DE1617653B1 - Indomethacin preparation for external use - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Indomethacinpräparat zur externen Anwendung, das zum Eindringen durch das Hautgewebe und zur internen Absorption sehr geeignet ist, wobei sich medizinische Wirkungen im gleichen Ausmaß wie bei oraler Anwendung einstellen, jedoch keine irgendwelchen bedeutenden nachteiligen Erscheinungen auftreten. The invention relates to an indomethacin preparation for external use, which is very suitable for penetration through the skin tissue and for internal absorption is, with medicinal effects to the same extent as with oral use set, but no significant adverse phenomena occur.

Das erfindungsgemäße Indomethacinpräparat zur externen Verabreichung ist dadurch gekennzeichnet, daß Indomethacin in einer Grundlage gelöst ist, die mindestens einen Diester der allgemeinen Formel ROOC - (CHn - COOR enthält, worin R eine aliphatische Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeuten. Ein derartiges Präparat ist zur Herbeiführung einer wirksamen Absorption von Indomethacin durch die Haut hervorragend geeignet, ohne daß irgendwelche gastroenterischen Störungen verursacht werden. The indomethacin preparation according to the invention for external administration is characterized in that indomethacin is dissolved in a base which contains at least one diester of the general formula ROOC - (CHn - COOR, in which R is an aliphatic alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and n is an integer from 1 to 8 mean. Such a preparation is effective for inducing Excellent absorption of indomethacin through the skin without any gastroenteric disorders.

Indomethacin, d. h. l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure, das von Sehen und Mitarbeitern hergestellt wurde, erwies sich zur Anwendung als antiphlogistisches Mittel vom Nicht-Steroid-Typ geeignet,. und seine wertvolle Wirkung wurde von W i n t e r und Mitarbeitern bestätigt. Indomethacin, i.e. H. l- (p-chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methylindole-3-acetic acid, that was made by eyes and co-workers turned out to be of application anti-inflammatory agent of the non-steroid type suitable. and its valuable effect was confirmed by winters and employees.

Es hat folgende chemische Struktur: Indomethacin zeigt eine starke antiphlogistische Aktivität, die mehrfach höher ist als von Materialien vom Steroid-Typ, zeigt jedoch die ungünstige Eigenschaft, daß einige gastroenterische Störungen verursacht werden, wenn es oral verabreicht wird. Diese unerwünschten Störungen werden durch die wesentlichen physiologischen Eigenschaften von Indomethacin verursacht und können nicht völlig vermieden werden, selbst wenn es auf andere Weise verabreicht wird. Es ist jedoch möglich, das Auftreten derartiger gastroenterischer Störungen durch parenterale Verabreichung von Indomethacin zu vermindern, und zwar aus dem Grund, daß hohe Konzentrationen von Indomethacin dann nicht direkt mit der Oberfläche des Magens und des Intestinums in diesem Fall in Berührung kommen.It has the following chemical structure: Indomethacin shows a strong anti-inflammatory activity several times higher than that of steroid-type materials, but shows an unfavorable property that it causes some gastroenteric disturbance when it is administered orally. These undesirable disorders are caused by the essential physiological properties of indomethacin and cannot be completely avoided even if administered otherwise. However, it is possible to reduce the incidence of such gastroenteric disorders by parenteral administration of indomethacin, for the reason that high concentrations of indomethacin then do not come into direct contact with the surface of the stomach and intestine in this case.

Auf Grund ausgedehnter Untersuchungen konnte nun ein Präparat aus Indomethacin zur externen Verabreichung hergestellt werden, bei dem eine ausreiend' Men£e yon lndomethacin durch die Haut hindurch absorbiert werdën-ikann. On the basis of extensive investigations, a preparation could now be made Indomethacin for external administration, in which a sufficient ' Some of the indomethacin may be absorbed through the skin.

