DE2162554A1

DE2162554A1 - Anesthetic preparation

Info

Publication number: DE2162554A1
Application number: DE19712162554
Authority: DE
Inventors: Gordon Hanley Wembley Middlesex; Davis Benjamin Chalfont StPeter Buckinghamshire Phillips (Großbritannien)
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1970-12-17
Filing date: 1971-12-16
Publication date: 1972-06-29
Also published as: AU472706B2; IE36108B1; PH10746A; IL38453A; ZA718465B; AU3696171A; BE776789A; NL7117260A; FR2118121B1; IL38453A0; CA967881A; FR2118121A1; IE36108L; GB1373913A

Description

Die Erfindung betrifft eine verbesserte anästhetische Zubereitung, die insbesondere für intravenöse Verabreichung geeignet ist.The invention relates to an improved anesthetic preparation, which is particularly suitable for intravenous administration.

Es ist seit langem bekannt, dass eine Anzahl Steroide dämpfend auf das zentrale Nervensystem und pharmacodynamisch als Anästhetika oder Hypnotika wirken. Diese Verbindungen wurden eingehend untersucht, um Anästhetika als Ersatz- für solche Verbindungen wie Thiopenton-natrium (freie internationale Kurzbezeichnung für Aethylisoamylthiobarbital-natrium) zu finden, die im allgemeinen verwendet werden, jedoch bekanntlich bis zu einem gewissen Grad gefährlich und nachteilig sind. Die Literatur zeigt, dass eine.sehr grosse Anzahl SteroJcle in dieser Hinsicht untersucht wurde. Ein Teil dieser Arbeiten ist beispielsweise in "Methods in Hormone Research" (Herausgegeben von Ralph I. Dorfman, Vol. Ill, Part A, Academic Press London und New York 1964, Seiten 415-475)j H. Witzel, Z. Vitamin Hormon-Permentforschung 1959, 10, Seiten 46-74; H. Selye, Endocrinology, 1942, 30, Seiten 437-453 und S.K. Figdor et al., J. Pharmacol. Exptl. Therap., 1957, 119* Seiten 299-309 beschrieben.It has long been known that a number of steroids have central nervous system depressant and pharmacodynamic effects as anesthetics or hypnotics. These compounds have been extensively studied in order to find anesthetics to replace such compounds as thiopentone sodium (free international abbreviation for ethylisoamylthiobarbital sodium), which are commonly used but are known to be dangerous and disadvantageous to a certain extent. The literature shows that a very large number of steroids have been studied in this regard. Part of this work is, for example, in "Methods in Hormone Research" (edited by Ralph I. Dorfman, Vol. Ill, Part A, Academic Press London and New York 1964, pages 415-475) by H. Witzel, Z. Vitamin Hormon -Permentforschung 1959, 10, pages 46-74; H. Selye, Endocrinology, 1942, 30 , pp. 437-453 and SK Figdor et al., J. Pharmacol. Exptl. Therap., 1957, 119 * pp. 299-309.

Ein gründliches Studium der einschlägigen Literatur zerLgt, dass anästhetisch wirkende Steroide im allgemeinen eine schwache Aktivität und/oder lange Induktionszeiten aufweisen.A thorough study of the relevant literature reveals that anesthetic steroids generally have poor activity and / or long induction times.

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Bei solchen Verbindungen wurde-eine Anzahl von unerwünschten Nebenwirkungen, wie Parästhesia und Schädigung der Venen, festgestellt. Verschiedene der steroiden Verbindungen, dii* anästhetisch wirksam sind, sind schwach löslich. Deshalb wurde in der Forschung öfter versucht, löslichmachende Gruppen, beispielsweise durch Bildung von partiellen Estern di- oder polybasischer Sauren, in solche Steroide einzuführen. Diese Arbeiten haben jedoch bis jetzt zu keinen befriedigenden anästhetisch wirksamen Steroiden geführt. Anästhetisch wirksame Steroide sind im allgemeinen relativ einfache Pregnanderivate die in der 3-Stellung oft eine Hydroxygruppe aufweisen, wobei bisher bei der Durchführung der Untersuchungen die 3ß-Hydroxyden 3°t-Hydroxy-Verbindungen vorgezogen wurden.With such connections a number of undesirable Side effects such as paresthesia and damage to the veins were noted. Various of the steroid compounds that dii * are anesthetically effective are poorly soluble. Therefore, research has often tried to find solubilizing groups, for example by forming partial esters of di- or polybasic acids to introduce into such steroids. These However, work to date has not resulted in any satisfactory anesthetically effective steroids. Anesthetically effective Steroids are generally relatively simple pregnane derivatives which often have a hydroxyl group in the 3-position, where so far the 3ß-hydroxides when carrying out the investigations 3 ° t-hydroxy compounds were preferred.

