DE2156862A1

DE2156862A1 - Verfahren zur Herstellung von Lincomycin-Analoga

Info

Publication number: DE2156862A1
Application number: DE19712156862
Authority: DE
Inventors: Barney John Portage Mich. Magerlein (V.StA.). C07d 87-32
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1970-11-18
Filing date: 1971-11-16
Publication date: 1972-05-25
Also published as: CH565814A5; IL37881A; FR2114830A5; NL162394C; DE2156862B2; GB1318488A; CA951313A; NL7115431A; US3715346A; IL37881A0; DE2156862C3; NL162394B; JPS5527072B1; BE775502A

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JfJi?. DIfL-CHEM. WALTER BEIl

ALR£D MOKPPENHR « _M

DR. JUR. Di?L-CHHM. H.-J. WOLFP ^l3' ^N0V<

DR. J¹JR. WAWS CMR. BEIL

4J3 FRAMXrUST AM MAJN-HOCHSf

Unsere Nr. 17 423

The Upjohn Company
Kalamaaoo, Mich., V.St.A.

zur Herstellung von Lincomycin-Analoga.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Lincomycinartiger Produkte.

Bestimmte Analoga des Antibiotkums Lincomycin besitzen gegenüber Bakterien ein verbessertes und/oder anderes antibiotisches Wirkungspektrum wie Lincomycin, ferner vom Lincomycin verschiedene Wirkungen gegen bestimmte Plasmodien, die beim Mensch und/oder Tier Malaria erzeugen. Besonders vorteilhafte Abwandlungen sind: der Ersatz der Propylgruppe am Prolinrest durch einen längerkettigen Alkyl- \ rest, z.B. den Butyl-, Pentyl-_a Hexyl- oder Heptylrest, der Γ JSrsatz der 1'-Methylgruppe durch Wasserstoff und der Ersatz ι" der 7(R)-Hydroxylgruppe durch ein 7(S)-Chloratom. Dae 7(S)-" Chlor-7-deoxylincomycin ist eine Lincomycin-Verbindung, die

tinter dem Trivialnamen "Clindamycin" bekannt ist. Diese : modifizierten Lincomycine werden vorzugsweise synthetisiert,

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indem man zunächst ein entsprechendes Prolin herstellt, z.B. mit einer Pentylgruppe in 4-Stellungy welches dann mit einem Methyl-thiolincosaminid kondensiert wird. Da P das synthetisch hergestellte Prolin 2 Asymmetriezentren 'z aufweist und daher in 4 isomeren Formen vorliegt, nämlich ,,. in den Formen cis-L, cis-D, trans-L und trans-D, erhält φ man entsprechend 4 Endprodukte. Von diesen ist die trans-L-Form am aktivsten, dann folgt die cis-L-Form, und die beiden D-Formen sind von schwächerer Aktivität oder inaktiv. Unter einer L-Lincomycin-Verbindung wird eine solche verstanden, bei welcher der Prolylrest in der L-Form vorliegt, wie im Lincomycin selbst. Eine D-Lincomycin-Verbindung bezeichnet eine Verbindung, bei welcher der Prolylrest in der D-Form vorliegt. Die Bezeichnungen eis- und trans- beziehen sich auf die relative Stellung von 4-Alkylrest und 2-Carboxylgruppe des Prolylanteils.

üblicherweise werden die 4 isomeren substituierten Proline getrennt, beispielsweise als Diastereoisomere, vor der Kondensation mit dem Methyl-thiolincosaminid. Diese Trennung erweist sich als schwierig, sie läuft unvollständig ab und ist teuer.