Im allgemeinen besteht der Hauptweg eines aus der Haut absorbierten Medikaments beim Eintritt in den Körper des Menschen im Weg über die Haarfollikel und die Talgdrüsen. In einem derartigen Fall muß das Medikament zunächst folgende zwei Wege durchlaufen: 1. Eindringen in die Haarfollikel oder Talgdrüsen, 2. Transport von den Haarfollikeln oder Talgdrüsen in die Körperflüssigkeiten. In general, the major route is absorption from the skin Drug entering the human body gets in the way of the hair follicle and the sebum glands. In such a case, the drug must first be given the following two Ways to go through: 1. penetration into the hair follicles or sebum glands, 2. transport from the hair follicles or sebum glands into the body fluids.

Da die Haarfollikel und die Talgdrüsen große Mengen von fettigen Stoffen enthalten, ist eine Substanz mit einer höheren Affinität zu Fett fähig, den ersten Weg 1 weit leichter zu durchlaufen. Andererseits bestehen die Körperflüssigkeiten hauptsächlich aus Wasser, und infolgedessen kann eine Substanz mit einer höheren Affinität zu Wasser den zweiten Weg 2 weit leichter durchlaufen. Because the hair follicles and the sebum glands large amounts of oily Contain substances, a substance with a higher affinity for fat is capable of the first path 1 is much easier to go through. On the other hand, the body fluids exist mainly made up of water, and as a result, a substance with a higher Affinity to water go through the second path 2 much more easily.

Aus diesen Gründen kann eine derartige Substanz mit einer höheren Affinität sowohl zu Fett als auch zu Wasser, beispielsweise Dimethylsulfoxyd, in die Haut sehr leicht eindringen und im Inneren sehr leicht absorbiert werden. For these reasons, such a substance can have a higher Affinity for both fat and water, e.g. dimethyl sulfoxide, in penetrate the skin very easily and be absorbed inside very easily.

Indomethacin hat keine stark lipophilen Eigenschaften und eine sehr geringe Löslichkeit in Wasser, obwohl seine Salze in Wasser leicht löslich sind. Wenn Indomethacin als freie Säure längere Zeit mit den Körperflüssigkeiten in Berührung steht, ändert es sich langsam in ein Salz und löst sich allmählich auf Grund der Pufferwirkung der Körperflüssigkeiten auf. Deshalb kann, falls die Lösung von Indomethacin in einem stark lipophilen Lösungsmittel extern auf die Haut aufgebracht wird, die aktive Verbindung durch die Haarfollikel und die Talgdrüsen zusammen mit dem lipophilen Lösungsmittel eindringen und dann in Berührung mit den Körperflüssigkeiten gebracht werden, so daß sie langsam in einen löslichen Zustand übergeführt und in den Körperflüssigkeiten absorbiert wird. Indomethacin does not have highly lipophilic properties and has one very poor solubility in water, although its salts are easily soluble in water. When indomethacin is in contact with body fluids as a free acid for a long time stands, it changes slowly to a salt and gradually dissolves due to the Buffer effect of the body fluids. Therefore, in case the solution of indomethacin is applied externally to the skin in a highly lipophilic solvent that active connection through the hair follicle and the sebum glands along with the lipophilic Solvent penetrate and then brought into contact with the body fluids so that they slowly dissolve and dissolve in the body fluids is absorbed.

Damit eine ausreichende Menge von Indomethacin, das extern auf die Haut aufgebracht wurde, absorbiert wird, ist ein solches Lösungsmittel notwendig, das eine wirksame Absorption von Indomethacin durch die Haut ermöglicht.In order for a sufficient amount of indomethacin to be applied externally to the Applied to the skin, is absorbed, such a solvent is necessary which enables the effective absorption of indomethacin through the skin.

Es kann nun angenommen werden, daß folgende Eigenschaften von dem Lösungsmittel gezeigt werden sollten, das wirksam die Absorption von Indomethacin begünstigen soll: A. Das Lösungsmittel soll eine gute Affinität für Indomethacin und eine starke Lösungswirkung für Indomethacin haben. It can now be assumed that the following properties of the Solvents should be shown to be effective at the absorption of indomethacin Should favor: A. The solvent should have a good affinity for indomethacin and have a strong dissolving effect for indomethacin.