In der Patentschrift Nr (Patentanmeldung/⁷^ 30 ¹I⁰I,$ )In patent specification no (patent application / ⁷ ^ 30 ¹ I ⁰ I, $ )

wurden anästhetische Zubereitungen, die als hauptsächlich anästhetisch wirksame Verbindung 3a-Hydroxy-5a-.pregnan-ll,20-dion enthalten, beschrieben. Wie in der obigen Patentschrift beschrieben wird, zeigt diese Substanz bemerkenswerte Eigenschaften als Anästhetikum. Die in der genannten Patentschrift beschriebenen Zubereitungen eignen sich daher zur Einleitung der Anästhesie und besitzen eine kurze Induktionszeit, wobei die Wirkung bei geeigneter Dosierung sofort eintritt. Die Lösungen sind daher ausgezeichnete, in der Human- und Veterinärmedizin verwendbare Anästhetika zur Einleitung einer Anästhesie, die dann, beispielsweise durch Inhalationsanästhetika, wie Aether, Trifluorbromchlorathan, Lachgas und Triehloräthylen, aufrechterhalten werden muss. Die Lösungen können jedoch die Anästhesie und Analgesie in einem genügenden Grad aufrechterhalten, um verschiedene chirurgische Eingriffe ohne Hilfe eines Inhalationsanästhetikums zu ermöglichen. Dabei kann der gewünschte Grad der Anästhesie, wenn erforderlich, durch wiederholte oder sogar kontinuierliche Verabreichung aufrechterhalten werden. Der Zustand des Patienten nach der Aufhebung der Anästhesie ist aus-anesthetic preparations were described which contain 3a-hydroxy-5a-.pregnan-ll, 20-dione as the main anesthetically active compound. As described in the above patent, this substance shows remarkable properties as an anesthetic. The preparations described in the cited patent are therefore suitable for inducing anesthesia and have a short induction time, with the effect occurring immediately with a suitable dosage. The solutions are therefore excellent anesthetics that can be used in human and veterinary medicine to induce anesthesia which must then be maintained, for example by inhalation anesthetics such as ether, trifluorobromochloroethane, nitrous oxide and triehloroethylene. However, the solutions can maintain anesthesia and analgesia to a sufficient degree to permit various surgical procedures without the aid of an inhalation anesthetic. The desired level of anesthesia can be maintained through repeated or even continuous administration if necessary. The patient's condition after the anesthesia is removed is

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gezeichnet, er fühlt sich wohl, im Unterschied.zu den unangenehmen Nachwirkungen der üblichen Anästhetika. Weiterhin verursachen die genannten anästhetisch wirksamen Lösungen im allgemeinen keine der unerwünschten Nebenwirkungen, die früher mit anästhetlseh wirksamen Steroiden verbunden waren.drawn, he feels good, in contrast to the unpleasant ones After-effects of the usual anesthetics. Furthermore, the aforementioned anesthetically effective solutions generally cause none of the undesirable side effects previously associated with anesthetic steroids.

Die Zubereitungen im oben genannten Patent enthalten ^a-Hydroxy-5a-pregnan-ll,20-dion. The preparations in the above patent contain ^ a-hydroxy-5a-pregnan-ll, 20-dione.

Es wurde nun gefunden, dass anästhetisch wirksame Zubereitungen im Form von sterilen wässrigen Suspensionen für Injektionen hergestellt werden können, die als aktive Komponente das genannte anästhetisch wirksame Steroid 5ct-Hydroxy-5ct-pregnan-11,20-dion enthalten.It has now been found that anesthetically effective preparations in the form of sterile aqueous suspensions for injections It is possible to produce the anesthetically effective steroid 5ct-Hydroxy-5ct-pregnan-11,20-dione mentioned as the active component contain.

