DE2162554A1 - Anästhetische Zubereitung - Google Patents
Anästhetische ZubereitungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine verbesserte anästhetische Zubereitung,
die insbesondere für intravenöse Verabreichung geeignet ist.
Es ist seit langem bekannt, dass eine Anzahl Steroide dämpfend auf das zentrale Nervensystem und pharmacodynamisch als Anästhetika
oder Hypnotika wirken. Diese Verbindungen wurden eingehend untersucht, um Anästhetika als Ersatz- für solche Verbindungen
wie Thiopenton-natrium (freie internationale Kurzbezeichnung
für Aethylisoamylthiobarbital-natrium) zu finden, die im allgemeinen
verwendet werden, jedoch bekanntlich bis zu einem gewissen Grad gefährlich und nachteilig sind. Die Literatur
zeigt, dass eine.sehr grosse Anzahl SteroJcle in dieser Hinsicht
untersucht wurde. Ein Teil dieser Arbeiten ist beispielsweise in "Methods in Hormone Research" (Herausgegeben von Ralph I.
Dorfman, Vol. Ill, Part A, Academic Press London und New York
1964, Seiten 415-475)j H. Witzel, Z. Vitamin Hormon-Permentforschung
1959, 10, Seiten 46-74; H. Selye, Endocrinology, 1942,
30, Seiten 437-453 und S.K. Figdor et al., J. Pharmacol. Exptl.
Therap., 1957, 119* Seiten 299-309 beschrieben.
Ein gründliches Studium der einschlägigen Literatur zerLgt, dass
anästhetisch wirkende Steroide im allgemeinen eine schwache Aktivität und/oder lange Induktionszeiten aufweisen.
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Bei solchen Verbindungen wurde-eine Anzahl von unerwünschten
Nebenwirkungen, wie Parästhesia und Schädigung der Venen, festgestellt. Verschiedene der steroiden Verbindungen, dii*
anästhetisch wirksam sind, sind schwach löslich. Deshalb wurde in der Forschung öfter versucht, löslichmachende Gruppen,
beispielsweise durch Bildung von partiellen Estern di- oder polybasischer Sauren, in solche Steroide einzuführen. Diese
Arbeiten haben jedoch bis jetzt zu keinen befriedigenden anästhetisch wirksamen Steroiden geführt. Anästhetisch wirksame
Steroide sind im allgemeinen relativ einfache Pregnanderivate
die in der 3-Stellung oft eine Hydroxygruppe aufweisen, wobei
bisher bei der Durchführung der Untersuchungen die 3ß-Hydroxyden
3°t-Hydroxy-Verbindungen vorgezogen wurden.
In der Patentschrift Nr (Patentanmeldung/7^ 30 1I0I,$ )
wurden anästhetische Zubereitungen, die als hauptsächlich
anästhetisch wirksame Verbindung 3a-Hydroxy-5a-.pregnan-ll,20-dion
enthalten, beschrieben. Wie in der obigen Patentschrift
beschrieben wird, zeigt diese Substanz bemerkenswerte Eigenschaften
als Anästhetikum. Die in der genannten Patentschrift beschriebenen Zubereitungen eignen sich daher zur Einleitung
der Anästhesie und besitzen eine kurze Induktionszeit, wobei die Wirkung bei geeigneter Dosierung sofort eintritt. Die Lösungen sind daher ausgezeichnete, in der Human- und Veterinärmedizin
verwendbare Anästhetika zur Einleitung einer Anästhesie, die dann, beispielsweise durch Inhalationsanästhetika, wie
Aether, Trifluorbromchlorathan, Lachgas und Triehloräthylen,
aufrechterhalten werden muss. Die Lösungen können jedoch die Anästhesie und Analgesie in einem genügenden Grad aufrechterhalten,
um verschiedene chirurgische Eingriffe ohne Hilfe eines Inhalationsanästhetikums
zu ermöglichen. Dabei kann der gewünschte Grad der Anästhesie, wenn erforderlich, durch wiederholte oder
sogar kontinuierliche Verabreichung aufrechterhalten werden. Der Zustand des Patienten nach der Aufhebung der Anästhesie ist aus-
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gezeichnet, er fühlt sich wohl, im Unterschied.zu den unangenehmen
Nachwirkungen der üblichen Anästhetika. Weiterhin verursachen die genannten anästhetisch wirksamen Lösungen im allgemeinen
keine der unerwünschten Nebenwirkungen, die früher mit anästhetlseh wirksamen Steroiden verbunden waren.