B. Das Lösungsmittel soll eine hohe Affinität zu den in den Hautgeweben vorhandenen Lipiden haben. B. The solvent is said to have a high affinity for those in the skin tissues have lipids present.

C. Das Lösungsmittel soll eine Fähigkeit zum Eindiffundieren in die Körperflüssigkeiten im gleichen Ausmaß wie Indomethacin haben. C. The solvent should have an ability to diffuse into the Have body fluids to the same extent as indomethacin.

Von diesen Eigenschaften brauchen die Erfordernisse A und B von der Natur der Sache her nicht näher erläutert zu werden. Die Gründe für die erforderliche Eigenschaft C werden jedoch nachfolgend erläutert. Of these properties, requirements A and B need from the The nature of the matter does not need to be explained in more detail. The reasons for the required However, property C are explained below.

Wenn Lösungsmittel an der Haut absorbiert werden, durchlaufen sie einen Weg von der HautoberfLäche zu den Körperflüssigkeiten über die Fettgewebe (Haarfollikel und Talgdrüsen). Zu diesem Zeitpunkt ergibt die zweite Stufe, wo das Lösungsmittel von den Fettgeweben in die Körperflüssigkeiten übertragen wird, ein sehr wesentliches Problem. When solvents are absorbed on the skin, they pass through a route from the skin surface to the body fluids via the fatty tissue (Hair follicles and sebum glands). At this point the second stage reveals where that Solvent transferred from the fatty tissues to the body fluids very substantial problem.

Die meisten organischen Lösungsmittel haben nämlich eine hohe Affinität zu den Lipiden, jedoch eine niedrige Affinität zu Wasser, so daß sie zum Eindiffundieren in die Körperflüssigkeiten schlecht geeignet sind. Infolgedessen kann die Absorption von zahlreichen organischen Lösungsmitteln durch die Haut im Verlauf der zweiten Stufe aufhören, und die erste Stufe, wo das Lösungsmittel von der Hautoberfläche in das Fettgewebe übertragen wird, hört ebenfalls innerhalb kurzer Zeit auf, da die zweite Stufe weggefallen ist. Das stellt auch den Grund dafür dar, daß flüssiges Paraffin und übliche Öle und Fette, die gewöhnlich in extern aufgebrachten Präparaten verwendet werden, durch die Haut nicht in einem solchen Ausmaß absorbiert werden können, als man es erwartet. Damit Indomethacin in die unter den Körpergeweben vorliegenden Körperflüssigkeiten transportiert werden kann, ist es ein wesentliches Erfordernis, solch ein Lösungsmittel zu verwenden, das einige Affinität zu Wasser hat und durch die Haut gut absorbiert werden kann. Falls andererseits hier ein Lösungsmittel mit einer zu starken Fähigkeit zur Diffusion in die Körperflüssigkeiten eingesetzt wird, d. h. ein Lösungsmitlel, das durch die Haut zu stark absorbiert werden kann, diffundiert dieses Lösungsmittel in die Körperflüssigkeiten weit rascher als das Indomethacin, so daß das Indomethacin in der Hautoberfläche und in den Hauttalgdrüsen zurückgelassen wird und infolgedessen kaum durch die Haut absorbiert wird. Es wurde nun festgestellt, daß die zufriedenstellendsten Lösungsmittel die Bedingung C erfüllen müssen. Namely, most of the organic solvents have a high affinity to the lipids, however one low affinity for water, so that they are poorly suited to diffusing into body fluids. Consequently can cause numerous organic solvents to be absorbed by the skin im Course of the second stage stop, and the first stage where the solvent from The skin surface is transferred into the fatty tissue, also ceases within a short time Time because the second stage has been dropped. That is also the reason why that liquid paraffin and common oils and fats that are usually applied in externally Preparations used are not absorbed through the skin to such an extent than expected. So that indomethacin gets into the under the body tissues present body fluids can be transported, it is an essential Requirement to use such a solvent that has some affinity for water and can be easily absorbed through the skin. On the other hand, if there is a solvent here used with too strong an ability to diffuse into the body fluids will, d. H. a solvent that can be too absorbed through the skin, This solvent diffuses into the body fluids far faster than that Indomethacin, so that the indomethacin in the skin surface and in the sebum glands is left behind and, as a result, is hardly absorbed through the skin. It was It has now been found that the most satisfactory solvents satisfy Condition C. have to.