Im Verfahren vorliegender Erfindung wird das substituierte Prolin j welches am 1-Stickstoffatom durch einen Carbobenzoxyrest geschützt ist, in einem Lösungsmittelsystem mit dem entsprechenden Methyl-thiolincosaminid kondensiert, welches die resultierende L-cis und L-trans-Form praktisch quantitativ von den D-eis und D-trans-Lincomyeinen trennt, indem es eine der beiden Fraktionen in Lösung hält, während die andere ausfällt. Für diese Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind Aceton und Acetonitril, jeweils in Gegenwart von Wasser. Im Fall der 7(R)-0H-Lincomycinverbindungen

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bleibt die L-Prolylform in Lösung, während die D-Prolylform ausfällt. Im Fall der 7(S)-Cl-Lincomycinverbindungen bleibt die D-Prolylform in Lösung und die L-Prolylform scheidet sich ab.

Nach der hydrierenden Abspaltung des Carbobenzoxyres.tes von der gewünschten L-cis und L-trans-Fraktion wird ein hochaktives Antibiotikum in guter Ausbeute erhalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formel veranschaulicht werden:

'? 0 9 B 7. / /IUb B,

Cbz

COOH

cOOH

Cbz

COOH

D-cis

D-trans L-trans

1 L-cis

COOH

in Acetonitril oder Aceton + Triäthylamin

+ Isobutyl-chlorformiat

FiItrat
Hydrogenolyse

ύΛι

JvOH /

Filtration

-OH

Niederschlag Hydrogenolyse

gesondert erhalten

>H /

I/SCH.

OH

D-cis und D-trans L-cis und L-trans

209822/1058 sch.

156862

In den vorstehenden Formeln bezeichnet Cbz den Carbobenzoxyrest -OO-CHgCgH,.., R₁ bedeutet einen Alkylrestj(bit

O
4 bis 7 Kohlenstoffatomen und X ist 7(R)-OH oder 7(S)-Cl.

Der Alkylrest R. mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen umfaßt die Reste η-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, und n-Heptyl sowie verzweigte Alkylreste, z.B. den Isobutyl-, Isopentyl-, 2,3" Dimethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, Isohexyl-, Isoheptylrest und dgl.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen modifizierten Lincomycine sind bekannte Verbindungen (B. J. Magerlein, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, S. 727-736, 1966). Die inhibierende Mindestkonzentration in Mikrogramm pro Milliliter ergibt sich für Lincomycin und l'-Demthyl-V-depropyl-^'-pentyl-olindamycin (in beiden Verdünnungstests) wie folgt:

Staphy- S.aureus Escherichia Salmonella

lococeus UC 552 coli echott-

aureus ATCC 28 muelleri

OSU 284 ATCC 91^9

Lincomycin 0,4 0,8 400

l'-Demethyl- 0,025 0,025 12,5

4^f-depropyl-

4'-pentyl-

clindamycin

4000 12,5

Die Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrens sind bekannt, z.B. aus den U.S. Patentschriften 3 496 163, 3 514 440 und 3 366 624.

ΛλΛΛ

ά υ a 0

1.1 ι

OBS

2156952

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein l-Carbobenzoxy-ty-alkylprolin (sämtliche vier ieomeren Formen) in Acetonitril oder Aceton in Gegenwart von Triäthylamin gelöst und dann mit Chlorameisensäure-iscbutylester umgesetzt. Nach 10 bis 30 Minuten wird dieser Lösung eine Lösung des betreffenden Methyl-thiolincosaminids in Wasser oder wäßrigem Aceton zugegeben. Das Gemisch wird 1/2 bis 6 Stunden bei einer Temperatur zwischen 10 und ¹IO⁰C, zweckmäßig bei Raumtemperatur von 22 bis 30⁰C gerührt. Die Filtration liefert eine Lösung und einen Feststoff, Durch die Trennung dieser beiden Phasen und gesonderte Hydrogenolyse jeder Phase mit einem Platin- oder Palladium/Kohle-Katalysator und Wasserstoff erhält man das antibiotisch aktive Gemisch aus cis-L- und trans-L-Antibiotika, daneben ein weniger aktives Gemisch aus den cis-D- und trans-D-Antibiotika. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man bei der Hydrogenolyse einen Katalysator mit 5 bis 10 % Palladium auf Kohle in einem Verhältnis von 1 Teil Katalysator auf 2 bis 4 Teile der durch den Carbobenzoxyrest geschützten Lincomyeinverbindung, Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur und Reaktionszeiten von 1 bis 48 Stunden durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird in konventioneller Weise gereinigt, z.B. durch Chromatographieren, Extraktion und Umkristallisieren.

