DE2156862C3 - Verfahren zur Herstellung von Gemischen aus trans-L- und cis-L-T-Desmethyl-4'-despropyl-4'-alkyI--lincomycinen oder -clindamycinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Gemischen aus trans-L- und cis-L-T-Desmethyl-4'-despropyl-4'-alkyI--lincomycinen oder -clindamycinenInfo
- Publication number
- DE2156862C3 DE2156862C3 DE2156862A DE2156862A DE2156862C3 DE 2156862 C3 DE2156862 C3 DE 2156862C3 DE 2156862 A DE2156862 A DE 2156862A DE 2156862 A DE2156862 A DE 2156862A DE 2156862 C3 DE2156862 C3 DE 2156862C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- trans
- cis
- despropyl
- desmethyl
- carbobenzoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
HO
SCH,
in denen R einen C4- bis Cz-Alkylrest sowohl in
trans- als auch in cis-Stellung zur Carbonamidgruppe
in Position 2' bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man
A) ein Gemisch aus 1 -Carbobenzoxy^-cis- und -trans-alkyl-L- und -D-prolin, wobei die 4-ständige
Alkylgruppe der vorstehenden Definition von R entspricht, in Acetonitril- oder Acetonlösung
mit Chlorameisensäureisobutylester und einem Trialkylamin umsetzt,
B) das gemäß Verfahrensstufe A) in situ hergestellte gemischte Anhydrid mit in Aceton, Wasser
oder wäßrigem Aceton gelösten Methylthiolincosaminid oder Methyl-7-desoxy-7(S)-chlorthiolincosaminid
umsetzt und
Ci) im Zuge der Herstellung von (I) das in Lösung
befindliche 1 '-Desmethyl-1 '-carbobenzoxy-4'-despropyl-4'-cis- und -trans-alkyl-L-lincomycin
bzw.
10
15
Die Erfindung betrifft das im vorstehenden Patentanspruch aufgezeigte Verfahren zur Herstellung von
Gemischen aus trans-L- und cis-L- r-Desmethyl-4'-despropyl-4'-alkyl-lincomycinen
oder -clindamycinen, die therapeutisch wirksame Produkte darstellen.
Bestimmte Analoga des Antibiotikums Lincomycin besitzen gegenüber Bakterien ein verbessertes
und/oder anderes antibiotisches Wirkungsspektrum wie Lincomycin, ferner vom Lincomycin verschiedene
Wirkungen gegen bestimmte Plasmodien, die beim Mensch und/oder Tier Malaria erzeugen. Besonders
vorteilhafte Abwandlungen sind: der Ersatz der Propylgruppe am Prolinrest durch einen längerkettigen
Alkylrest, z.B. den Butyl-, PentyJ-, Hexyl- oder
Heptylrest, der Ersatz der 1'-Methylgruppe durch Wasserstoff und der Ersatz der 7(R)-Hydroxylgruppe
durch ein 7(S)-Chloratom. Das 7(S)-Chlor-7-deoxylincomycin ist eine Lincomycin-Verbindung, die unter dem
Freinamen »Clindamycin« bekannt ist Diese modifizier-
J5 ten Lincomycine werden vorzugsweise synthetisiert,
indem man zunächst ein entsprechendes Prolin herstellt,
(II) z. B. mit einer Pentylgruppe in 4-Stellung, welches dann
mit einem Methyl-thiolincosaminid kondensiert wird.
Da das synthetisch hergestellte Prolin 2 Asymmetrie-Zentren
aufweist und daher in 4 isomeren Formen vorliegt, nämlich in den Formen cis-L, cis-D, trans-L und
trans-D, erhält man entsprechend 4 Endprodukte. Von diesen ist die trans-L-Form am aktivsten, dann folgt die
cis-L-Form, und die beiden D-Formen sind von schwächerer Aktivität oder inaktiv. Unter einer
L-Lincomycin-Verbindung wird eine solche verstanden, bei welcher der Prolylrest in der L-Form vorliegt, wie im
Lincomycin selbst. Eine D-Lincomycin-Verbindung bezeichnet eine Verbindung, bei welcher der Prolylrest
■50 in der D-Form vorliegt. Die Bezeichnungen eis- und
trans- beziehen sich auf die relative Stellung von 4-Alkylrest und 2-Carboxylgruppe des Prolylanteils.