So können wässrige Suspensionen, die für die intravenöse Verabreichung geeignet sind und die erwünschten anästhetischen Eigenschaften, die im obigen Patent besehrieben sind, aufweisen, hergestellt werden. Obwohl das anästhetisch wirksame Steroid in der erfIndungsgemässen Zubereitung in fester Form vorliegt, scheint es, dass nach der intravenösen Injektion das Steroid im Blut rasch in Lösung übergeht. " |Thus, aqueous suspensions can be used for intravenous administration are suitable and have the desired anesthetic properties described in the above patent, getting produced. Although the anesthetically effective steroid is in solid form in the preparation according to the invention is present, it appears that after intravenous injection, the steroid rapidly dissolves in solution in the blood. "|

Die erfindungsgemässen Zubereitungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, d.h. die Zubereitung enthält im allgemeinen ein parenteral zulässiges oberflächenaktives Mittel, um die Dispersion des aktiven Steroids zu begünstigen und Agglomeration der Teilchen zu verhindern. Das oberflächenaktive Mittel muss selbstverständlich physiologisch für das zu behandeln-'de Individuum (Mensch oder Tier) verträglieh sein, d.h. es sollte keine physiologisch unzulässigen Nebenwirkungen in der verwendeten Dosierung bewirken. The preparations according to the invention are made according to known methods Methods prepared, i.e. the preparation generally contains a parenterally acceptable surfactant to to favor the dispersion of the active steroid and agglomeration to prevent the particles. The surface-active agent must of course be physiological for that to be treated Individual (human or animal) compatible, i.e. it should not cause any physiologically inadmissible side effects in the dosage used.

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Im allgemeinen sind nichtionogene oberflächenaktive Mittel für diesen Zweck geeignet. Die erfindungsgemässen Zubereitungen enthalten als oberflächenaktive Verbindungen vorzugsweise ein oder mehrere nichtionogene oberflächenaktive Mittel, derenIn general, nonionic surfactants are for suitable for this purpose. The preparations according to the invention preferably contain one as surface-active compounds or more nonionic surfactants, their

HLB-Wert vorzugsweise wenigstens 9, im allgemeinen weniger als 15, beträgt.HLB value is preferably at least 9, generally less than 15.

Wenn mehrere oberflächenaktive Mittel eingesetzt werden, beträgt der HLB-Wert der einzelnen Mittel vorzugsweise nicht mehr als 30.If several surfactants are used, is the HLB value of the individual agents preferably not more than 30.

Besonders geeignete oberflächenaktive Mittel sind jene, die Polyoxyäthylengruppen aufweisen, beispielsx^eise solche der folgenden Klassen:Particularly suitable surfactants are those which Have polyoxyethylene groups, for example those of following classes:

PοIyoxyäthyIierte Derivate von Pettsäureglyeeridölen mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen im Fettsäureanteil, z.B. Rhicinusöl, vorzugsweise mit wenigstens J55* beispielsweise 35 bis 45 oder 6o oder mehr Oxyäthylengruppen pro Mol OeI. Polyoxyäthylenäther mit 10 bis JO Oxyäthylengruppen von langkettigen Alkoholen mit beispielsweise 12 bis l8 Kohlenstoffatomen wie Dodecanol." PοIyoxyäthyIierte derivatives of Pettsäureglyeeridölen with 12 to 20 carbon atoms in the fatty acid portion, for example rhicinus oil, preferably with at least J55 * for example 35 to 45 or 60 or more oxyethylene groups per mole of oil. Polyoxyethylene ethers having from 10 to JO oxyethylene groups of long chain alcohols, for example with 12 to l8 carbon atoms such as dodecanol. "

Polyoxyäthylen-Polyoxypropylenäther vorzugsweise mit je 5 bis l6o, beispielsweise mit 15 bis 150 und 15 bis 50, Oxyäthylen- und Oxypropyleneinheiten. Polyoxyäthylenäther mit 6 bis 12 Oxyäthylengruppen von Alkylphenolen mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Älkylgruppe.Polyoxyethylene-polyoxypropylene ether preferably with 5 to 16o each, for example with 15 to 150 and 15 to 50, oxyethylene and oxypropylene units. Polyoxyethylene ethers with 6 to 12 oxyethylene groups of alkylphenols with preferably 6 to 10 carbon atoms in the alkyl group.

Polyoxyäthylierte Fettsäureester -nit beispielsweise 12 bis Kohlenstoffatomen im Fettsäureteil und vorzugsweise 15 bisPolyoxyethylated fatty acid esters -nit for example 12 to Carbon atoms in the fatty acid part and preferably 15 to

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Oxyäthylengruppen von Zuckeralkoholanhydriden, beispielsweise Sorbitan oder Mannitan.Oxyethylene groups of sugar alcohol anhydrides, for example Sorbitan or mannitan.

Polyäthlenglycolester, vorzugsweise mit 6 bis 4o Aethylenoxyd· einheiten von langkettigen Fettsäuren mit beispielsweise 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Polyäthylenglycolmonooleat, vorzugsweise mit 8 Aethylenoxydeinheiten.Polyethylene glycol ester, preferably with 6 to 40 ethylene oxide Units of long-chain fatty acids with, for example, 12 to 18 carbon atoms, such as polyethylene glycol monooleate, preferably with 8 ethylene oxide units.

