säure unter Feuchtigkeitsausschluss (um eine Hydrolyse der Ketalgruppe zu vermeiden) einer Lösung der Verbindung der Formel I in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel zusetzt. Jedes inerte wasserfreie Lösungsmittel»in welchem die Verbindungen der Formel I löslich und in Welchem die gebildeten
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Säureadditionssalze -unlöslich, sind, ist für den vorliegenden Zweck der Salzbildung geeignet. Repräsentative Vertreter solcher Lösungsmittel sind Aether, geeignete aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, Tetrahydrofuran und dgl.
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II ist in dem folgenden Formeischema dargestellt. In
diesem Formelschema haben die Substituenten R, R , R , R
7
und R die oben angegebene Bedeutung und X steht für eine Gruppe, die in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, z.B. eine Azido— oder eine Phthalimidogruppe oder statt dessen eine Abgangsgruppe, z.B. Halogen, wie Chlor Brom oder Jod, Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppen, z.B. Mesyloxy, Benzolsulf onyloxy und Tosyloxy.
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III
VII
CRnCN
IV
VI
CH-R
ΙΙα
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Ib
Verbindungen der lOrmel II können wie bei Gisvold et al·,.J, Pharm· Sei, %X, 784 (1968) beschrieben, hergestellt werden.
In der ersten Verfahrensstufe des Formelschemas wird eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel V umgesetzt. Diese Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Repräsentative Vertreter solcher Lösungsmittel sind Alkohole, z.B· niedere Alkanole, wie Aethanol und Methanol, Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid. Bevorzugt sind niedere Alkanole, besonders Methanol. Es ist wesentlich, dass in dieser Reaktion eine Base Vorhanden ist, wobei jede geeignete Base verwendet werden kann. Mit Vorteil verwendet man jedoch Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd. Für diese erste Verfahrensstufe verwendet man bevorzugt Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und ungefähr 100°, besonders bevorzugt zwischen etwa Raumtemperatur und ungefähr 60 · Das entstandene Produkt der Formel V braucht vor der Umwandlung in eine Verbindung der Formel VI nicht notwendigerweise isoliert zu werden; eine solche Isolierung wird jedoch bevorzugt·
Die zweite Verfahrensstufe des Formelschemas betrifft die !Anwandlung einer Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VI durch katalytisohe Hydrierung· Für diesen Zweck geeignete Katalysatoren sind Palladium auf Kohle, Platin, Nickel und Kobalt, wobei Palladium auf Kohle besonders bevorzugt ist· Diese katalytisohe Hydrierung wird in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, niedere Alkanole, wie Methylalkohol, Aethylalkohol und dgl· Bei der Umwandlung einer Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VI beendet man die Reaktion bevorzugt dann, wenn die theoretische
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Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, da mit grösseren Mengen Wasserstoff ITebenreaktionen auftreten können, welche die Ausbeuten verschlechtern.
Eine Verbindung der Formel VI kann durch eine Vielzahl präparativer Verfahren in die entsprechende Verbindung der Formel Ib übergeführt werden.
So kann z.B. eine Verbindung der Formel VI mit einer
Verbindung der Formel HaIo-COGHY , worin R die oben angegebene Bedeutung hat und T Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Aryl-Bulfonyloxy bedeutet, oder mit einem Anhydrid der Formel
Γ f
(HaIo-CH-CO)0O oder der Formel (nieder Alkylsulfonyl-CH-CO)O0
2 R2
oder der Formel (Arylsulfonyl-CH-C0)20 umgesetzt werden. Beispiele solcher Anhydride sind Chloressigsäureanhydrid, Mesyloxyessigsäureanhydrid, Tosyloxyessigsuureanhydrid und Benzolsulf onylessigsäureanhydrid .
Geeignete Halogen-nieder-alkanoy!halogenide d.h. Verbindungen der o~bigen Formel, worin Y Halogen bedeutet, sind Chloracetylchlorid, Bromacetylchlorid, Brompropionylchlorid und dgl· Daraus ergibt sich, dass die Halogenfunktionen der oben genannten Halogen-nieder-alkanoy !halogenide oder der oben erwähnten Anhydride bevorzugt Chlor oder Brom sind. Bevorzugt wird dieser Reaktionsschritt in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie einer anorganischen oder organischen Base ,durchgeführt. So können Basen mit einem Hydroxy lion wie Alkalihydroxyde, as.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, ▼erwendet werden. Andere mögliche Basen sind Natriumcarbonat, Triäthylamin, Pyridin und dgl,
f Vertreter für Verbindungen der Formel Y-CH-CG-Halogen ,
worin Y nieder ÄlkylBUlfönyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet,
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- II -
sind Mesyloxyacetylchlorid und Tosyloxyacetylchlorid,
Dieser Verfahrensaspekt, nämlich die Herstellung einer Verbindung der Formel VII, worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy "bedeutet, wird bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Löaungsinittels, wie Benzol, Aether, Methylenchlorid und dgl. durchgeführt. Temperatur und Druck sind nicht kritisch, jedoch werden Temperaturon unterhalb Raumtemperatur, z.B. zwischen etwa 0 und 20°,bevorzugt.