Üblicherweise werden die 4 isomeren substituierten Proline getrennt, beispielsweise als Diastereoisomere,
T> vor der Kondensation mit dem Methyl-thiolincosaminid.
Diese Trennung erweist sich als schwierig, sie läuft unvollständig ab und ist teuer.
Im Verfahren vorliegender Erfindung wird das substituierte Prolin, welches am 1-Stickstoffatom durch
w> einen Carbobenzoxyrest geschützt ist, in einem
Lösungsmittelsystem mit dem entsprechenden Methylthiolincosaminid kondensiert, welches die resultierende
L-cis und L-trans-Form praktisch quantitativ von den D-cis und D-trans-Lincomycinen trennt, indem es eine
br> der beiden Fraktionen in Lösung hall, während die
andere ausfällt. Für diese Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind Aceton und Acetonitril, jeweils in
Gegenwart von Wasser. Im Fall der 7(R)-OH-Lincomy-
3 4
cinverbinduiigen bleibt die L-Prolylfonn in Lösung, oxyrestes von der gewünschten L-cis und L-trans-Frak-
während die D-Prolylform ausfällt Im Fall der tion wird ein hochaktives Antibiotikum in guter
7(S)-Cl-Lincomycinverbindungen bleibt die D-Prolyl- Ausbeute erhalten.
form in Lösung und die L-Prolylform scheidet sich ab. Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgen-
Nach der hydrierenden Abspaltung des Carbobenz- 5 de Formel veranschaulicht werden:
Cbz | Cbz | Cbz I |
Cbz I |
/N\COOH | /1^nCOOH R |
I N V^COOH |
I N V^OOH R |
D-cis | D-trans | L-trans | L-cis |
in Acetonitril oder Aceton
+ Triäthylamin
+ Chlorameisensäureisobutylester
CH3
H2N-
HOy,
— O
OH
OH
Filtration
Filtrat
Hydrogenolyse
Hydrogenolyse
OH
Niederschlag
Hydrogenolyse
Hydrogenolyse
gesondert erhalten
CO-N
SCH3
D-cis und D-trans
H
CO-N-
CO-N-
CH3
X
X
HO
-O
SCH3
OH
L-cis und L-trans
In den vorstehenden Formeln bezeichnet Cbz den Carbobenzoxyrest, R bedeutet einen Alkylrest mit 4 bis
7 Kohlenstoffatomen und X ist 7(R)-OH oder 7(S)-Cl.
Der Alkylrest R mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen umfaßt die Reste η-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, und
n-Heptyl sowie verzweigte Alkylreste, z. B. den Isobutyl-, Isopentyl-, 2,3-Dimethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl-,
2,3-Dimethylbutyl-, Isohexyl-, Isoheptylrest.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen modifizierten Lincomycine sind bekannte Verbindungen
(B. ]. Magerlein, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, S. 727 - 736,1966).
Die Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrens sind bekannt, z. B. aus den US-Patentschriften
34 96 163,35 14 440 und 33 66 624.
bo Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird ein l-Carbobenzoxy-4-alkylprolin (sämtliche
vier isomeren Formen) in Acetonitril oder Aceton in Gegenwart von Triäthylamin gelöst und dann mit
Chlorameisensäure-isobutylester umgesetzt. Nach 10
b5 bis 30 Minuten wird dieser Lösung eine Lösung des
betreffenden Methyl-thiolincosaminids in Aceton, Wasser oder wäßrigem Aceton zugegeben. Das Gemisch
wird V2 bis 6 Stunden bei einer Temperatur zwischen 10
und 400C, zweckmäßig bei Raumtemperatur von 22 bis
300C gerührt Die Filtration liefert eine Lösung und einen Feststoff. Durch die Trennung dieser beiden
Phasen und gesonderte Hydrogenolyse jeder Phase mit einem Platin- oder Palladium/Kohle-Katalysator und
Wasserstoff erhält man das antibiotisch aktive Gemisch aus cis-L- und trans-L-Antibiotika, daneben ein weniger
aktives Gemisch aus den cis-D- und trans-D-Antibiotika. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform verwundet man bei der Hydrogenolyse einen Katalysator
mit 5 bis 10% Palladium auf Kohle in einem Verhältnis von 1 Teil Katalysator auf 2 bis 4 Teile der durch den
Carbobenzoxyrest geschützten Lincomycinverbindung. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur und
Reaktionszeiten von 1 bis 48 Stunden durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator
abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird in konventioneller Weise gereinigt, z. B.