Es wurde eine Anzahl von Lösungsmitteln hinsichtlich der erforderlichen Eigenschaften A, B und C untersucht. Dabei wurde festgestellt, daß solche Dicarbonsäureester, wie sie nachfolgend beschrieben werden, die vorstehend aufgeführten Bedingungen gut erfüllen und als Hauptgrundlage oder Trägermittel bei der Herstellung von indomethacinhaltigen Präparaten zur externen Verabreichung verwendet werden können, die eine sehr wirksame Absorption des aktiven Bestandteils ergeben. A number of solvents have been used in terms of the required Properties A, B and C examined. It was found that such dicarboxylic acid esters, as described below, the conditions listed above meet well and serve as the main base or vehicle in the manufacture of indomethacin-containing Preparations for external administration can be used, which are very effective Absorption of the active ingredient.

Gemäß der Erfindung ergibt sich deshalb eine Indomethacin-haltige Formulierung zur externen Verabreichung, bei der Indomethacin in einem Trägerstoff, der mindestens einen Dicarbonsäureester der folgenden allgemeinen Formel ROOC-(CH2)n-COOR enthält, worin R eine normale oder isoaliphatische Alkylgruppe mit 4 oder weniger Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeuten, gelöst wird. According to the invention, there is therefore an indomethacin-containing one External administration formulation using indomethacin in a carrier, the at least one dicarboxylic acid ester of the following general formula ROOC- (CH2) n-COOR where R is a normal or isoaliphatic alkyl group of 4 or less Carbon atoms and n is an integer from 1 to 8, is dissolved.

Beispiele für die vorstehend aufgeführte Gruppe R sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-und Isobutylreste. Examples of the group R listed above are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl and isobutyl radicals.

Diese Ester können Indomethacin in den für die Praxis erforderlichen Konzentrationen lösen und zeigen eine starke Eignung, um es in die Gewebe unter der Haut zu transportieren. Die Fähigkeit dieser Ester, die Absorption von Indomethacin zu begünstigen, zeigt sich aus den Ergebnissen der in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßten Versuchsergebnisse. These esters can give indomethacin in those required for practice Concentrations dissolve and show a strong suitability to get it into the tissues below to transport the skin. The ability of this ester to increase the absorption of indomethacin favor is shown from the results of the table below I summarized test results.

Die Fähigkeit des Lösungsmittels, die Absorption von Indomethacin zu begünstigen, wurde bestimmt, indem der Prozentsatz der durch die Haut von Albinoratten in 48 Stunden absorbierten Menge Indomethacin berechnet wurde, nachdem eine Lösung mit 5 Gewichtsprozent Indomethacin pro Volumen in einem Lösungsmittel auf die Haut aufgetragen worden war. The ability of the solvent to increase the absorption of indomethacin Favor was determined by taking the percentage of it through the skin of albino rats Amount of indomethacin absorbed in 48 hours was calculated after a solution with 5 weight percent indomethacin by volume in a solvent on the skin had been applied.