Bei der Durchführung dieses Reaktionsschrittes sollte
man bedenken, dass die Gruppe Ώ «/^""^ mit Feuchtigkeit f
R"?N 0-R7
oder Alkoholen unter sauren Bedingungen zur Umwandlung in eine niedere Alkanoylgruppe neigt. Deshalb sollten Wasser und Säuren in diesem Reaktionsschritt vermieden werden.
Nach der Synthese einer Verbindung der Formel VII , worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet,. wird gesagte Verbindung mit Ammoniak behandelt und die entstandene Verbindung der Formel Ha zum entsprechenden l,4-Benzodiazepin-2-on der Formel Ib cyclisiert.
Die Verbindung der Formel Ha braucht vor der |
Cyclisierung zu einer Verbindung der Formel Ib nicht isoliert zu werden. Auch braucht die Reaktion nicht unterbrochen zu werden ,bevor eine Verbindung der Formel Ib erhalten wird.
So kann man beispielsweise ein Halogenacylamido-, ein Tosyloxyacylamido- oder ein Mesyloxyacylamido-derivat der Formel VII zu einer Lösung von Ammoniak in einem niederen Alkanol, wie äthanolischem Ammoniak oder methanolischem Ammoniak,geben und erhält nach mehreren Stunden, z.B. über Nacht, die entsprechende l,4-Benzodiazepin-2-on-VGrblndung der Formel Ib (z.B. wird ein 7-(2-R-l,3-dioxolan-2-yl)benzo-
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ß V diazepin-2-on erhalten, falls R und R zusammen eine Aethylengruppe bedeuten).
In einem anderen Verfahrensaspekt arbeitet man nicht mit methanolischem Ammoniak, sondern löst eine Verbindung der Formel VII worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel,' wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Aethern, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Aethyläther, Dimethyl-Bulfoxyd, Dimethylformamid und dgl. und behandelt die erhaltene Lösung mit flüssigem Ammoniak, wobei man eine Verbindung der Formel Ha erhält. Die so erhaltene, rohe oder etwas gereinigte Verbindung der Formel Ha kann zu einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, Aethanol und dgl. zugesetzt werden, wobei durch Stehenlassen der erhaltenen Lösung und/oder Erhitzen Cyclisation zu der entsprechenden Verbindung der Formel Ib eintritt.
In einem weiteren Verfahrensaspekt können Verbindungen der Formel VII,worin X ein anderes Halogenatom als Jod oder Brom oder nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, in die entsprechenden Verbindungen der Formel VII1 worin X Jod bedeutet, übergeführt werden. Dies ist besonders zweckmässig, wenn X ein anderes Halogenatom als Jod oder Brom bedeutet. Dies wird zweckmässig so erreicht, indem man eine Verbindung der Formel VII»worin X ein anderes Halogenatom als Jod oder Brom oder nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, mit einem Alkalijodid in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt. Obwohl man für diesen Zweck vorzugsweise Natriumiodid verwendet, ist es klar, dass sich auch andere für den Fachmann übliche Jodierungsmittel anwenden lassen. Die so erhaltene Jodverbindung wird dann vorzugsweise mit Ammoniak in der oben beschriebenen Weise zu einer Verbindung der Formel Ib umgesetzt.
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Verbindungen der Formel VII können in dor oben
für die Verbindungen der Formel Ib beschriebenen Weise N-nieoleralkyliert werden und nach der für die entsprechenden 'ansubstituierten Verbindungen angegebenen Methode in die entsprechenden Verbindungen der Formel I übergeführt werden.
In einem weiteren Verfahrensaspekt können Verbindungen der Formel VII, worin X eine Phthalimidgruppe bedeutet, dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R2 I
XN— CHCOX ·
2
worin R die obige Bedeutung besitzt und X1
Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, in Gegenwart eines alkalischen Halogensäure-Bindemittels umsetzt. Die Kondensation wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, Pyridin und dgl. durchgeführt. Diese Reaktion wird vorziigsv/eise bei Raumtemperatur d durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel VII, worin X eine Phthalimidgruppe bedeutet, kann auch so erhalten werden, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel VII worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, vorzugsweise mit einem Alkalimetallsalz von Phthalimid (Kaliumphthalimid) umsetzt.