Langkettige Alkanoylmono- und Dialkanolamids mit 10 bis 16 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil und 1 bis 5 Kohlenstoffato- I men im Alkanolteil, beispielsweise Lauroylmonor und Diäthanolamide. Long-chain alkanoyl mono- and dialkanolamides with 10 to 16 Carbon atoms in the alkanoyl part and 1 to 5 carbon atoms men in the alkanol part, for example Lauroylmonor and diethanolamides.

Andere geeignete oberflächenaktive Mittel sind Phosphoriipide wie Lecithine, beispielsweise Ei- oder Soyabohnenlecithin.Other suitable surfactants are phospholipids such as lecithins, for example egg or soybean lecithin.

Beispiele für nichtionogene oberflächenaktive Mittel der oben genannten Klassen, die sich besonders für die Verwendung in den erfindungsgemässen Zubereitungen eignen, sind;Examples of nonionic surface-active agents of the above classes, which are particularly suitable for use in the preparations according to the invention are suitable;

"Cremophor EL", polyoxyäthyliertes Rhicinusöl mit etwa 4-0 , | Aethylenoxydeinheiten pro Triglycerideinheitj"Cremophor EL", polyoxyethylated rhicinus oil with about 4-0, | Ethylene oxide units per triglyceride unit j

"Tween 8o", Polyoxyäthylensorbitanmonooleat mit etwa 20 Aethylenoxydeinheiten ι"Tween 8o", polyoxyethylene sorbitan monooleate with about 20 ethylene oxide units ι

"Tween 6o", Polyoxyäthylensorbitanmonostearat mit etwa 20 Aethylenoxydeinheitenj"Tween 6o", polyoxyethylene sorbitan monostearate with about 20 Ethylene oxide units j

"Tween 40", Polyoxyäthylensorbltanmonopalmitat mit etwa 20 Aethylenoxydeinheitenj"Tween 40", Polyoxyäthylensorbltanmonopalmitat with about 20 Ethylene oxide units j

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"Pluronic f68", ein Blockcopolymer von Aethylenoxyd und Propylenoxyd mit etwa 150 Aethylenoxydeinheiten und etwa 4o Propylenoxydeinheiten; und"Pluronic f68", a block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide with about 150 ethylene oxide units and about 40 propylene oxide units; and

35"f Polyoxyäthylendodecyläther mit etwa 23 Aethylenoxydeinheiten. 35 "f polyoxyethylene dodecyl ether with about 23 ethylene oxide units.

Die erfindungsgemässen Zubereitungen enthalten weiterhin gewünschtenfalls ein parenteral zulässiges Mittel zum Suspendieren, um das Steroid in Suspension zu halten. Mittel zum Suspendieren, die eingesetzt werden können, sind beispielsweise parenteral zulässige hydrophile Kolloide wie Dextran, vorzugsweise ein Dextran mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von¹15-000 bis 70.000. The preparations according to the invention furthermore contain, if desired, a parenterally permissible suspending agent in order to keep the steroid in suspension. Means for suspending, which can be used are, for example parenterally acceptable hydrophilic colloids such as dextran, preferably dextran having an average molecular weight of ¹ 15-000 to 70,000.

Verschiedene andere Arten von Mitteln zum Suspendieren, die für ihre Nützlichkeit in injizierbaren pharmazeutischen Zubereitungen bekannt sind, können in der erfindungsgemässen ZuDereitung eingesetzt werden, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Sorbitol, Mannitol, ein Polyoxyäthylenglycol, Carboxymethylcellulose, kolloides Siliciumoxyd und kolloide Silicate.Various other types of suspending agents known for their utility in injectable pharmaceutical preparations are known, can be used in the preparation according to the invention are used, for example polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, sorbitol, mannitol, a polyoxyethylene glycol, Carboxymethyl cellulose, colloidal silicon oxide and colloidal silicates.

Gewünschtenfalls kann die erfindungsgeinässe Zubereitung ein Antischaummittel, beispielsweise ein parenteral zulässiges Siliconantischaummittel, wie Dimethylpolysiloxan enthalten.If desired, the preparation according to the invention can be Antifoam agents, for example a parenterally acceptable silicone antifoam agent such as dimethylpolysiloxane.