Präparat 1

N-Carbobenzoxy-4-penty!prolin

Zu einer Lösung von 27,5 g 4-Pentylprolin-hydrochlorid in 1*50 ml Wasser und 72,5 ml 4n-wäßriger Natriumhydroxydlösung werden im Verlauf von 30 Minuten gleichzeitig 26 ml

209622/1OBS

21568(52

Carbobenzoxychlorid und H15 ml ίίη-waßrige Natriumhydroxyd* lösung zugegeben. Nach α 1/2-stündigem Rühren wird die basische Lösung 2 χ mit Xther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird angesäuert und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden eingedampft und ergaben 37>2 g der Titelverbindung (9H %) in Form eines Öls.

Beispiel 1

Methyl-(M'-cis- und trans-pentel-l^~cärb^üeήzΐ>xy-L·- D-prolyl)-7-deoxy-7(s)-ⁱchlorthiolincosaminid.

Cbz

V 8 h

C-N

CH-

• N\. C

D (trans und eis)

Cbz

Cl

L (trans und eis)

SCH.

CH.

-Cl

SCH-

H / I I l UbB

Zu einer Lösung von 13,3 g eines Gemische aus 1-Carbobenzoxy-L- und D-4~cis~pentylprolin und 1-Carbobenzoxyl-L- und D-4-trans-pentylprolin in 300 ml Acetonitril, welches 5,3 ml Triäthylamin enthält, werden 5,1 ml Chlorameisensäure-Isobutylester unter Kühlen zugesetzt. Nach 15 Minuten wird eine Lösung von 10,2 g Methyl-7~deoxy-7(S)-chlorthiolincosaminid in 250 ml 50 /Sigem wäßrigem Aceton zugesetzt* Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, dann abfiltriert, wobei man 3,1 g Methyl-(4^f-cis- und trans-pentyl-l'-carbobenzoxy-L-prolyl-7-deoxy-7(S)-chlor-thiolincosaminid III vom Schmelzpunkt 199-2O1°C (Zersetzung) erhält. Das Piltrat wird auf etwa die Hälfte seines Volumens eingeengt. Nach dem Filtrieren erhält man etwa 10 g eines klebrigen Feststoffs, und durch Umkristallisieren aus Aceton werden daraus 3,8 g der Verbindung III vom Schmelzpunkt 189 bis 190⁰C (Zersetzung) erhalten. Eine dritte Kristallfraktion vom Schmelzpunkt 204 bis 2O6°C (I)OO mg) fällt beim Stehen aus.

Die Gesamtausbeute der drei Fraktionen beträgt 46,8 %. In einem weiteren Versuch erhält man beim Umkristallisieren aus Aceton die Verbindung Methyl-(4'-eis- und trans-pentyll^!-carbobenzoxy-L-prolyl)-7-deoxy-7(S)-chlor-thiolincos^eaminid vom Schmelzpunkt 208 bis 210°C, [<x]_D + 132° (Methanol).

Anal. Ber. für C₂₇H₄₁ClN₂O S:

C: 56,58; H: 7,21; N: 4,89; gefunden: C: 56,33; H: 7,26; N; H,66.

Experimentell wurde festgestellt, daß die Mutterlaugen praktisch nur das D-Isomer enthalten.

2 0 9 82 / / I Ü b 8

* 2155862

Beispiel 2

l'-Demethyl-4^l-depropyl-^J!l^l-cis- und trans-pentyl-clindamycin und dessen Hydrochlorid.