Eine so erhaltene Verbindung der Formel VIZ ,worin.X eine Phthalimidgruppe bedeutet, kann in die entsprechende Verbindung der Formel Ha durch Behandlung mit Hydrazinhydrat umgewandelt
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GAD ORIGINAL
-' 14 -
werden. Dieses Verfahren wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugt arbeitet man in Gegenwart von einem oder mehr Mol Aequivalenten Hydrazinhydrat. Temperatur und Druck sind nicht kritisch für eine erfolgreiche Durchführung dieses Verfahrensaspektes, man arbeitet jedoch bevorzugt bei erhöhten Temperaturen. Um gute Ausbeuten zu erhalten, führt man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Aethanol ,durch. Eine so erhaltene Verbindung der Formel Ha kann direkt, d.h. ohne Isolierung oder Unterbrechung der Reaktion, in die entsprechende Verbindung der Formel Ib übergeführt werden.
In einem weiteren Verfahrensaspekt wird eine Verbindung der Formel VII,worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, mit einem Azidgruppen lieferenden Reagens behandelt. Beispiele solcher Azidgruppen liefernden Reagenzien sind Alkaliazide, wie Natriumazid, Ealiuinazid, Lithiumazid, Erdalkaliazide, wie Ealziumazid, Ammoniumazid und dgl. Vorzugsweise wird Natriumazid verwendet. In diesem VerfahrensBchritt wird eine Verbindung der Formel VII in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Methanol, einem Aether, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl. gelöst. Diese Lösung wird dann leicht erwärmt, wobei man die Azidverbindung erhält. Die so erhaltene Verbindung wird dann durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines gebräuchlichen Katalysators, wie Raney-Nickel, eines Edelmetallkatalyaators, wie Palladium, Platin und dgl. selektiv reduziert, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel Ha erhält. Die katalytische Hydrierung wird bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Aether, z.B. Tetrahydrofuran,durchgeführt. Die so erhaltene Verbindung der Formel Ha wird vorzugsweise ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch, in welchem sie hergestellt mu-de, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Aethanol, Methanol und dgl. gelöst und anuchliessend wie oben beschrieben
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zu der entsprechenden Verbindung der Formel Ib cyclisiert.
In einem weiteren Verfahrensaspekt kann das Azid der Verbindung der Formel VII direkt aus einer Verbindung der Formel VI so hergestellt werden, indem man diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel F-CHCOCl (z.B. Azidoacetylchlbrid)
bei einer Temperatur zwischen etwa 10 und etwa 50° in Gegenwart eines organischen Löcungsmittels wie Chloroform umsetzt.
Verbindungen der Formel I sowie pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze von basischen Verbindungen der Formel I sind muskelrelaxierend sedativ und ant!konvulsiv wirksam. f
Die neuen Verbindungen der Formel I sowie pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze von basischen Verbindungen der Formel I können in pharmazeutische Gebrauchsformen einverleibt werden, welche etwa 0,5 mg bis 200 mg Aktivsubstanz enthalten, wobei die Dosierung der zu behandelnden Spezies und den individuallen. Erfordernissen angepasst wird. Parenterale Formulierungen werden üblicherweise weniger Aktivsubstani als Präparate zur oralen Verabreichung enthalten. Die neuen Verbindungen gemäss dieser Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterialien. in vielen Dosierungsformen eingesetzt werden.
Z.B. kann man feste Präparate für die orale Verabreichung wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, "Jänrulaionen , Suspensionen und dgl. einsetzen. Feste Präparate können einen anorganischen Trägerstoff wie Talk, oder einen organischen Trägerstoff wie Milchzucker oder Stärke enthalten. Zusätze wie Ilagnesiuinstearat (ein Gleitmittel), können ebenfalls eingesetzt werden. Flüssige Präparate, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen-können die üblichen Verdünnungsmittel enthalten, wie Waoser, ein Suspensionsmittel, win Poly-oxy^thylenglycolo, pflanzliche OeIe und dgl. Sie können auch zusatzliche andere Bestandteile enthalten, wie Konservierungsmittel, StaDilisiorungc-
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mittel oder Netzmittel.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in C angegeben.