Tabelle I Fähigkeit zur Verwendeter Ester Absorption von Indomethacin Malonsäureester: Malonsäurediäthylester .......... 20 Malonsäruediisopropylester ....... 27 Malonsäuredi-n-butylester ........ 35 Malonsäurediisobutylester ........ 30 Bernsteinsäureester: Bernsteinsäuredimethylester ....... 15 Bernsteinsäurediäthylester ......... 35 Bernsteinsäurediisopropylester . . . . . 40 Glutarsäureester: Glutarsäurediäthylester ........... 28 Adipinsäureester: Adipinsäurediäthylester ........... 55 Adipinsäurediisopropylester ....... 52 Pimelinsäureester: Pimelinsäurediäthylester .......... 45 Pimelinsäuredi-n-propylester ...... 40 Pimelinsäuredi-n-butylester ........ 32 Suberinsäureester: Suberinsäurediäthylester ........... # 35 Suberinsäuredibutylester .......... 22 Azelainsäureester: Azelainsäurediäthylester ........... 47 Azelainsäuredi-n-butylester ........ 30 Sebacinsäureester: Sebacinsäurediäthylester .......... 41 Sebacinsäurediisopropylester ...... 28 Vergleichsverbindungen: Dimethylsulfoxyd ................ 1,0 #thanol ...................... 0,05 Aceton ................ ........ 0,3 Diacetonalkohol ................. 0,7 Olivenöl ................... ..... weniger als 0,01 Squalen ........................ : weniger als 0,01 Myristinsäureisopropylester ........ 2,0 Dimethylformamid ............... 0,5 Eutanol G ...................... 3,0 Hexadecanol .................... 2,0 Dimethylsulfoxyd und die nachfolgenden Verbindungen wurden als Vergleichsverbindungen eingesetzt.Table I. Ability to Used ester absorption from Indomethacin Malonic acid ester: Malonic acid diethyl ester .......... 20 Malonic acid diisopropyl ester ....... 27 Di-n-butyl malonate ........ 35 Diisobutyl malonate ........ 30 Succinic acid ester: Dimethyl succinate ....... 15 Succinic acid diethyl ester ......... 35 Diisopropyl succinate. . . . . 40 Glutaric acid ester: Glutaric acid diethyl ester ........... 28 Adipic acid ester: Diethyl adipate ........... 55 Diisopropyl adipate ....... 52 Pimelic acid ester: Diethyl pimelate .......... 45 Di-n-propyl pimelate ...... 40 Di-n-butyl pimelate ........ 32 Suberic acid ester: Suberic acid diethyl ester ........... # 35 Dibutyl suberate .......... 22 Azelaic acid ester: Azelaic acid diethyl ester ........... 47 Azelaic acid di-n-butyl ester ........ 30 Sebacic acid ester: Diethyl sebacate .......... 41 Diisopropyl sebacate ...... 28 Comparison compounds: Dimethyl sulfoxide ................ 1.0 #thanol ...................... 0.05 Acetone ................ ........ 0.3 Diacetone alcohol ................. 0.7 Olive oil ................... ..... less than 0.01 Squalene ........................: less than 0.01 Isopropyl myristate ........ 2.0 Dimethylformamide ............... 0.5 Eutanol G ...................... 3.0 Hexadecanol .................... 2.0 Dimethyl sulfoxide and the following compounds were used as comparison compounds.

Aus den vorstehenden Werten ergibt es sich, daß die als Grundlagen gemäß der Erfindung verwendeten Dicarbonsäureester die Absorption von Indomethacin durch die Haut weit besser ermöglichen als die weiteren Vergleichslösungsmittel. From the above values it can be seen that as the basis according to the invention, dicarboxylic acid esters used the absorption of indomethacin through the skin far better than the other comparison solvents.

Weiterhin reizen sämtliche dieser Dicarbonsäureester praktisch die Haut und die Schleimmembran nicht. Selbst wenn eine gewisse Reizeigenschaft bei diesen Estern vorliegt, ist sie so schwach, daß die Anwendung der Ester nicht beanstandet werden kann. Furthermore, all of these dicarboxylic acid esters are practically irritating Skin and the mucous membrane do not. Even if there is a certain irritant quality if these esters are present, it is so weak that the use of the esters is not objectionable can be.