Ein Gemisch aus 10,2 g l'-Demethyl-l'-carbobenzoxy-4¹-depropyl-4'-cis- und trans-pentyl-clindamycin, I90 ml Methanol und 3,8 g 10 % Palladium/Kohle wird unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg pro cm 18 Stunden geschüttelt. Dann wird das Gemisch filtriert, das Filtrat wird im Vakuum (50 mmHg) destilliert und ergibt einen Rückstand von 7,0 g l'-Demethyl-4^I-depropyl-4^I-cis- und trans-pentyl-clindamycin. Dieses Material wird an 700 g Silikagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (4:1) zur Eluierung chromatographiert. Die Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenehromatogramm die gewünschte Verbindung enthalten, werden gesammelt, Gesamtgewicht 2,6 g. Die Umwandlung zum Hydrochlorid ergibt 1,9 g l^l-Demethyl-4^l-depropyl-4'-cis- und trans-pentyl-clindamycin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165 bis 168°C. Durch Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton wird der Schmelzpunkt auf 171 bis 173⁰C erhöht.

Anal. Ber. für C₁₀H-^Cl₀N₀Oc-S:

C: 47,99; H: 7,63; N: 5,89; S: 6,74; Cl: 14,91; gefunden: C: 47,83; H: 7,58; N: 5,67; S: 6,78; Cl: 15,00. (korrig. für 3,50 % H₃O)

Beispiel 3

l^l-Carbobenzoxy-l'-demethyl-4^l-depropyl-4^t-cis- und transn-pentyl-lincomycin und l'-Carbobenzoxy-l'-demethyl-4^!- depropyl-4'-cis- und trans-n-pentyl-D-lincomycin.

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- 10 -

7,1 ml Chlorameisensäure-Isobutylester werden bei 0 C zu einer Lösung von 16,5 g N-Carbobenzoxy-4-pentylprolin (sämtliche 4 Isomere) und 7,25 ml Triäthylamin in 300 ml Acetonitril zugegeben. Nach 15 Minuten wird eine Lösung von 13,1 g Methyl-thiolincosaminid in 150 ml V/asser unter kräftigem Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur (21 bis 24°C) 3 Stunden lang gerührt. Dann werden die sich abscheidenden Kristalle ab filtriert, mit wäßrigem Acetonitril gewaschen und getrocknet. Diese Kristalle bestehen aus dem unerwünschten D-Isomer l'-Demethyl-l'-carbobenzoxy-4'-depropyl-4'~trans- und cis-n-pentyl-D-lincomycin vom Schmelzpunkt 188 bis 197°C, Ausbeute 10,75 g (37,6 %). Beim Umkristallisieren aus Methanol erhält man 7,65 g der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 198 bis 2O7°C, [a]_D + 177° (Methanol).

Anal. Ber. für CgJH^NgOgS:

C: 58,46; H: 7,63; N: 5,05; S: 5,7. gefunden: C: 58,29; H: 7,52; N: 5,07; S: 5,84.

Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt und abgekühlt. Beim Filtrieren erhält man 12,05 g (42,0 %) eines gummiartigen Feststoffs vom Schmelzpunkt 150 bis 162°C. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Methanol erhält man daraus 5.75 g des gewünschten l'-Carbobenzoxy-l'-demethyl-4'-depropyl-4'-cis- und trans-n-pentyl-lincomycin vom Schmelzpunkt I69 - 173°C, [cO_D + 116° (Methanol). Weiter.-'-Froduktfraktionen vom Schmelzbereich 157-l8O°C, [α] + 91°, 2,0 g; und 158-l63°C, [a]_d + 107°, 1,03 g werden erhalten. Alle drei Fraktionen werden in der folgenden Verfahrens-Btufe eingesetzt.

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Anal. Ber. für C₂₆H₁₁₂N₂OgS:

C: 58,46; H: 7,63; N: 5,05; S: 5,7. gefunden: C: 58,37; H: 7,56; N: M,85; S: 5,57.

Beispiel 4

l'-Demethyl-U'-depropyl-^'-cis- und trans-n-penty!lincomycin und dessen Hydrochlorid.