Weiterhin kann die Zubereitung einen oder mehrere parenteral zulässige wasserlösliche Substanzen enthalten, die die Zubereitung annähernd mit Blut isotonisch machen, beispielsweise Dextrose oder Glycerin.Furthermore, the preparation can contain one or more parenterally permissible water-soluble substances that the preparation make approximately isotonic with blood, for example dextrose or glycerin.

Die anästhetisch wirksame aktive Komponente in der erfindungsgemässen Zubereitung weist vorzugsweise eine sehr kleine Teil-The anesthetically effective active component in the inventive Preparation preferably has a very small partial

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ehengrösse auf ₃ wobei durchschnittliche Teilchengrössen un:er 5 }im bevorzugt werden. Vorteilhafterweise weist das Steroid eine Teilchengrösse- von weniger als 2 Jim auf. Die Suspensionen enthalten vorzugsweise 0,1 bis 2,0 Gew.-% aktives Steroid, besagen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung. _{size to 3,} with average particle sizes of less than 5} im being preferred. The steroid advantageously has a particle size of less than 2 μm . The suspensions preferably contain 0.1 to 2.0 wt -.% Active steroid, say on the total weight of the preparation.

Das anästhetisch wirksame Steroid wird zweckmässigerweise durch rasches Ausfällen aus der Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel in Form von kleinen Teilchen erhalten. So kann beispielsweise das Steroid in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Tetrahydrofuran aufgelöst und die erhaltene Lösung zu Wasser, das vorzugsweise ein oberflächenaktives Mittel, beispielsweise der oben genannten Art, enthält, unter Rühren, beispielsweise mit einem Hochgeschwindigkeitsrührer, zugegeben werden. Die Ausfällung wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur ausgeführt, beispielsweise bei 5 C, um die Bildung von kleinen Teilchen zu begünstigen. Andere Methoden zur Herstellung von Kristallen mit kleinen Teilchengrössen aus Lösungen sind dem Fachmann bekannt.The anesthetically effective steroid is expediently produced by rapid precipitation from solution in a suitable solvent obtained in the form of small particles. For example, the steroid can be in a solvent such as dimethylformamide, Dimethylacetamide or tetrahydrofuran dissolved and the resulting solution to water, which is preferably a surface-active Means, for example of the type mentioned above, contains, under Stirring, for example with a high speed stirrer, can be added. The precipitation becomes preferable at lower Temperature run, for example at 5 C, to the formation to favor of small particles. Other methods of making small particle size crystals from solutions are known to the person skilled in the art.

Im allgemeinen enthält die erfindungsgemässe Zubereitung wenigstens 0,5, üblicherweise 0,5 bis 5*0 Gew.-£, des oberflächenaktiven Mittels. Wenn ein Mittel zum Suspendieren eingesetzt g wird, k-anri dieses 0,1 bis IQ Gew.-% der Zubereitung ausmachen.In general, the preparation according to the invention contains at least 0.5, usually 0.5 to 5% by weight, of the surface-active agent. When an agent is used for suspending g, k-Anri this 0.1 to IQ wt -.% Make up the preparation.

Wird ein Antischaummittel eingesetzt, so soll dies in ziemlich kleinen Mengen, beispielsweise in der Grössenordnung von 50 bis 150 p.p.m. (Gewichtseinheiten) zugegen sein.If an antifoam agent is used, this should be done in fairly small amounts, for example in the order of magnitude of 50 to 150 p.p.m. (Weight units) be present.

pie e.rf-indungsgemässe Zubereitung liegt vorzugsweise in für die. Dosierung geeigneten Einheiten, beispielsweise in Behältern Wifs Ampullen oder Phiolen vor, wobei jeder dieser Behälter 10 bis 30Θ mg des anästhetisch wirksamen Steroids enthält. Während-pie e.rf-in accordance with the preparation is preferably in for the. Dosage suitable units, for example in containers WIFs ampoules or vials, each of these containers 10 Contains up to 30 mg of the anesthetically effective steroid. While-

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dem die verabreichte Menge bekanntlich vom physischen Zustand des Patienten und dem erforderlichen Grad und der Länge der Anästhesie abhängig ist, sind Dosierungen innerhalb der oben genannten Grenzen zweckmässig, aus denen der Anästhesiearzt die für den einzelnen Patienten erforderliche Menge entnehmen kann.which the administered amount is known to depend on the physical condition of the patient and the required degree and length of Depending on the anesthesia, doses within the above-mentioned limits are appropriate, from which the anesthesiologist take the amount required for each patient can.