Die übliche Dosierung von Indomethacin liegt in einem Bereich von 25 bis 50 mg je Tag. Deshalb wird eine allgemein ausreichend wirksame Menge Indomethacin verabreicht, wenn je Tag 1 bis 2 g eines extern aufgebrachten Präparates mit einem Gehalt von 5 bis 100/o Indomethacin, gelöst in der Dicarbonsäureester -Grundlage, aufgebracht wird, welches eine Absorptionsbegünstigung von etwa 20 bis 500/o zeigt. The usual dosage of indomethacin is in a range of 25 to 50 mg per day. Therefore, a generally sufficiently effective amount of indomethacin will be used administered when 1 to 2 g of an externally applied preparation with a Content of 5 to 100 / o indomethacin, dissolved in the dicarboxylic acid ester -Basis, is applied, which shows an absorption benefit of about 20 to 500 / o.

Selbst wenn ein eine niedrigere Konzentration von Indomethacin aufweisendes Präparat auf die Haut aufgetragen wird, ist es noch möglich, die in relativ kleinen örtlichen Gebieten der Haut vorkommende Entzündung zu heilen. Damit eine zufriedenstellende Wirkung bei der Behandlung des lebenden menschlichen Körpers sichergestellt wird, wird es normalerweise bevorzugt, solch ein Präparat anzuwenden, bei dem der Gehalt der aufgeführten Dicarbonsäureester 25 Gewichtsprozent oder mehr des Gesamtgewichtes des Präparates beträgt und auch das Drei- oder Mehrfache, als die in dem Präparat vorhandene Indomethacinmenge ist.Even if one having a lower concentration of indomethacin Preparation is applied to the skin, it is still possible to use it in relatively small Heal inflammation occurring in local areas of the skin. So that a satisfactory Effect in the treatment of the living human body is ensured, it is usually preferred to use such a preparation in which the content of the listed dicarboxylic acid esters 25 percent by weight or more of the total weight of the preparation is and also three or more times that in the preparation amount of indomethacin present.

Im folgenden werden Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung hinsichtlich der Herstellung verschiedener Arten von Präparaten zur externen Verabreichung beschrieben. The following are embodiments of the present invention regarding the manufacture of various types of preparations for external administration described.

1. Verfahren A zur Herstellung von Flüssigpräparaten zur externen Verabreichung Indomethacin wurde in einer Menge von 30 Gewichtsprozent pro Volumen oder weniger in einem der vorstehend aufgeführten Dicarbonsäureester oder einem Gemisch von zwei oder mehr hiervon gelöst.1. Method A for the production of liquid preparations for external Administration of indomethacin was in an amount of 30 weight percent by volume or less in one of the above-listed dicarboxylic acid esters or one Mixture of two or more of these dissolved.

Es kann ein nichtionisches obertlächenaktives Mittel zur leichteren Auflösung zugesetzt werden.It can be a nonionic surface active agent for lighter weight Dissolution can be added.

Die auf diese Weise hergestellte Lösung von Indomethacin in dem Dicarbonsäureester kann direkt als Präparat zur externen Verabreichung verwendet werden, oder andererseits kann sie weiterhin mit einer oder mehreren der Verbindungen Äthanol, Isopropanol oder Methyläthylketon verdünnt und dann als Präparat zur externen Verabreichung verwendet werden. In jedem Fall muß jedoch der Gehalt an Dicarbonsäureestern 25°/o oder mehr, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates, betragen. The solution of indomethacin in the dicarboxylic acid ester prepared in this way can be used directly as a preparation for external administration, or otherwise you can continue to use one or more of the compounds ethanol or isopropanol or diluted methyl ethyl ketone and then as a preparation for external administration be used. In any case, however, the content of dicarboxylic acid esters must be 25% or more, based on the total weight of the preparation.