Beispiel 1
Eine Mischung von 2,0 g (5,6 mMol) 2'-Benzoyl-2-chlor-4'-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-acetanilid und 1,68 g (11,2 iaMol) Natriumiodid in 100 ml Aceton wird während einer halben Stunde trum Rückfluss erhitzt. Nach dein Abkühlen werden die unlöslichen anorganischen Salze abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird dann zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei man 2l-Benzoyl-2-iod-4'-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)acetanilid als farblose Prismen erhält, Schmelzpunkt 117-119°. Die Kristalle werden in 150 ral Tetrahydrofuran gelöst und die so erhaltene Lösung zu 400 ml flüssigem Ammoniak in einem 1000 ml Dreihalskolben ,bestückt mit Rührwerk und einem Trockeneiskühler, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann während 5 Stunden unter Rückfluss gerührt, anschliessend wird der überschüssige Ammoniak über Nacht abgedampft und die anorganischen Salze abfiltriert. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedampft und das zurückbleibende OeI in 200 ml Aethanol gelöst und die so erhaltene Lösung während 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert l,3-Dihydro-7-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodia3epin-2-on als farblose Prismen aus, Schmelzpunkt 250-252°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Löating von 330 g (2,0 Mo3 ) p-NitroacetnphPnor in 2,5 Liter Benzol werden 160,0 g (2,5 Mol) Aethylenglycol
209829/1173 8AD 0R1G,nal
und 5,0 g p-Toluolsulfonsäure zubegeben. Die klare Losing wird !fahrend 3 Stunden mit einer Dean-Stark-Falle zum Rückfluss erhitzt, bis kein V/asser mehr abgeschieden wird. Nach dem Abkühlen wird die trübe Benzollösung von einer kleinen alkoholischen Schicht· abdekantiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird darm auf etwa 1 Liter eingeengt und auf 4 Liter Hexan gegossen. Die farblosen Flocken von 2-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-lf3-dioxolan werden abgetrennt und mit Hexan gewaschen, Schmelzpunkt 71-73 . Durch Umkristallisation aus Methylchlorid/Hexan erhält man analytisches Material als farblose Flocken vom Schmelzpunkt 73-74 .
Zu einer Lösung von 100 g (2,5 Mol) Natriumhydroxyd in 500 ml Methanol werden 58,6 g (0,50 Mol) Phenylacetonitril und sodann 104 g (0,50 Mol) 2-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-l,3-dioxolan bei Raumtemperatur zugegeben, wobei die Temperatur in der ersten halben Stunde auf ungefähr 55 ansteigt. Nach 16 stündigem starkem Rühren wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Rückstand mit Wasser und anschliessend mit kleinen Portionen kaltem Methanol gewaschen, wobei man 5-(2r-Methyll,3-dioxolan-2-yl)-3-phenyl-2,l-benzisoxazol als leicht gelbes Pulver erhält, Schmelzpunkt 137-138°.
Eine Lösung von 2,81 g (10 mMol) 5-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3-phenyl-2,l-benzisoxazol in 35 ml Tetrahydrofuran wird in Gegenwart von 200 mg Palladium auf Kohle bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur während 2 Stunden hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird aus Benzol/ Hexan kristallisiert,wobei man rohe3 2-Araino-5-(2-metbyl-lf3-dioxolan-2-yl)benzophenon als leicht gelbe Nadeln erhält, Schmelzpunkt 97-99 . D^s Rohprodukt wird weiter durch Chromatographie an 50 g Aluminiumoxyd (neutral, v/o elm Aktivität I) gereinigt. Durch Eluieren mit 2C£igem Diafchyliither/nethylenchlorid und Kristallisation au3 Me thy lenchlori'l/Hexan erhält
209829/1173 «**d original
- Io -
man 2-Amino-5-(2-methy 1-1,3-dioxolan-2-yl)bonsoplienon als -; gelbe Prismen, Schmelzpunkt llP-114 . ' ·
Eine Mischung von 14,2 g (50 raKol) 2-/unino-5~(2-meth,yll,3-dioxolan-2-yl)ben3ophenon und 10,4 g (50 nl-Iol) Chloressigsaureanhydrid in 150 nil Benzol wird über Facht bei 5° stehen gelassen. Die Benzollösimg wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknot- und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol liefert 2f-Benzoyl-2-chlor-4'-(2-nethy1-1,3-dioxolan-2-yl)acetanilid als farblose"Nadeln, Schmelzpunkt 131-133°.
In analoger Weise erhält man aus 2-Amino-5-(2-methyll,3-dioxolan-2-yl)benzophenon und Mesyloxyacetylchlorid 2'-Benzoyl-2-mesyloxy-4l-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)acetanilid und aua 2-Amino-5-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)benzophenon und Tosyloxyacetylchlorid 2'-Benzoyl-2-tosyloxy-4'-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)acetanilid.