Die erfindungsgemässe Zubereitung kann in Form eines Kombinationspräparates vorliegen, wobei der erste Behälter das steroid und der zweite Behälter das flüssige Suspensionsmedium enthält. Der Inhalt der beiden Behälter kann durch den Anästhesiea'rzt, " beispielsweise unmittelbar vor der Verwendung, gemischt werden.The preparation according to the invention can be in the form of a combination preparation wherein the first container contains the steroid and the second container contains the liquid suspending medium. The contents of the two containers can be checked by the anesthetist, " for example immediately before use.

Die erfindungsgemässe Zubereitung kann in Form eines Pulvers, z.B. eines benetzbaren Pulvers, das sich, beispielsweise unmittelbar vor der Verabreichung, leicht in sterilem Wasser für die Injektion dispergieren lässt, vorliegen. Solche benetzbaren Pulver können durch Verwendung der gleichen Bestandteile, wie sie für die· Herstellung von Suspensionen zur Anwendung kommen, bereitet werden. Die verschiedenen Bestandteile worden nach üblichen Methoden zur Herstellung eines dispergierbaren Produktes ausgewählt. Die benetzbaren Pulver enthalten vorzugsweise ein gefriergetrocknetes Gemisch des aktiven Steroids und des oberflächenaktiven Mittels. Solche benetzbaren Pulver stellen eine zweckmässige Form der ersten Komponente des Kombinationspräparates, das oben beschrieben wurde, dar.The preparation according to the invention can be in the form of a powder, e.g. a wettable powder which, for example immediately prior to administration, is easily immersed in sterile water for allows the injection to disperse. Such wettable powders can be made by using the same ingredients, how they are used for the production of suspensions. The various ingredients have been selected by conventional methods for the preparation of a dispersible product. The wettable powders preferably contain a freeze-dried mixture of the active steroid and surfactant. Make such wettable powders an appropriate form of the first component of the combination preparation, that has been described above.

Die erfindungsgemässen Zubereitungen können selbstverständlich zusammen mit einer gedruckten Gebrauchsanweisung als Anästhetika für die parenterale Verabreichung vertrieben werden.The preparations according to the invention can of course marketed as anesthetics for parenteral administration together with printed instructions for use.

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.The following examples illustrate the invention.

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Beispiel 1 Wässerige Suspensionexample 1 Aqueous suspension

5 ml einer 20 ^igen Lösung von j5a-Hydroxy-5a-pregnan~ll,20-dion in Dimethylf orrnamid bei 6o°C werden zu 95 ml einer 2. 5 gew.-$igen Lösung von "Cremophor EL" bei 5 C zugegeben, wobei mit hoher Geschwindigkeit gerührt wird. Der Niederschlag wird durch zentrifugales Decantieren gewaschen und eine 1 gew.-^ige Suspension in einem wässerigen Medium hergestellt, das 1 Gew.-^ "Cremophor EL", 5 % Dextrose, 6 % Dextran (Molekulargewicht 40.000) und 100 p.p.m. Siliconantischaummittel enthält.5 ml of a 20% solution of j5a-hydroxy-5a-pregnan ~ ll, 20-dione in dimethyl formamide at 60 ° C. become 95 ml of a 2.5% by weight solution of "Cremophor EL" at 5 ° C added while stirring at high speed. The precipitate is washed by centrifugal decantation and a 1% by weight suspension is prepared in an aqueous medium containing 1% by weight "Cremophor EL", 5 % dextrose, 6 % dextran (molecular weight 40,000) and 100 ppm silicone antifoam.

Beispiel 2 Wässerige SuspensionExample 2 Aqueous suspension

Ein Niederschlag von ^a-Hydroxy-^a-pregnan-ll^O-dion, der wie in Beispiel 1 hergestellt wurde, wurde für die Herstellung einer 1 gew,-$igen wässerigen Suspension., die 1 Gew.-^ ''Cremophor EL", 0,9 Gew.-^ Polyvinylpyrrolidon und 100 p.p.m. Siliconantischaummittel enthält, hergestellt.A precipitate of ^ a-hydroxy- ^ a-pregnan-ll ^ O-dione, which like was prepared in Example 1, was used for the preparation of a 1 wt, - $ igen aqueous suspension., the 1 wt .- ^ "Cremophor EL ", 0.9 wt .- ^ polyvinylpyrrolidone and 100 p.p.m. silicone antifoam contains, manufactured.