Die Zubereitungen im oben genannten Patent enthalten ^a-Hydroxy-5a-pregnan-ll,20-dion.
Es wurde nun gefunden, dass anästhetisch wirksame Zubereitungen im Form von sterilen wässrigen Suspensionen für Injektionen
hergestellt werden können, die als aktive Komponente das genannte anästhetisch wirksame Steroid 5ct-Hydroxy-5ct-pregnan-11,20-dion
enthalten.
So können wässrige Suspensionen, die für die intravenöse Verabreichung
geeignet sind und die erwünschten anästhetischen Eigenschaften, die im obigen Patent besehrieben sind, aufweisen,
hergestellt werden. Obwohl das anästhetisch wirksame Steroid in der erfIndungsgemässen Zubereitung in fester Form
vorliegt, scheint es, dass nach der intravenösen Injektion das Steroid im Blut rasch in Lösung übergeht. " |
Die erfindungsgemässen Zubereitungen werden nach an sich bekannten
Methoden hergestellt, d.h. die Zubereitung enthält im allgemeinen ein parenteral zulässiges oberflächenaktives Mittel, um
die Dispersion des aktiven Steroids zu begünstigen und Agglomeration
der Teilchen zu verhindern. Das oberflächenaktive Mittel muss selbstverständlich physiologisch für das zu behandeln-'de
Individuum (Mensch oder Tier) verträglieh sein, d.h. es sollte keine physiologisch unzulässigen Nebenwirkungen in der verwendeten Dosierung bewirken.
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Im allgemeinen sind nichtionogene oberflächenaktive Mittel für
diesen Zweck geeignet. Die erfindungsgemässen Zubereitungen enthalten als oberflächenaktive Verbindungen vorzugsweise ein
oder mehrere nichtionogene oberflächenaktive Mittel, deren
HLB-Wert vorzugsweise wenigstens 9, im allgemeinen weniger als
15, beträgt.
Wenn mehrere oberflächenaktive Mittel eingesetzt werden, beträgt
der HLB-Wert der einzelnen Mittel vorzugsweise nicht mehr als 30.
Besonders geeignete oberflächenaktive Mittel sind jene, die
Polyoxyäthylengruppen aufweisen, beispielsx^eise solche der
folgenden Klassen:
PοIyoxyäthyIierte Derivate von Pettsäureglyeeridölen mit 12
bis 20 Kohlenstoffatomen im Fettsäureanteil, z.B. Rhicinusöl,
vorzugsweise mit wenigstens J55* beispielsweise 35 bis 45 oder
6o oder mehr Oxyäthylengruppen pro Mol OeI. Polyoxyäthylenäther mit 10 bis JO Oxyäthylengruppen von langkettigen Alkoholen
mit beispielsweise 12 bis l8 Kohlenstoffatomen wie Dodecanol."
Polyoxyäthylen-Polyoxypropylenäther vorzugsweise mit je 5 bis l6o, beispielsweise mit 15 bis 150 und 15 bis 50, Oxyäthylen-
und Oxypropyleneinheiten. Polyoxyäthylenäther mit 6 bis 12 Oxyäthylengruppen von Alkylphenolen mit vorzugsweise 6 bis
10 Kohlenstoffatomen in der Älkylgruppe.
Polyoxyäthylierte Fettsäureester -nit beispielsweise 12 bis
Kohlenstoffatomen im Fettsäureteil und vorzugsweise 15 bis
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_ 5 —
Oxyäthylengruppen von Zuckeralkoholanhydriden, beispielsweise
Sorbitan oder Mannitan.
Polyäthlenglycolester, vorzugsweise mit 6 bis 4o Aethylenoxyd·
einheiten von langkettigen Fettsäuren mit beispielsweise 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Polyäthylenglycolmonooleat, vorzugsweise
mit 8 Aethylenoxydeinheiten.
Langkettige Alkanoylmono- und Dialkanolamids mit 10 bis 16
Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil und 1 bis 5 Kohlenstoffato- I
men im Alkanolteil, beispielsweise Lauroylmonor und Diäthanolamide.
Andere geeignete oberflächenaktive Mittel sind Phosphoriipide
wie Lecithine, beispielsweise Ei- oder Soyabohnenlecithin.
Beispiele für nichtionogene oberflächenaktive Mittel der oben genannten Klassen, die sich besonders für die Verwendung in
den erfindungsgemässen Zubereitungen eignen, sind;
"Cremophor EL", polyoxyäthyliertes Rhicinusöl mit etwa 4-0 , |
Aethylenoxydeinheiten pro Triglycerideinheitj
"Tween 8o", Polyoxyäthylensorbitanmonooleat mit etwa 20 Aethylenoxydeinheiten
ι
"Tween 6o", Polyoxyäthylensorbitanmonostearat mit etwa 20
Aethylenoxydeinheitenj
"Tween 40", Polyoxyäthylensorbltanmonopalmitat mit etwa 20
Aethylenoxydeinheitenj
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"Pluronic f68", ein Blockcopolymer von Aethylenoxyd und Propylenoxyd
mit etwa 150 Aethylenoxydeinheiten und etwa 4o Propylenoxydeinheiten;
und
35"f Polyoxyäthylendodecyläther mit etwa 23 Aethylenoxydeinheiten.
Die erfindungsgemässen Zubereitungen enthalten weiterhin gewünschtenfalls
ein parenteral zulässiges Mittel zum Suspendieren, um das Steroid in Suspension zu halten. Mittel zum Suspendieren,
die eingesetzt werden können, sind beispielsweise parenteral zulässige hydrophile Kolloide wie Dextran, vorzugsweise
ein Dextran mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von115-000 bis 70.000.
Verschiedene andere Arten von Mitteln zum Suspendieren, die für ihre Nützlichkeit in injizierbaren pharmazeutischen Zubereitungen
bekannt sind, können in der erfindungsgemässen ZuDereitung
eingesetzt werden, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Sorbitol, Mannitol, ein Polyoxyäthylenglycol,
Carboxymethylcellulose, kolloides Siliciumoxyd und kolloide Silicate.
Gewünschtenfalls kann die erfindungsgeinässe Zubereitung ein
Antischaummittel, beispielsweise ein parenteral zulässiges Siliconantischaummittel, wie Dimethylpolysiloxan enthalten.
Weiterhin kann die Zubereitung einen oder mehrere parenteral zulässige wasserlösliche Substanzen enthalten, die die Zubereitung
annähernd mit Blut isotonisch machen, beispielsweise Dextrose oder Glycerin.
Die anästhetisch wirksame aktive Komponente in der erfindungsgemässen
Zubereitung weist vorzugsweise eine sehr kleine Teil-
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ehengrösse auf 3 wobei durchschnittliche Teilchengrössen un:er
5 }im bevorzugt werden. Vorteilhafterweise weist das Steroid
eine Teilchengrösse- von weniger als 2 Jim auf. Die Suspensionen
enthalten vorzugsweise 0,1 bis 2,0 Gew.-% aktives Steroid, besagen
auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
Das anästhetisch wirksame Steroid wird zweckmässigerweise durch rasches Ausfällen aus der Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel
in Form von kleinen Teilchen erhalten. So kann beispielsweise das Steroid in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid,
Dimethylacetamid oder Tetrahydrofuran aufgelöst und die erhaltene Lösung zu Wasser, das vorzugsweise ein oberflächenaktives
Mittel, beispielsweise der oben genannten Art, enthält, unter
Rühren, beispielsweise mit einem Hochgeschwindigkeitsrührer, zugegeben werden. Die Ausfällung wird vorzugsweise bei niedriger
Temperatur ausgeführt, beispielsweise bei 5 C, um die Bildung
von kleinen Teilchen zu begünstigen. Andere Methoden zur Herstellung von Kristallen mit kleinen Teilchengrössen aus Lösungen
sind dem Fachmann bekannt.
Im allgemeinen enthält die erfindungsgemässe Zubereitung wenigstens
0,5, üblicherweise 0,5 bis 5*0 Gew.-£, des oberflächenaktiven
Mittels. Wenn ein Mittel zum Suspendieren eingesetzt g wird, k-anri dieses 0,1 bis IQ Gew.-% der Zubereitung ausmachen.
Wird ein Antischaummittel eingesetzt, so soll dies in ziemlich kleinen Mengen, beispielsweise in der Grössenordnung von
50 bis 150 p.p.m. (Gewichtseinheiten) zugegen sein.
pie e.rf-indungsgemässe Zubereitung liegt vorzugsweise in für
die. Dosierung geeigneten Einheiten, beispielsweise in Behältern Wifs Ampullen oder Phiolen vor, wobei jeder dieser Behälter 10
bis 30Θ mg des anästhetisch wirksamen Steroids enthält. Während-
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dem die verabreichte Menge bekanntlich vom physischen Zustand
des Patienten und dem erforderlichen Grad und der Länge der
Anästhesie abhängig ist, sind Dosierungen innerhalb der oben genannten Grenzen zweckmässig, aus denen der Anästhesiearzt
die für den einzelnen Patienten erforderliche Menge entnehmen
kann.
Die erfindungsgemässe Zubereitung kann in Form eines Kombinationspräparates
vorliegen, wobei der erste Behälter das steroid und der zweite Behälter das flüssige Suspensionsmedium enthält.
Der Inhalt der beiden Behälter kann durch den Anästhesiea'rzt, "
beispielsweise unmittelbar vor der Verwendung, gemischt werden.
Die erfindungsgemässe Zubereitung kann in Form eines Pulvers,
z.B. eines benetzbaren Pulvers, das sich, beispielsweise unmittelbar vor der Verabreichung, leicht in sterilem Wasser für
die Injektion dispergieren lässt, vorliegen. Solche benetzbaren Pulver können durch Verwendung der gleichen Bestandteile,
wie sie für die· Herstellung von Suspensionen zur Anwendung kommen, bereitet werden. Die verschiedenen Bestandteile worden
nach üblichen Methoden zur Herstellung eines dispergierbaren Produktes ausgewählt. Die benetzbaren Pulver enthalten vorzugsweise
ein gefriergetrocknetes Gemisch des aktiven Steroids und des oberflächenaktiven Mittels. Solche benetzbaren Pulver stellen
eine zweckmässige Form der ersten Komponente des Kombinationspräparates,
das oben beschrieben wurde, dar.
Die erfindungsgemässen Zubereitungen können selbstverständlich
zusammen mit einer gedruckten Gebrauchsanweisung als Anästhetika für die parenterale Verabreichung vertrieben werden.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
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Beispiel 1
Wässerige Suspension
5 ml einer 20 ^igen Lösung von j5a-Hydroxy-5a-pregnan~ll,20-dion
in Dimethylf orrnamid bei 6o°C werden zu 95 ml einer 2. 5
gew.-$igen Lösung von "Cremophor EL" bei 5 C zugegeben, wobei
mit hoher Geschwindigkeit gerührt wird. Der Niederschlag wird durch zentrifugales Decantieren gewaschen und eine 1 gew.-^ige
Suspension in einem wässerigen Medium hergestellt, das 1 Gew.-^
"Cremophor EL", 5 % Dextrose, 6 % Dextran (Molekulargewicht
40.000) und 100 p.p.m. Siliconantischaummittel enthält.
Beispiel 2
Wässerige Suspension
Ein Niederschlag von ^a-Hydroxy-^a-pregnan-ll^O-dion, der wie
in Beispiel 1 hergestellt wurde, wurde für die Herstellung einer 1 gew,-$igen wässerigen Suspension., die 1 Gew.-^ ''Cremophor
EL", 0,9 Gew.-^ Polyvinylpyrrolidon und 100 p.p.m. Siliconantischaummittel
enthält, hergestellt.
0,2 g j5a-Hydroxy-5a-pr"egnan-ll,20~dion werden in einer Strahlmühle
fein gemahlen. 0,02 g "Pluronic F68." werden in einer
kleinen Achatmühle während 15 Minuten mit destilliertem Wasser
zu einer dicken Aufschlämmung verarbeitet und gefriergetrocknet. Der gefriergetrocknete Peststoff kann leicht wieder zu einer
1 gew.-^igen Suspension in einer Lösung, die 0,2 Gew.-%
"Pluronic P68", 5 Gew.-^ Dextroseund 100 p.p.m. Siliccnantischaummittel
enthält, dispergiert werden.
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- ίο -
Zu 2,5 Gew.-% "Tween 8o'r bei 5°C werden 5 ml einer 20 gew.-#igenx
Lösung von jkx-Hydroxy^a-pregnan-ll^O-dion in Dimethylformamid
bei 6o°C gegeben. Das ausgefällte Steroid wurde gefriergetrocknet und konnte in einer Lösung,.die 1 Gew.-% "Cremophor EL",
1 Gew.-% Dextran (Molekulargewicht 20.000) und 100 p.p.m. Siliconantischaummittel enthielt, zu einer 1 gew.-^igen Suspension dispergiert werden.