Beispiel 2
Eine Mischung von 14,0 g (39 mMol) 2' -Benzoyl-2-chlor-4l-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)acetanilid und 11,6 g (78 mMol) Natriurajodid in 500 ml Aceton wird während einer halben Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Den aus rohem 2 •-Benzoyl-2-iod-4'-(2-methyll,3-dioxolan-2-yl)aeetanilid bestehenden Rückstand löst man in 150 ml Tetrahydrofuran und gibt diese Losung zu 400 ml flüssigem Ammoniak in einem RUhrgefäss mit Trockeneiskühler. Danach wird daa' Reaktion3gemisch während 5 Stunden unter Rückfluss gerührt, der überschüssige Ammoniak über Nacht verdampft und die anorganischen Salze durch Filtration entfernt;. Danach
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entfernt man das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck und erhält ein OeI von rohem 2'-Benzoyl-2~amino-4'--(2-me thy 1-1,3-dioxolan-?-yl)acetanilid, welches man in 200 ml Aethanol löst und während 2 Stunden .zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kristallisieren farblose Prismen von l,3--Dihydro-7-(2-methyll,3-dioxolan-2-yl)-5-phcnyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on aus, Schmelzpunkt 250-252 . Nach Umkristallisation aus Aethanol bleibt der Schmelzpunkt unverändert.
In analoger Weise wie oben beschrieben, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: l,3-Dihydro-7-(2-äthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on; 1f 3-Dihydro-7-(2-propyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on; 1,3-Dihydro-7-(2-butyl-l,3-dioxolan-2~yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiascpin-2-on.
Beispiel 3
Eine Lösung von 3,0 g (9,3 mMol) 1,3-Dihydro-7-(2-methy1-1,3-d.ioxolan-2-y 1)-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 150 ml Tetrahydrofuran wird in Gegenwart von 2,0g Platinoxyd bei Atmosphärendruck während 8 Stunden hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen· Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril kristallisiert, wobei man 7-(2-Hethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-l,3,4,5-tetra hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als farblose Prismen erhält, Schmelzpunkt 181-182°.
Beispiel 4
Eine Lösung von 6,2 mllol 2-Asido-2 l-bonzoyl-4'-(2-methyl l,3-dioxolan-2-yl)acetanilid in 125 ml Tetrahydrofuran wird bei Atmosphiirendruck während zwei Stunden in Gegenwart von 350 mg 10;5igem Palladium auf Kohlt; hydriert, wobei man 2-/«mino-
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8^ ORIGINAL
2 '-benzoy1-4'-(2-methyl-l,^-dioxolan^-yl)acetanilid erhält. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator übf:r CeIi t abfiltriert und da3 Filtrat zur Trockene eingedampft. Der le.i.cht gelbe Rückstand wird in 125 ml Aethanol gelöst und die so erhaltene Lösung während 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft, wobei man l,3-Dihydro-7-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodia3cpin-?-on als farblose Prismen erhält, Schmelzpunkt 250-252°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 8,4 mMol 2 · -Benzoyl-2-chloro-4' (2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)acetanilid in 120 ml Methanol werden 16,8 mMol Natriumazid auf einmal zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann auf einem Dampfbad während 15 Minuten erhitzt. Anschljß ssend wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol liefert 2-Azido-2'-benzoyl-4'-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)acetanilid.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzen von 21-Benzoyl-2-mesyloxy-4'-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-acetanilid oder 2 '-Benzoyl^-tosyloxyM'-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-acetanilid mit Natriumazid 2-Azido-2'-ben3oyl-4'-(2-methyl-1,3-dioxolan-?-yl)acetanilid.
Beispiel 5
Eine Suspension von 1,61 g (5,0 mMol) l,3-Dihydro-7-(2- -l,3?-dioxolan-2-yl)-5-phGixyl-2II-l,4-bon^odiai;epin-2-on
in 10 ml absolutem Dimethylformamid wird untnr Haiiren in einer StickstofIatmospiiüre mit 288 mg (ό mMol) ^O^iger ITatriumhydrid dispersion in OeI in kleinen Portionen innerhalb 1 Minute
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, -^= ; -.' BAD ORIGINAL
versetzt, wobei sich anfänglich Wasserstoff entwickelt. Innerhalb 10 Minuten wird die Reaktionsmischung zu einer festen Gelatinemasse. ITach 15 Minuten werden 0,5 ml (8 ml-Ioi) Hethyliodid auf einaal zugegeben, wobei sich innerhalb 10 I-Iinuten der ganze Pestkörper auflöst. Mach 30 Minuten wird die Reaktionsmischung in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleinere Volumen eingeengt. Beim Abkühlen kristallisiert 1,3-Dihydro-lmethyl-7-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on aus, Schmelzpunkt 122-124 . Umkristallisation aus Aceton/Hexan liefert farblose Prismen, Schmelzpunkt 122-124°.