Ein Gemisch aus 8 g l'-Carbobenzoxy-l'-demethyl-U'-depropyl-V-cis- und trans-n-pentyl-lincomycin und 3 g 10 % Palladium/Kohle in 150 ml Methanol wird 18 Stunden lang unter Wasserstoffdruck geschüttelt. Dann wird der Katalysator ab filtriert, das Methanol wird im Vakuum abdestilliert und man erhält das l'-Demethyl-V-depropyl-4'-cis- und trans-pentyl-lincomycin. Dieses Produkt wird in 60 ml Aceton gelöst, dann werden 3,8 ml 6n-Salzsäure zugegeben. Das kristalline Hydrochlorid der obigen Verbin ^Urvferd gesammelt und getrocknet. Es besitzt einen Schmelzpunkt von 206 bis 2O8°C,[a]_D + 135° (H₂O), Ausbeute 5,0 ε·

Beispiel 5

Methyl-(¹I¹-eis- und trans-butyl-l'-carbobenzoxy-L- und D-propyl)~7-deoxy-7(S)-chlor-thiolincosamxnid.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden 1-Carbobenzoxy-4-cis-butylprolin und l-Carbobenzoxy-4-trans-butylprolin in Gegenwart von Triäthylamin mit Chloramexsensäure-^.isobutylester umgesetzt, dann erfolgt Umsetzung mit Methyl-7-deoxy-7(S)-chlör-thiolincosaminid in wäßrigem Aceton, wobei man einen Niederschlag aus Methyl-(4'-eis- und trans-

I M

- 12 -

butyl-l'-carbobenaoxy-L-prolyl)-7~deoxy-7(S)~chlor-thio-« lincosaminid und eine Lösung, welche die D-Prolylanaloga enthält, erhält.

Beispiel 6

Methyl-(4'-cis- und tran8-butyl-L-prolyl)-7-deoxy-7(S)-chlor-thiolincosaminid.

Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird Methyl-(4'-cis~ und trans-butyl-l^l-carbobenzoxy-L-prolyl)-7-deoxy~7(S)-chlor-thiolincosaminid in methanol mit 10 % Palladium/ Kohle-Katalysator hydriert, wobei man Methyl-(¹I'-eis- und trans-butyl-L-prolyl)-7-deoxy-7(S)-chlor-thiolicosaminid erhält.

Beispiel 7

Methyl-(I¹-eis- und trans-hexyl-l'-carbobenzoxy-L- und D-prolyl)'-7-deoxy-7(S)-chlor-thiolincosaminid.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird l-Carbobenzoxy-^- hexyl-L- und "D-prolin (sämtliche 4 Isomere) in Aceton in Gegenwart von Triäfchylamin mit Chlorameisensäure-isobutylester und dann mit Methyl-7-deoxy-7(S)-chlor-thiolincosaminid in 50 %igev wäßriger Acetonlösung umgesetzt, wobei man einen Niederschlag aus (4^f-ci8- und trans-Hexyl-l^fcarbobenzoxy-prolyl)-7-deoxy-7(S)~chlor-thioiincosaminid und eine Lösung erhält, Vielehe die D-Proly!-Analoga enthält.

Beispiel 8

Metiyl-(M'-eis- und trans-hexyl-L-prolyl)-7-deoxy-7(S)-

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2156852

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chlor-thiolincosaminid.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird Methyl-(M¹-cis- und trans~hexyl-l^l-car»bobenzoxy<-L-prolyl)-7-deoxy~7(S)-chlor-thiolincosaminid in Methanol mit einem Katalysator aus 10 % Palladium auf Kohle hydriert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 9