1 Gew.-% Dextran (Molekulargewicht 20.000) und 100 p.p.m. Siliconantischaummittel enthielt, zu einer 1 gew.-^igen Suspension dispergiert werden.
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Claims (21)
1. Zur parenteralen Verabreichung geeignete anästhetische Zubereitung,
dadurch gekennzeichnet, dass sie als aktive Komponente
j5a-Hydroxy-5a-pregnan~ll,20-dion in fester Porir. enthält.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
sie in Form einer Suspension der aktiven Komponente in einem
wässrigen Medium-vorliegt.
3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens 0,5 Gew.-^ eines für parenterale Verabreichung
geeigneten oberflächenaktiven Mittels .enthält.
4. Zubereitung nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass
sie 0,5 bis 5 Gew.-^ des oberflächenaktiven Mittels enthält.
5. Zubereitung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das oberflächenaktive Mittel einen HLB-Wert von wenigstens 9 aufweist.
6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 3 bis 5* dadurch gekennzeichnet,
dass das oberflächenaktive Mittel einen HLB-Wert
von nicht mehr als 15 aufweist.
7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
dass das oberflächenaktive Mittel ein polyoxyäthyliertes
Derivat eines Pettsäureglyceridöls mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen und wenigstens 35 Oxyäthylengruppen pro.
Mol Fettölj ein Polyoxyäthylenäther eines Alkohols mit 12 bis l8 Kohlenstoffatomen und 10 bis 30 Oxyäthylengruppenj ein
Polyoxyäthylen-Polyoxypropylenäther mit 5 bis l6o Oxyäthylengruppen und 15 bis 50 Oxypropylengruppen; ein polyoxyäthy-
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lierter Fettsäureester von Sorbitan oder Mannitan mit 12
bis l8 Kohlenstoffatomen im Fettsäurerest und 15 bis 30 Oxyäthylengruppen;
ein Polyäthylenglycolester von einer Fettsäure mit 12 bis l8 Kohlenstoffatomen und 6 bis 4o Oxyäthylengruppen
oder ein Phospholipid ist.
8. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass sie ein parenteral zulässiges Mittel zum Suspendieren enthält.
9· Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass
das Mittel zum Suspendieren ein hydrophiles Kolloid, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Sorbitol, Mannitol, ein
Polyoxyäthylenglycol, Carboxymethylcellulose, kolloides • Siliciumoxyd oder ein kolloides Silicat enthält.
10. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zum Suspendieren ein Dextran mit einem durch-•
schnittlichen Molekulargewicht von 15.000 bis 70.000 ist.
11. Zubereitung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet,
anss sie 0,1 bis 10 Gew.-% des Mittels zum
Suspendieren enthält.
12. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Antischaummittel enthält.
13· Zubereitung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass
sie als Antischaummittel Dirnethylpolysiloxan enthält.
l4. Zubereitung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet,
dass sie 50 bis 150 p.p.m. des Antischaummittels enthält.
~ 13 -
15. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass sie mit Blut isotonisch ist.
16. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass die aktive Komponente eine Teilchengrösse
von weniger als 5 pm aufweist.
17. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass sie 0,1 bis 2,0 Gew.-Ji, bezogen auf
die Zubereitung der aktiven Komponente, enthält.
18. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass sie in Form von Einheiten, die 10 bis 300 mg 3a-Hydroxy-5a--pregnan~ll,20-dion enthalten, vorliegt.
19. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass sie in Form eines benetzbaren Pulvers, das ein parenteral zulässiges oberflächenaktives Mittel enthält
und in sterilem Wasser dispergiert. werden kann, vorliegt.
20. Zubereitung ηεοη Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass
sie in Form einer gefriergetrockneten Mischung der aktiven . |
Komponente und des oberflächenaktiven Mittels vorliegt.
21. Zur Verwendung als Anästhetikum geeignetes Kombinationspräparat,
dadurch gekennzeichnet, dass es in einem ersten Behälter
als aktive Komponente. 3a-Hydroxy-5a-pregnan-ll,20-dion
und in einem zweiten Behälter ein steriles injizierbares wässriges Suspensionsmedium für die aktive Komponente
enthält. '
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