Beispiel 3Example 3

0,2 g j5a-Hydroxy-5a-pr"egnan-ll,20~dion werden in einer Strahlmühle fein gemahlen. 0,02 g "Pluronic F68." werden in einer kleinen Achatmühle während 15 Minuten mit destilliertem Wasser zu einer dicken Aufschlämmung verarbeitet und gefriergetrocknet. Der gefriergetrocknete Peststoff kann leicht wieder zu einer 1 gew.-^igen Suspension in einer Lösung, die 0,2 Gew.-% "Pluronic P68", 5 Gew.-^ Dextroseund 100 p.p.m. Siliccnantischaummittel enthält, dispergiert werden.0.2 g of j5a-hydroxy-5a-pr "egnan-ll, 20 ~ dione are finely ground in a jet mill. 0.02 g of" Pluronic F68. "Are mixed with distilled water for 15 minutes in a small agate mill to form a thick slurry . processed and freeze-dried, the freeze-dried Peststoff can easily again wt .- ^ 1 to a suspension in a solution containing 0.2 wt -% "Pluronic P68", 5 wt .- ^ dextrose containing 100 ppm Siliccnantischaummittel be dispersed..

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- ίο -- ίο -

Beispiel 4Example 4

Zu 2,5 Gew.-% "Tween 8o'^r bei 5°C werden 5 ml einer 20 gew.-#igen^x Lösung von jkx-Hydroxy^a-pregnan-ll^O-dion in Dimethylformamid bei 6o°C gegeben. Das ausgefällte Steroid wurde gefriergetrocknet und konnte in einer Lösung,.die 1 Gew.-% "Cremophor EL",
1 Gew.-% Dextran (Molekulargewicht 20.000) und 100 p.p.m. Siliconantischaummittel enthielt, zu einer 1 gew.-^igen Suspension dispergiert werden.To 2.5 wt -.% "Tween 8o ^'r at 5 ° C was added 5 ml of a 20 wt .- # ^x strength solution of JKX-hydroxy ^ a-pregnan-ll ^ O-dione in dimethylformamide at 6o ° C The precipitated steroid was freeze-dried and could in a solution, .the 1 wt. % "Cremophor EL",
1 wt -.% Dextran (molecular weight 20,000) and 100 ppm silicone antifoam agent were added to an 1 ^ strength suspension are dispersed .-.

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Claims

PatentansprücheClaims

1. Zur parenteralen Verabreichung geeignete anästhetische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als aktive Komponente j5a-Hydroxy-5a-pregnan~ll,20-dion in fester Porir. enthält. 1. Anesthetic preparation suitable for parenteral administration, characterized in that it is the active component j5a-Hydroxy-5a-pregnan ~ ll, 20-dione in solid porir. contains.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Suspension der aktiven Komponente in einem wässrigen Medium-vorliegt.2. Preparation according to claim 1, characterized in that it in the form of a suspension of the active component in one aqueous medium.

3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens 0,5 Gew.-^ eines für parenterale Verabreichung geeigneten oberflächenaktiven Mittels .enthält.3. Preparation according to claim 2, characterized in that it contains at least 0.5 wt .- ^ one for parenteral administration suitable surfactant .contains.

4. Zubereitung nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,5 bis 5 Gew.-^ des oberflächenaktiven Mittels enthält.4. Preparation according to claim 3 * characterized in that it contains 0.5 to 5 wt .- ^ of the surfactant.

5. Zubereitung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das oberflächenaktive Mittel einen HLB-Wert von wenigstens 9 aufweist. 5. Preparation according to claim 3 or 4, characterized in that the surface-active agent has an HLB value of at least 9.

6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 3 bis 5* dadurch gekennzeichnet, dass das oberflächenaktive Mittel einen HLB-Wert von nicht mehr als 15 aufweist.6. Preparation according to one of claims 3 to 5 *, characterized in that that the surfactant has an HLB value of not more than 15.

7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das oberflächenaktive Mittel ein polyoxyäthyliertes Derivat eines Pettsäureglyceridöls mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen und wenigstens 35 Oxyäthylengruppen pro. Mol Fettölj ein Polyoxyäthylenäther eines Alkohols mit 12 bis l8 Kohlenstoffatomen und 10 bis 30 Oxyäthylengruppenj ein Polyoxyäthylen-Polyoxypropylenäther mit 5 bis l6o Oxyäthylengruppen und 15 bis 50 Oxypropylengruppen; ein polyoxyäthy-7. Preparation according to one of claims 3 to 6, characterized in that that the surfactant is a polyoxyethylated Derivative of a fatty acid glyceride oil having 12 to 20 carbon atoms and at least 35 oxyethylene groups per. Mol Fettölj a polyoxyethylene ether of an alcohol with 12 to 18 carbon atoms and 10 to 30 oxyethylene groups Polyoxyethylene-polyoxypropylene ethers with 5 to 16o oxyethylene groups and 15 to 50 oxypropylene groups; a polyoxyethy-