2. Verfahren B zur Herstellung einer Flüssigformulierung zur externen Verabreichung Einer oder mehrere der vorstehend aufgeführten Dicarbonsäureester wird mit einer oder mehreren der Verbindungen Äthanol, Isopropanol oder Methyläthylketon vermischt und in diesem erhaltenen Gemisch dann Indomethacin in einer Konzentration 30 Gewichtsprozent pro Volumen oder weniger gelöst, so daß sich ein Präparat zur externen Verabreichung ergibt. Der Gehalt an Dicarbonsäureestern in dem erhaltenen Präparat muß 25°/o oder mehr, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates, betragen. 2. Method B for the preparation of a liquid formulation for external Administration One or more of the dicarboxylic acid esters listed above is with one or more of the compounds ethanol, isopropanol or methyl ethyl ketone mixed and then indomethacin in this resulting mixture in one concentration 30 percent by weight per volume or less dissolved, so that a preparation for external administration results. The content of dicarboxylic acid esters in the obtained The preparation must be 25% or more, based on the total weight of the preparation.

3. Verfahren A zur Herstellung eines halbfesten Präparates zur externen Anwendung Indomethacin wird in einem oder mehreren der vorstehend aufgeführten Dicarbonsäureester oder in einem Gemisch von zwei oder mehr dieser Ester mit einer Indomethacinkonzentration von 30 Gewichtsprozent pro Volumen oder weniger gelöst. 3. Method A for the preparation of a semi-solid preparation for external Usage Indomethacin is used in one or more of the dicarboxylic acid esters listed above or in a mixture of two or more of these esters with a concentration of indomethacin of 30 percent by weight per volume or less.

Die dabei erhaltene Lösung wird dann mit einem oder mehreren der Stoffe kolloidale Kieselsäure, pflanzliche oder tierische Wachse, pflanzliche oder tierische Öle und feste Fettsäuren, festen höheren Alkoholen oder festen oder halbfesten Kohlenwasser- stoffen vermischt. Erforderlichenfalls kann das Vermischen unter Erwärmen des Gemisches durchgeführt werden. Auch in diesem Fall muß der Gehalt an Dicarbonsäureestern in dem erhaltenen Präparat 25 0/o oder mehr, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates, betragen. The solution obtained is then with one or more of the Substances colloidal silica, vegetable or animal waxes, vegetable or animal oils and solid fatty acids, solid higher alcohols, or solid or semi-solid Hydrocarbon mixed substances. If necessary, mixing can be carried out with heating of the mixture. In this case too, the content of dicarboxylic acid esters must be in the preparation obtained 25 0 / o or more, based on the total weight of the preparation, be.

4. Verfahren B zur Herstellung von halbfesten Präparaten zur externen Anwendung Indomethacin wird in einem oder mehreren der vorstehend aufgeführten Dicarbonsäureester in einer Konzentration von 30 Gewichtsprozent pro Volumen gelöst. Die dabei erhaltene Lösung wird mit einem oder mehreren der Stoffe kollodiale Kieselsäure, oder pflanzliche Wachse, tierische oder pflanzliche Öle und Fette, feste Fettsäuren, höheren festen Alkoholen oder festen oder halbfesten Kohlenwasserstoffen zusammen mit einem oberflächenaktiven Mittel vermischt. Dem Gemisch wird dann weiterhin Wasser zugesetzt und emulgiert, so daß ein Präparat zur externen Verabreichung erhalten wird. Auch in diesem Fall muß der Gehalt an Dicarbonsäureestern in dem erhaltenen Präparat 250/o oder mehr, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates, betragen. 4. Method B for the production of semi-solid preparations for external Usage Indomethacin is used in one or more of the dicarboxylic acid esters listed above dissolved in a concentration of 30 percent by weight per volume. The received Solution is made with one or more of the substances colloidal silica, or herbal Waxes, animal or vegetable oils and fats, solid fatty acids, higher solid Alcohols or solid or semi-solid hydrocarbons together with a surface-active Means mixed. Then further water is added to the mixture and emulsified, so that a preparation for external administration is obtained. In this case, too the content of dicarboxylic acid esters in the preparation obtained must be 250 / o or more, based on the total weight of the preparation.