Methyl-(H*-eis- und trans-heptyl-l'-carbobenzoxy-L- und D-prolyl)-7-deoxy-7(3)-chlor-thiolincosaminid.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird 1-Carbobenzoxy-4-heptyl-L- und D-prolin (sämtliche k Isomere) in Aceton mit Chlorameisensäure-isobutylester in Gegenwart von Triäthylamin und dann mit Methyl-7-deoxy~7(S)-chlor-thiolincosaminid in 50 Jiiger wäßriger Acetonlösung umgesetzt, wobei man einen Niederschlag aus Methyl-i^'-cis- und transhep^yl-l'-carbobenzoxy-L-prolyl)-7-deoxy-7(S)-chlor-thiolincosaminid und eine Lösung erhält, welche die D-ProIyI-Analoga enthält

.O

' Beispiel 10

Methyl-(H¹-eis- und trans-heptyl-L-prolyl)-7-deoxy-7(S)-chlor-thiolincosaminid.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird Methyl-(H'-cis- und trans-heptyl-l^t-carbobenzoxy-L-prolyl)=7-deoxy-7(S)-chlor-thiolincosaminid in Methanol mit einem Katalysator· aus 10 % Palladium auf Kohle zur Tite!verbindung hydriert.

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Beispiel 11

Methyl-cis- und trans-^'-heptyl-l'-carbobenzoxy-L- und D-prolyl)-thiolincoBaminid.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wird Carbobenzoxy-*!- cis- und trans-heptyl-L- und D-prolin in Acetonitril in Gegenwart von Triäthylamin mit Chlorameisensäure-isobutylester und dann mit Methyl-thiolincosaminid in Wasser umgesetzt, wobei man einen Niederschlag aus Methyl-(4^f-cis- und trans-heptyl-l'-carbobenzoxy-D-prolyl)-thiolincosaminid und eine Lösung erhält, die die gewünschte L-Prolylverbindung Methyl-(4'-eis- und trans-heptyl-l^f-carbobenzoxy-L-prolyl)-thiolincosaminid enthält- die durch Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Aceton isoliert und gereinigt wird.

Beispiel 12

Methyl-(4'-ciB- und trans-heptyl-L-prolylJ-thiolincosaminid.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel U wird Methyl-(4'-cis und trans-heptyl-l^t-carbobenzoxy-L-prolyl)-thiolincosaminid in Methanol mit einem Katalysator aus 10 % Palladium auf Kohle zur Titelverbindung hydriert.

Beispiel 13

Methyl-C4'-cis- und trans-(2~methylpentyl)-l^f-carbobenzoxy~ L- und D-prolyl3=thiolincosa»ninid_s

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wird 1-Carbobenzoxy-4-(2-methylpentyl)-prolin (sämtliche 4 Isomere) in Acetonitril in Gegenwart von Triäthylamin mit Chlorameisenaäure-

209822/1ObB

- 15 - IA)

isobutylester und dann mit Methylthiolincoearninid in Wasser umgesetzt, wobei man einen Niederschlag aus Methyl-C^'-cis" und trans~(2-methylpentyl)-l'"carboben!3O'-oxy-D~prolyl]-thiolincosaminid und eine Lösung erhält, welche die L-Prolyl-Verbindung enthält. Diese wird durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert, durch Umkristallisieren erhält man das reine Methyl-[4^f-cis- und trans-(2-methylpentyl)-l'-carbobenzoxy-L-prolyl]-thiolincosaminid.

'T Beispiel Ik

- und trans-(2-methylpentyl)-L-prolyl3~thiolincosaminid.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 wird Methyl-[4'-cis- und trans-(2-methylpentyI)-I'-carbobenzoxy-L-prolyI]-thiolincosaminid in Methanol mit einem Katalysator aus 10 % Palladium auf Kohle unter Bildung der Titelverbindung hydriert.

Nach der Arbeitsweise der Beispiele 1 und 2 oder 3 und 4 können weitere (4)-cis- und trans-Alkyl-L- und D-prolyl)-7-deoxy~7(5)~chlor-thiolincosaminide hergestellt werden, z.B.