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lierter Fettsäureester von Sorbitan oder Mannitan mit 12 bis l8 Kohlenstoffatomen im Fettsäurerest und 15 bis 30 Oxyäthylengruppen; ein Polyäthylenglycolester von einer Fettsäure mit 12 bis l8 Kohlenstoffatomen und 6 bis 4o Oxyäthylengruppen oder ein Phospholipid ist.lated fatty acid ester of sorbitan or mannitan with 12 up to 18 carbon atoms in the fatty acid residue and 15 to 30 oxyethylene groups; a polyethylene glycol ester of a fatty acid with 12 to 18 carbon atoms and 6 to 40 oxyethylene groups or is a phospholipid.

8. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein parenteral zulässiges Mittel zum Suspendieren enthält.8. Preparation according to one of the preceding claims, characterized characterized as containing a parenterally acceptable suspending agent.

9· Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zum Suspendieren ein hydrophiles Kolloid, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Sorbitol, Mannitol, ein Polyoxyäthylenglycol, Carboxymethylcellulose, kolloides • Siliciumoxyd oder ein kolloides Silicat enthält.9 · Preparation according to claim 8, characterized in that the suspending agent is a hydrophilic colloid, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, sorbitol, mannitol Contains polyoxyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, colloidal • silicon oxide or a colloidal silicate.

10. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zum Suspendieren ein Dextran mit einem durch-• schnittlichen Molekulargewicht von 15.000 bis 70.000 ist.10. Preparation according to claim 8, characterized in that the means for suspending a dextran with a through • average molecular weight is from 15,000 to 70,000.

11. Zubereitung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, aⁿss sie 0,1 bis 10 Gew.-% des Mittels zum Suspendieren enthält.11 Formulation according to any of claims 8 to 10, characterized in that a ⁿ ss they contain 0.1 to 10 wt -% contains the means for suspending..

12. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Antischaummittel enthält.12. Preparation according to one of the preceding claims, characterized in that it contains an antifoam agent.

13· Zubereitung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Antischaummittel Dirnethylpolysiloxan enthält.13 · Preparation according to claim 12, characterized in that it contains dirnethylpolysiloxane as an antifoam agent.

l4. Zubereitung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie 50 bis 150 p.p.m. des Antischaummittels enthält. l4. Preparation according to claim 12 or 13, characterized in that that they are 50 to 150 p.p.m. of the antifoam.

~ 13 -~ 13 -

15. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit Blut isotonisch ist.15. Preparation according to one of the preceding claims, characterized characterized as being isotonic with blood.

16. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Komponente eine Teilchengrösse von weniger als 5 pm aufweist.16. Preparation according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the active component has a particle size of less than 5 pm.

17. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,1 bis 2,0 Gew.-Ji, bezogen auf die Zubereitung der aktiven Komponente, enthält.17. Preparation according to one of the preceding claims, characterized characterized as being 0.1 to 2.0 wt. Ji based on the preparation of the active component.

18. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Einheiten, die 10 bis 300 mg 3a-Hydroxy-5a--pregnan~ll,20-dion enthalten, vorliegt.18. Preparation according to one of the preceding claims, characterized characterized in that it is in the form of units containing 10 to 300 mg 3a-hydroxy-5a-pregnan ~ ll, 20-dione.

19. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form eines benetzbaren Pulvers, das ein parenteral zulässiges oberflächenaktives Mittel enthält und in sterilem Wasser dispergiert. werden kann, vorliegt. 19. Preparation according to one of the preceding claims, characterized characterized in that it is in the form of a wettable powder containing a parenterally acceptable surfactant and dispersed in sterile water. can be, is present.

20. Zubereitung ηεοη Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass20. Preparation ηεοη claim 19, characterized in that

sie in Form einer gefriergetrockneten Mischung der aktiven . | Komponente und des oberflächenaktiven Mittels vorliegt.them in the form of a freeze-dried mixture of the active. | Component and the surfactant is present.

21. Zur Verwendung als Anästhetikum geeignetes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass es in einem ersten Behälter als aktive Komponente. 3a-Hydroxy-5a-pregnan-ll,20-dion und in einem zweiten Behälter ein steriles injizierbares wässriges Suspensionsmedium für die aktive Komponente enthält. '21. Combination preparation suitable for use as an anesthetic, characterized in that it is in a first container as an active component. 3a-hydroxy-5a-pregnan-ll, 20-dione and in a second container, a sterile injectable aqueous suspension medium for the active component contains. '