durch Chromatographieren, Extraktion und Umkristallisieren.
Zu einer Lösung von 27,5 g 4-Pentylprolin-hydrochlorid in 450 ml Wasser und 72,5 ml 4n-wäßriger Natriumhydroxydlösung werden im Verlauf von 30 Minuten
gleichzeitig 26 ml Carbobenzoxychlorid mit 415 ml 4n-wäßrige Natriumhydroxydlösung zugegeben. Nach
1 '/2-stündigem Rühren wird die basische Lösung 2 χ mit Äther extrahiert Die wäßrige Lösung wird angesäuert
und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden eingedampft und ergaben 37,2 g der Titelverbindung (94%) in Form eines Öls.
benzoxy-L- und D-proIyl)-7-deoxy-7(S)-chlorthiolincosaminid.
Cbz
SCH3
Cbz
40
45
50
55
fcO
SCH3
OH
Zu einer Lösung von 13,3 g eines Gemisches aus 1-Carbobenzoxy-L- und D-4-cis-pentylprolin und 1-Car
bobenzoxyl-L- und D-4-trans-pentylprolin in 300 ml
Acetonitril, welches 5,3 ml Triäthylamin enthält werden
5,1 ml Chlorameisensäureisobutylester unter Kühlen zugesetzt Nach 15 Minuten wird eine Lösung \on 10,2 g
Methyl^-deoxy^SVchlorthiolincosaminid in 250 ml
50%igem wäßrigem Aceton zugesetzt Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, dann
abfiltriert, wobei man 3,1 g Methyl-(4'-cLs- und trans-
pentyl-1 '-carbobenzoxy-L-prolyl-7-deoxy-7(S)-chlorthiolincosaminid III vom Schmelzpunkt 199—201°C
(Zersetzung) erhält Das Filtrat wird auf etwa die Hälfte seines Volumens eingeengt- Nach dem Filtrieren erhält
man etwa 10 g eines klebrigen Feststoffs, und durch Umkristallisieren aus Aceton werden daraus 3,8 g der
Verbindung III vom Schmelzpunkt 189 bis 190° C
(Zersetzung) erhalten. Eine dritte Kristallfraktion vom Schmelzpunkt 204 bis 206° C (400 mg) fällt beim Stehen
aus.
Die Gesamtausbeute der drei Fraktionen beträgt 46,8%. In einem weiteren Versuch erhält man beim
Umkristallisieren aus Aceton die Verbindung Methyl-(4'-cis- und trans-pentyl-l'-carbobenzoxy-L-prolyl)-7-deoxy-7(S)-chlor-thiolincosaminid vom Schmelzpunkt
208bis210°C,[«]d+ 132° (Methanol).
C: 56,58; H: 7,21; N: 4,89;
gefunden: C: 56,33; H: 7,26; N: 4,66.
Experimentell wurde festgestellt, daß die Mutterlaugen praktisch nur das D-Isomer enthalten.
B) 1 '-DesmethyM'-despropyW-cis- und transpentyl-clindamycin und dessen Hydrochlorid.