Methyl-(4'-cis- und trans-isobutyl-L- und D-prolyl)-7~deoxy-7(S)-chlor-thiolincosaminid,

Methyl-(4'-eis- und trans-isopentyl-L- und D-prolyl)-7-deoxy-7(S)-chlor-thiolincosaminid,

Methyl-CiJ'-cis- und t,rans-(3-äthylpentyl)-L- und D-prolyl)· 7-deoxy-7(S)-chlor-thiolineo3aminid, Methyl-(i|'-cis- und trans-butyl-L- und D~prolyl)-thiolincosaminid,

Methyl-(l]'-cis- und trans-hexyl-L- und D-prolyl)-thiolincosaminid und dgl.

Claims

21568(52

Patentansprüche;

si/. Verfahren zur Herstellung von aktiven l'-Demethyllincornycinverbindungen der Formel

SCH.

OH

in der R₁ einen Alkylrest mit ¹J bis 7 Kohlenstoffatomen und X eine 7(R)-Hydroxygruppe oder ein 7(S)-Chlor dar-.»teilen, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) in Acetonitril- oder Acetonlösung Chlorameisensäureisobutylester mit einem Gemisch aus l~Carbobenzoxy-4-cisund-trans-alkyl-L-und-D-p^olin, wobei die 4-ständige Alkylgruppe der vorstehend genannten Definition von R^ entspricht, und einem Trialkylamin umsetzt, dann ein Methyl-thiolincosarninid der Formel

CH.

SCH,

2 U 9 B L 2 / 1 0 6 8

- 17 -

in der X die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, in Aceton- oder wäßriger Acetonlösung zusetzt, die unlösliche Fraktion von der löslichen trennt, und

(b) die Carbobenzoxy-Sehutzgruppe durch Hydrogenolyse bei jeder Produktfraktion gesondert abspaltet, wobei man ein aktives eis- und trans-L-1 '-Deinethyllincomyein der Formel I und getrennt ein eis- und trans-D-l'-DeiSthyllincoraycin erhält.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrogenolyse mit Palladium auf Kohle in Methanol durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Trialkylamin Triäthylamin verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet^ daß man 1'-Demethy1-4'-depropyl-l\'-pentyl-clindamycin ' herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer aktiven 1-Demethyllincomycinverbindung der Formel

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in der R₁ einen Alkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in Acetonitril- oder Acetonlösung Chlorameisensäure-isobutylester mit einem Gemisch aus l-Carbobenzoxy-Vcis- und-trans-alkyl- I- und-D-prolin, worin die Alkylgruppe dem Rest R₁ gemäß vorstehend genannter Definition entspricht und einem Trialkylamin umsetzt, dann Methyl-thiolincosaminid der Formel

SCH.

zusetzt, und das unlösliche l'-Demethyl-l'-carbobenzbxy- !j'-depropyl-lp-cis- und -tr ans-alkyl-D- lincomycin vom löslichen 1' -Demethyl-1¹ -carbobenzoxy-il' -depropyl·-¹!¹ -eis™ und -trans-alkyl-L-lincomycin abtrennt.
6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer aktiven l'-Demethyl-lincomycinverbindung der Formel

SCH.

2 0 9 8 2 2/1058

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in der R₁ einen Alkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man Chlorameisensäure-isobutylester mit einem Gemisch aus 1-Carbobenzoxycis- und -trans-alkyl-L- und rD-prolin, dessen Alkylgruppe dem Rest R. gemäß vorstehend genannter Definition entspricht, und einem Trialkylamin in Acetonitrillösung umsetzt, dann Methyl-y-deoxy-TCSj-chlor-thiolincosaminid der Formel

CH.

Cl

ί ν SCH,

OH

in Aceton-Wasser zusetzt und das unlösliche l'-Demethyll'-carbobenzoxy-^'-depropyl-M'-alkyl-clindamycin von den löslichen Fraktionen, die die D-Clindamycinverbindungen

Tf <a*-> «K4- ·ν»Λ*Λ »*»4-

Für: The Upjohn Company

Kalaniazoo/ Mich., V.St.A.

(Dr.H.JJWblff) Rechtsanwalt

8^2/1058