Beispiel 6
Zu einer gerührten Lösung von 9»65 g (30 mMol) 1,3-Dihydro-7-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 150 ml Methylenchlorid werden 6,0 g (30 mMol) 857&ge m-Chlorperbenzoesäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann so lange gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird, die dann bei Raumtemperatur während 24 Stunden stehen gelassen wird. Danach wird die Reaktionslösung auf ein kleineres Volumen eingeengt und die ausgefallene m-Chlorbenzoesäure abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, wobei 1,3-Dihydro-7-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 4-Oxyd erhalten wird.
Beispiel 7
Zu 250 ml Ammoniak wird eine Lösung von 5,0 g (11,4 mMol) 2l-Benzoyl-4'-(l,3-dioxolan-2-yl)-2-iodoacetanilid in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktionsmiachang wird während
5 Stunden unter Rückfluss gerührt und der überschüssige Ammoniak über Nacht abgedampft, wobei 2-Amino-2'-ben3Oyl-4l-(l,3-dioxolan-2-yl)acetanilid erhalten wird. Das Tetrahydrofuran
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wird unter vermindertem Druck abgedampft una der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die Methylenchloridphase abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 25 ml Aethanol gelöst. Diese Lösung wird dann während 15 Minuten auf einem Dampfbad zum leichten Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen der äthanolischen Lösung kristallisiert l,3-Dihydro-7-(l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als leicht gelbe Prismen aus, Schmelzpunkt 153-154°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 44,0 g (1,10 Mol) Natriumhydroxyd in 200 ml Methanol werden 26,0 g (0,22 Mol) Benzylcyanid und 43,0 g (0,22 Mol) p-Nitrophenyl-l,3-dioxolan zugegeben. Die Reaktionsraischung wird während 30 Minuten heftig gerührt, wobei die Lösung anfänglich eine dunkelrote Farbe annimmt und nachher seidige gelbe Nadeln auskristallisieren. Die Kirstalle werden abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-3-phenyl-2,l-ben2isoxazol als farblose Nadeln erhält, Schmelzpunkt 134-135°.
Eine Lösung von 26,7 g (0,1 Mol) 5-(l,3-Dioxolan-2-yl)-3-phenyl-2fl-benziaoxazol in 350 ml Tetrahydrofuran wird in Gegenwart von 2,0 g lO^igem Palladium auf Koh^e bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur während 1-J- Stunden hydriert, Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wird dann bis zum konstanten Schmelzpunkt aus Benzol/Hexan umkristallisiert, wobei man 2-Amino-5-(l,3-dioxolan-2-yl)benzophenon als leicht gelbe Flocken erhält, Schmelzpunkt 95-97°. *
Eine Lösung von 2,69 g (10 sMo.1) ?-Amino-5-(l,3-dioxolan-2-yl)benzophenon und 2,08 g (10 mMol) Cnloressigsäureanhydrid
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BAD ORIGINAL
in 30 ml Benzol wird bei 5 über Nacht stehen gelassen. Ll^ Reaktionsmisehung wird dann mit gesättigter wässriger Natriunbicarbonatlösung und V/asser gewaschen, über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol liefert 2'-3.jnzoyl-2-chloro-4f-(l,3-dio:colan-2-yl)acetanilid als farblone Nadeln, Schmelzpunkt 152-153°.
• Eine Mischung von 5,2 g (15,0 mMol) 2'-Benzoyl-2-chloro-4'-(l,3-dioxolan-2-yl)acetanilid und 4,45 g (30 ml-Iol) Natriumjodid in 250 ml Aceton wird während 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die unlöslichen anorganischen Salze werden danach abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Kristall!- f sation des Rückstandes aus Aethanol bis zum konstanten Schmelzpunkt liefert 2•-Bonzoyl-4l-(l,3-dioxolan-2-yl)-2-iodoacetanilid als farblose Nadeln, Schmelzpunkt 110-112°.
Beispiel 8
Eine Mischung.von 1,24 g (4,0 mMol) l,3-Dihydro-7-(l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 240 mg (5,0 mMol) Natriumhydrid (·ν 50?ÖLge Dispersion in OeI) in 10 ml Dimethylformamid wird während 5 Minuten in einem Eisbad gerührt. Danach werden 660 mg (5,28 mMol) Dimethylsulfat zugegeben und die Mischung während 15 Minuten bei O°gerührt. Die Mischung ™ wird danach zu 100 ml Eisvrasser gegeben und mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether/Pentan liefert l,3-Dihydro-7-(l,3-dioxolan-2-yl)-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin als gelbe Prismen, Schmelzpunkt 138-139°.