Ein Gemisch aus 10,2 g l'-Desmethyl-l'-carbobenzoxy-4'-despropyl-4'-cis- und trans-pentyl-clindamycin,
190 ml Methanol und 3,8 g 10% Palladium/Kohle wird unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg pro cm2 18
Stunden geschüttelt. Dann wird das Gemisch filtriert, das Filtrat wird im Vakuum (50 mmHg) destilliert und
ergibt einen Rückstand von 7,0g l'-Desmethyl-4'-despropyl-4'-cis- und trans-pentyl-clindamycin. Dieses
Material wird an 700 g Silikagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (4:1) zur Eluierung Chromatographien. Die Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm die gewünschte Verbindung enthalten,
werden gesammelt, Gesamtgewicht 2,6 g. Die Umwandlung zum Hydrochlorid ergibt 1,9 g l'-Desmethyl-4'-despropyl-4'-cis- und trans-pentyl-clindamycin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165 bis 168°C. Durch
Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton wird der Schmelzpunkt auf 171 bis 173° C erhöht.
C: 47,99; H: 7,63; N: 5,89; S: 6,74;
Cl: 14,91;
gefunden: C: 47,83; H: 7,58; N: 5,67; S: 6,78;
Cl: 15,00.
(korrig. für 3,50% H2O)
und trans-n-pentyl-lincomycin und 1 '-Carbobenzoxy-
1 '-desmethyM'-despropyl^'-cis- und
trans-n-pentyl-D-lincomycin.
7,1 ml Chlorameisensäureisobutylester werden bei 0°C zu einer Lösung von 16,5 g N-Carbobenzoxy-4-pentylprolin (sämtliche 4 Isomere) und 7,25 m! Triäthylamin
in 300 ml Acetonitril zugegeben. Nach 15 Minuten wird eine Lösung von 13,1 g Methyl-thiolincosaminid in
150 ml Wasser unter kräftigem Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur (21 bis 24° C) 3
Stunden lang gerührt. Dann werden die sich abscheidenden Kristalle abfiltriert, mit wäßrigem Acetonitril
gewaschen und getrocknet Diese Kristalle bestehen aus dem unerwünschten D-Isomer l'-Desmethyl-l'-carbobenzoxy-4'-despropyl-4'-trans-
und cis-n-pentyl-D-lincomycin vom Schmelzpunkt 188 bis 1970C, Ausbeute
10,75 g (37,6%). Beim Umkristallisieren aus Methanol erhält man 7,65 g der reinen Verbindung vom
Schmelzpunkt 198 bis 207° C, [«]D+ 177°C (Methanol).
Anal. Ber. für C27H42N2O8S:
C: 58,46; H: 7,63; N: 5,05; S: 5,7;
gefunden: C: 58,29; H: 7,52; N: 5,07; S: 5,84.
gefunden: C: 58,29; H: 7,52; N: 5,07; S: 5,84.
Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt und abgekühlt Beim Filtrieren erhält man 12,05 g (42,0%)
eines gummiartigen Feststoffs vom Schmelzpunkt 150 bis 162° C Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Methanol
erhält man daraus 5,75 g des gewünschten 1 '-Carbobenzoxy-1 '-desmethyl-4'-despropyl-4'-cis- und
trans-n-pentyl-lincomycin vom Schmelzpunkt
169-1730C, [λ]ο-Ι-116° (Methanol). Weitere Produktfraktionen
vom Schmelzbereich 157 —180° C, [λ]+ 91°, 2,0 g; und 158-1630C, [«]o+107°, 1,03 g werden
erhalten. Alle drei Fraktionen werden in der folgenden Verfahrensstufe eingesetzt.
Anal. Ber. für C26H42N2O8S:
C: 58,46; H: 7,63; N: 5,05; S: 5,7;
gefunden: C: 58,37; H: 7,56; N: 4,85; S: 5,57.
gefunden: C: 58,37; H: 7,56; N: 4,85; S: 5,57.
B) l'-DesmethyW-despropyM'-cis- und
trans-n-pentyllincomycin und dessen Hydrochlorid.
trans-n-pentyllincomycin und dessen Hydrochlorid.