Beispiel 1 1 g Indomethacin wurde mit 99 g Adipinsäurediäthylester vermischt, wobei eine Lösung erhalten wurde, die als Präparat zur externen Verwendung verwendet werden konnte. Example 1 1 g of indomethacin was mixed with 99 g of diethyl adipate mixed to obtain a solution useful as a preparation for external use could be used.

Beispiel 2 1 g Indomethacin wurde mit 89 g Sebacinsäurediäthylester vermischt und gelöst und anschließend 10 g kolloidale Kieselsäure hierin weiter eingemischt, wobei ein salbenartiges Präparat zur externen Verwendung erhalten wurde. Example 2 1 g of indomethacin was mixed with 89 g of diethyl sebacate mixed and dissolved and then 10 g of colloidal silica further therein mixed in, whereby an ointment-like preparation for external use was obtained.

Beispiel 3 10 g Indomethacin wurden mit 40 g Malonsäuredi n-butylester und 10 g Adipinsäurediisopropylester vermischt und das erhaltene Gemisch dann mit 100 g Äthanol verdünnt, wobei ein Präparat zur externen Verabreichung erhalten wurde. Example 3 10 g of indomethacin were mixed with 40 g of di-n-butyl malonate and 10 g of adipic acid diisopropyl ester mixed and the resulting mixture then with Diluted 100 g of ethanol to obtain a preparation for external administration.

Beispiel 4 30 g Azelainsäurediäthylester wurden mit 60 g Methyläthylketon vermischt und in diesem Gemisch 10g Indomethacin gelöst, wobei ein Präparat zur externen Verabreichung erhalten wurde. Example 4 30 g of azelaic acid diethyl ester were mixed with 60 g of methyl ethyl ketone mixed and dissolved in this mixture 10g indomethacin, a preparation for external administration was obtained.

Beispiel 5 10 g Indomethacin wurden in einem flüssigen Gemisch aus 40 g Bernsteinsäurediisopropylester und 40 g Adipinsäurediäthylester gelöst und 40 g Stearinsäure und 40 Cetanol zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde dann bei erhöhter Temperatur verknetet, wobei ein salbenartiges Präparat zur externen Verwendung erhalten wurde. Example 5 10 g of indomethacin were made in a liquid mixture 40 g of diisopropyl succinate and 40 g of diethyl adipate dissolved and 40 g of stearic acid and 40 g of cetanol were added. The resulting mixture was then at kneaded at elevated temperature, whereby an ointment-like preparation for external use was obtained.

Beispiel 6 5 g Indomethacin wurden in einem flüssigen Gemisch von 30 g Pimelinsäurediäthylester und 10 g Bernsteinsäurediäthylester gelöst und weiterhin 5 gBienenwachs, 5 g Palmitinsäure, 5 g Cetanol, 5 g Olivenöl und 8 g eines Emulgiermittels zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 100 g Wasser versetzt und emulgiert, wobei ein kremartiges Präparat zur externen Verwendung erhalten wurde. Example 6 5 g of indomethacin were added to a liquid mixture of 30 g of pimelic acid diethyl ester and 10 g of succinic acid diethyl ester dissolved and continued 5 g beeswax, 5 g palmitic acid, 5 g cetanol, 5 g olive oil and 8 g of an emulsifying agent added. The resulting mixture 100 g of water were added and emulsified to obtain a cream-like preparation for external use.

Claims (1)

Patentanspruch: Indomethacinpräparat zur externen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß Indomethacin in einer Grundlage, die mindestens einen Diester der allgemeinen Formel ROOC - (CH2)n - COOR enthält, worin R eine aliphatische Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeuten, gelöst enthalten ist. Claim: Indomethacin preparation for external administration, characterized in that Indomethacin in a basis that contains at least one Contains diesters of the general formula ROOC - (CH2) n - COOR, where R is an aliphatic Alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and n is an integer from 1 to 8, solved is included.