Beispiel 9
Eine Lösung von 1,0 g l,3-Dihydro-7-(l,3-dioxolan-P-yl)-209829/1173 ftAA
5-phenyl-2H-l,4-bcnzodia3epin-2-on in 10 nil trockenem Tetrahydrofuran wird nit 50 ml vrasserfreisin Aether verdünnt. Danaoli leitet mnn trockenes HCl-Gas durch diese Lösung, uobei sofort cremefarbenes, amorphes l,3-Dihydro-7-(l.,3-dioxolan-2-yl)-5- · phenyl-2H-l,4~benzodiazepin-2-on hydrochlorid ausfällt, welches abfiltriert und mit wasserfreiem Aether gut gewaschen vird. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids ist unbestimmt mit gradueller Zersetzung im Bereich von 100-145°.
Jede der folgenden Verbindungen kann als aktiver Bestandteil in jedem der folgenden Beispiele verwendet werden:
1,3-Dihydro-7-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-pheny1-2H-l,4-benzodd,azepin-2-on;
7-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on;
1,3-Dihydro-7- (2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl) -5-phe-nyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 4-Oxyd.
Beispiel 10
Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung her: Pro Tablette
25,0 ng
Aktiver Bestandteil 98,0 mg
Milchzucker 61,ö mg
Maisstärke 5,0 mg
Maisstärke als lOfSige Paste 4,5 mg
Talk 1,5 ng
Magnesiumstearat 5.0 να/*
Maisstiirke 200,0 mg
Ge samtgewicht
Der aktive Bestandteil, der Milchzucker und die Maisstärke werden in einer geeigneten Ilischvorrichtunj gemischt und sodann wird die Stürkepaste langsam zugesetzt bis nan eine dicke feuchte Masse erhält, die man durch ein grobes üicb leitet, Das feuchte Granulat wird a\if Trockenplatten aus-
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SAD ORiGfNAL
gebreitet und "bei 45 getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb geleitet und DOdcnn Jn einer geeigneten Mischvorrichtung mit Tall:, nit Hagneciumstearat imd der zweiten Portion Maisstärke vermischt. Man mischt gut durch und verpresst zu Tabletten von je 200 ng Gewicht.
Beispiel 11 Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:
Pro Kapsel
Aktiver Bestandteil Milchzucker 165 mg % Maisstärke
Talk
Gesamtgewicht 210 mg
Der aktive Bestandteil, der Milchzucker und die Maisstärke werden in einer geeigneter Mischvorrichtung vermischt. Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht, mit dem Talk versetzt und abermals gut durchgemischt. Die erhaltene Mischung wird in Hartgelatinekapseln auf einer Kapselfüllmaschine abgefüllt.
Beispiel 12
Man stellt eine parenterale Gebrauchsform entsprechend der folgenden Zusammensetzung her:
10 ng
165 mg
30 mg
-JL
« Aktiver Bestandteil Pro ml mg
Propylenglycol 5,0 ml
Benzylalkohol (Benzaldehyd frei) 0,4 ml
Aethanol 95^ig 0,015 ml
ITatriuiabenzoa fc 0,10 mg
209829/1173 48,8 SAO ORIGINAL
Benzoesäure 1,2
V/asser fdr Iniektionszwecke q.s. 1,0 ml
Der aktive Bestandteil wird in 150 ral Benzylalkohol gelöst worauf man 4 Liter Propylcnf-lycol und 1 Liter Ae+hanol zusetzt. 12 g Benzoosäure werden in dieser Lösung gelöst worauf man 488 g Hatriunbenzoat gelöst in 3 Liter Wasser für Injektionszwecke zusetzt. Man bringt die Lösung auf das Endvolumen von 10 Litern nit Wasser für Injektionszwecke. Die Lösung wird durch einen Kerzenfilter filtriert, in geeignete Ampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast und verschlossen. Sodann autoklaviert man bei 0,7 Atmosphären während 30 Minuten,
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Claims (25)

  1. Patentansprüche
    /, Verfahren rsur Herstellung von Benzodiaaepinderivaten der allgemeinen For :el
    1 2
    worin R, R und R Wasserstoff oder nieder Alkyl, R-^ Wasserstoff oder Halogen, R und R Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, in welch letzterem Fall das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoff-
    fi 7 atom tragen kanniund R und R entweder alleine oder zusaiamen einen durch Hydrolyse entfernbaren Rest bedeuten,
    und pharmazeutisch anwendbaren Säureaddit ions salz er» von basischen Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man a)zur Herstellun/T von Verbindungen der Formel Ι,ν/orin R und R zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
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    •R
    R1 O R2 I 11 I
    il - C - CH - Wd,
    T O Ά f\ 7 ■
    worin R, R , R , R , R und Ir die obige Bedeutung haben,
    cyclisiert, oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R und R V/asserstoff bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R, R1, R2, R5, R6 und R7 die obige Bedeutung haben,
    reduziert, oder
    c) zur Herstellung von Verbindungen dor Formel I, vrorin Rr und R zuüaniziGn eine KUö-'itzliche C-rT-Eindung beJputen und das Stickstoffatora in 4-otellung ein SauerntoffatO'i tr^igt, eine
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    Verbindung der Formel Ia oxydiert,oder
    d) z\w Herstellung von Verbindungen dor "Formel I,vtorin R nieder Alkyl bedeutet,eine Verbindung der allgemeinen Fomol
    Ib
    2 "^ f> 7
    worin R, R , R , R und R obige Bedeutung I
    oder ein entsprechendes 4-N-0xyd davon in 1-Stellung alkyliert und dass man e) erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 2
    dass R Wasserstoff i3t.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R V/asserstoff, Chlor oder Fluor ist.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R V/asserstoff oder I-Iethyl ist.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl iat.
  6. 6. Verfahren nach einen der Ansprüche 1-5, dadurch ge-
    r η
    kennzeichnet, dass If' und R zucanmen eine -0H20H2~Gruppierun, bedeuten.
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    bad
    so - ■ ■ ·:·
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass nan 1,3~MhydiO-7-(2-HCtI^l-1,3-dioxolan-2-yl)-5-phcnyl-2H-l,4-ben:';odia2;ppin-2-on herstellt.
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daaa man 7-(2-Methyl-l,3-dioxolan-r;-yl)-5-phenyl-1,3,4» 5-tetrahydrc—2II-1,4-bonsodiazepin-2-on hers teilt.
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3-Dihydro-l-inethy 1-7-(2-raethy 1-1,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2ii-l, 4~benzodiazepin-;:~on herstellt.
  10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man lt3-Dihydro-7-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5'-phenyl-2H-l,4~benzodiazepin-2-on 4-Oxyd herstellt.
  11. 11," Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dihydro-7-(l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-'benzodia3epin-2-on herstellt.
  12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dihydro-7-(l,3-dioxolan-2-yl)-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiasepin-2-on herstellt.
    209829/1173
  13. 13. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit rauskelrelaxierenden, sedativen und antikonvulsiven Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiasepinderivat der Formel I in Anspruch 1 oüer ein pharmazeutisch anwendbares Säureauditionssalz einer basischen Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Exzipientien vermischt.
  14. 14. Pharmazeutische Präparate mit inuskelre laxierend en , sedativen und antikonvulsiven Eigenschaften, dadurch gekenn- | zeichnet, daes sie ein Benzodiazepinderivat der Formel I in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz einer basischen Verbindung der Formel I und ein Trügermaterial enthalten.
    209829/1173 ÖAD ORIGINAL
  15. 15. Bcnzodiazepinaerivabe der allgemeinen Formel
    12 worin R, R und R Wasserstoff oder nieder
    Ί 4.
    Alkyl, R^ Wasserstoff oder Halogen, K* und
    R Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche O-N-Bindung bedeuten, in welch letzterem Fall das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann,und R und R entweder alleine oder zusammen einen durch Hydrolyse entfernbaren Rest bedeuten r *
    und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze von basiechen Verbindungen der Formel I.
  16. 16. Benzodiazepinderivate der Formel I gemäss Anspruch 15, 2
    worin R Wasserstoff ist.
  17. 17. Benzodiazepinderivate der Formel I gemSss Anspruch 15, worin R-5 Wasserstoff, Chlor oder Fluor iet.
  18. 18. 3enzodiasepinderivate der Formel I goiaäüß Anspruch 15, worin R Wasserstoff oder HothyI ist.
  19. 19. Benaodiaaepinderivate der Formel I geraüos Anspruch 15, worin R Ilethyl ist.
    209829/1173
    - 33 - ■■··■ · ···
  20. 20. Benzodiazepine!erivate der Formel I ejemäss Ancpruch
    6 7
    15, worin R und R zusaix'nen eine -CH20Il2-Crruppierun,3 bedeuten.
  21. 21. 1,3-T)ihydro-7- (2-rae thyl-1,3-dioxolan-2-yl) ~5-pheny 1-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
  22. 22. 7-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-l,3,4,5-tofcrahydro-2H-l,4-"benzodiazepin-2-on.
  23. 23.1,3-TH.hydro-l-me thy 1-7- (2-aio thyl-1,3-dioxolan-2-yl) 5-phenyl-2H-l,4-'benzodiazepin-2-on.
  24. 24. l^- 2H-1,4-bcnzodiazepin-2-on,4-Oxyd
  25. 25.1,3-Dihydro-7-(1,3-dioxolan-2-y1)-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
    2β. l,3-Dihydro-7-(l,3-dioxolan-2-yl)-l-methyl-5-phenyl 2H-1,4-benzodiazepinr2-on·
    209829/1173
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