Ein Gemisch aus 8 g 1 '-Carbobenzoxy- l'-desmethyl-4'-despropyl-4'-cis-
und trans-n-pentyl-iincomyciri und 3 g 10% Palladium/Kohle in 150 ml Methanol wird 18
Stunden lang unter Wasserstoffdruck geschüttelt. Dann wird der Katalysator abfiltriert, das Methanol wird im
Vakuum abdestilliert und man erhält das l'-Desmethyl-4'-despropyl-4'-cis-
und trans-pentyl-lincomycin. Dieses Produkt wird in 60 ml Aceton gelöst, dann werden
3,8 ml 6n-Salzsäure zugegeben. Das kristalline Hydrochlorid der obigen Verbindung wird gesammelt und
getrocknet Es besitzt einen Schmelzpunkt von 206 bis 208°C,[«]d+ 135° (H2O), Ausbeute 5,0 g.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Gemischen aus trans-L- und cis-L-l'-DesmethyW-despropyW-alkyl-lincomycinen (I) oder -clindamycinen (II) der allgemeinen FormelC2) im Zuge der Herstellung von (II) das sich abscheidende 1 '-Desmethyl-1 '-carbobenzoxy-4'-despropyl-4'-cis- und -trans-alkyl-L-clindamycin gewinnt undD) die Carbobenzoxygruppe aus der gemäß Verfahrensstufe Ci) bzw. Cj) gewonnenen Fraktion in an sich bekannter Weise durch Hydrogenolyse abspaltet
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9084670A | 1970-11-18 | 1970-11-18 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2156862A1 DE2156862A1 (de) | 1972-05-25 |
DE2156862B2 DE2156862B2 (de) | 1980-01-03 |
DE2156862C3 true DE2156862C3 (de) | 1980-09-04 |
Family
ID=22224603
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2156862A Expired DE2156862C3 (de) | 1970-11-18 | 1971-11-16 | Verfahren zur Herstellung von Gemischen aus trans-L- und cis-L-T-Desmethyl-4'-despropyl-4'-alkyI--lincomycinen oder -clindamycinen |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3715346A (de) |
JP (1) | JPS5527072B1 (de) |
BE (1) | BE775502A (de) |
CA (1) | CA951313A (de) |
CH (1) | CH565814A5 (de) |
DE (1) | DE2156862C3 (de) |
FR (1) | FR2114830A5 (de) |
GB (1) | GB1318488A (de) |
IL (1) | IL37881A (de) |
NL (1) | NL162394C (de) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10030781A1 (de) * | 2000-06-29 | 2002-01-17 | Hassan Jomaa | Kombinationspräparate von 3-N-Formylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten oder 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten mit spezielen pharmazeutischen Wirkstoffen |
MXPA04001964A (es) * | 2001-08-28 | 2004-06-07 | Pharmacia Corp | Base libre de clindamicina cristalina. |
US7199105B2 (en) * | 2002-08-15 | 2007-04-03 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
WO2004016632A2 (en) * | 2002-08-15 | 2004-02-26 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
US7199106B2 (en) | 2003-06-17 | 2007-04-03 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antimicrobial activity |
US7256177B2 (en) | 2003-06-17 | 2007-08-14 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
US7361743B2 (en) * | 2004-02-11 | 2008-04-22 | Pfizer Inc | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3496163A (en) * | 1965-02-08 | 1970-02-17 | Upjohn Co | 7-halo-7-deoxylincomycins and process for preparing the same |
-
1970
- 1970-11-18 US US00090846A patent/US3715346A/en not_active Expired - Lifetime
-
1971
- 1971-10-08 IL IL37881A patent/IL37881A/xx unknown
- 1971-10-08 CA CA124,779,A patent/CA951313A/en not_active Expired
- 1971-10-08 GB GB4702171A patent/GB1318488A/en not_active Expired
- 1971-10-19 JP JP8217071A patent/JPS5527072B1/ja active Pending
- 1971-11-02 CH CH1596371A patent/CH565814A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-11-10 NL NL7115431.A patent/NL162394C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-11-16 DE DE2156862A patent/DE2156862C3/de not_active Expired
- 1971-11-17 FR FR7141217A patent/FR2114830A5/fr not_active Expired
- 1971-11-18 BE BE775502A patent/BE775502A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH565814A5 (de) | 1975-08-29 |
IL37881A (en) | 1974-10-22 |
FR2114830A5 (de) | 1972-06-30 |
NL162394C (nl) | 1980-05-16 |
DE2156862B2 (de) | 1980-01-03 |
DE2156862A1 (de) | 1972-05-25 |
GB1318488A (en) | 1973-05-31 |
CA951313A (en) | 1974-07-16 |
NL7115431A (de) | 1972-05-23 |
US3715346A (en) | 1973-02-06 |
IL37881A0 (en) | 1971-12-29 |
NL162394B (nl) | 1979-12-17 |
JPS5527072B1 (de) | 1980-07-17 |
BE775502A (fr) | 1972-05-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2827627A1 (de) | Neue verbindungen mit einem cyclopropanring, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der herstellung von cyclopropan-derivaten mit einer dihalovinylkette | |
DE2156862C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Gemischen aus trans-L- und cis-L-T-Desmethyl-4'-despropyl-4'-alkyI--lincomycinen oder -clindamycinen | |
DE2515629B2 (de) | 2'-N-substituierte Paromomycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE1935320A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cyclopropanderivaten und die dabei erhaltenen Produkte | |
DE2205144C3 (de) | Azetidino [3,2-d] thiazole und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0012298B1 (de) | Verfahren zur Reindarstellung von Kaliumribonat und Ribonolacton | |
DE1962757C3 (de) | Evomonosid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
DE69000329T2 (de) | Hydroxyfuranon-herstellung. | |
DE1793642B2 (de) | Verfahren zur Gewinnung von Isoinokosteron Ausscheidung aus: 1618819 | |
DE2902292C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diaminobuttersäure oder 4-Amino-2-hydroxybuttersäure | |
DE2928022C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethyl]-ester-5-ethylester | |
CH638213A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2,9-dioxatricyclo-(4,3,1,03,7)-decanen. | |
DE2145354C3 (de) | Thioester und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2559285A1 (de) | Verfahren zur herstellung von l-phenylalaninalkylestern aus den entsprechenden dl-phenylalaninalkylestern | |
DE1293762B (de) | Adamantansaeureester von Testosteron bzw. Testosteronderivaten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2605650A1 (de) | Verfahren zur herstellung von para-isobutyl-phenylessigsaeurederivaten | |
DE1620621C3 (de) | Verfahren zur selektiven Chlorierung und Bromierung von Methyl-6,8-dideoxy-1-thio-D-erythro-(und L-threo)alpha-D-galacto-octopyranosid-Derivaten und deren Homologen zu den entsprechenden 7-Chlor- und -Brom-Derivaten | |
DE2153138C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von cis-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,l 1 -dihydrodibenz (b,e) oxepin | |
DE2053310C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 14-Anhydrobufalin | |
DE2950436A1 (de) | 1 alpha -aethyl-1 beta - eckige klammer auf 2'-(methoxycarbonyl)-aethyl eckige klammer zu -9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b -octahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizinderivate, verfahren zur herstellung derselben bzw. von 10-bromvincamin und 10-brom-14-epivincamin, erstere enthaltende arzneimittel sowie 1-aethyl-1- eckige klammer auf 2'- (acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-aethyl eckige klammer zu -9-brom-1,2,3,4,6,7- hexahydro-12h-indolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizin-5- iumperchlorat und 1-aethyl-1- eckige klammer auf 2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)- aethyl eckige klammer zu -9-brom-1,2,3,4, 6,7-hexahydro-12h-indolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizin- 5-iumperchlorat | |
DE1795740C2 (de) | 7-Chlor-7-deoxy-lincomycinderivate und pharmazeutischen Zusammensetzungen aus diesen Verbindungen und üblichen Trägerstoffen | |
AT283607B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Desoxyribofuranosylderivaten | |
DE1618058C (de) | 1,4 Diensteroide | |
DE915691C (de) | Verfahren zur Herstellung von Dialkylmalonsaeureestern | |
DE3408923A1 (de) | Carboxyalkyldipeptidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OD | Request for examination | ||
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |