DE2156862A1 - Verfahren zur Herstellung von Lincomycin-Analoga - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Lincomycin-AnalogaInfo
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Description
DR. JfJi?. DIfL-CHEM. WALTER BEIl
ALR£D MOKPPENHR « M
DR. JUR. Di?L-CHHM. H.-J. WOLFP l3' N0V<
DR. J1JR. WAWS CMR. BEIL
4J3 FRAMXrUST AM MAJN-HOCHSf
Unsere Nr. 17 423
The Upjohn Company
Kalamaaoo, Mich., V.St.A.
Kalamaaoo, Mich., V.St.A.
zur Herstellung von Lincomycin-Analoga.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Lincomycinartiger
Produkte.
Bestimmte Analoga des Antibiotkums Lincomycin besitzen gegenüber Bakterien ein verbessertes und/oder anderes antibiotisches
Wirkungspektrum wie Lincomycin, ferner vom Lincomycin verschiedene Wirkungen gegen bestimmte Plasmodien,
die beim Mensch und/oder Tier Malaria erzeugen. Besonders vorteilhafte Abwandlungen sind: der Ersatz der Propylgruppe
am Prolinrest durch einen längerkettigen Alkyl- \ rest, z.B. den Butyl-, Pentyl-a Hexyl- oder Heptylrest, der
Γ JSrsatz der 1'-Methylgruppe durch Wasserstoff und der Ersatz
ι" der 7(R)-Hydroxylgruppe durch ein 7(S)-Chloratom. Dae 7(S)-"
Chlor-7-deoxylincomycin ist eine Lincomycin-Verbindung, die
tinter dem Trivialnamen "Clindamycin" bekannt ist. Diese : modifizierten Lincomycine werden vorzugsweise synthetisiert,
209822/IOSe
indem man zunächst ein entsprechendes Prolin herstellt,
z.B. mit einer Pentylgruppe in 4-Stellungy welches dann
mit einem Methyl-thiolincosaminid kondensiert wird. Da P das synthetisch hergestellte Prolin 2 Asymmetriezentren
'z aufweist und daher in 4 isomeren Formen vorliegt, nämlich
,,. in den Formen cis-L, cis-D, trans-L und trans-D, erhält
φ man entsprechend 4 Endprodukte. Von diesen ist die trans-L-Form
am aktivsten, dann folgt die cis-L-Form, und die beiden D-Formen sind von schwächerer Aktivität oder inaktiv.
Unter einer L-Lincomycin-Verbindung wird eine solche verstanden, bei welcher der Prolylrest in der L-Form vorliegt,
wie im Lincomycin selbst. Eine D-Lincomycin-Verbindung bezeichnet eine Verbindung, bei welcher der Prolylrest
in der D-Form vorliegt. Die Bezeichnungen eis- und trans- beziehen sich auf die relative Stellung von 4-Alkylrest
und 2-Carboxylgruppe des Prolylanteils.
üblicherweise werden die 4 isomeren substituierten Proline
getrennt, beispielsweise als Diastereoisomere, vor der Kondensation mit dem Methyl-thiolincosaminid. Diese Trennung
erweist sich als schwierig, sie läuft unvollständig ab und ist teuer.
Im Verfahren vorliegender Erfindung wird das substituierte Prolin j welches am 1-Stickstoffatom durch einen Carbobenzoxyrest
geschützt ist, in einem Lösungsmittelsystem mit
dem entsprechenden Methyl-thiolincosaminid kondensiert, welches die resultierende L-cis und L-trans-Form praktisch
quantitativ von den D-eis und D-trans-Lincomyeinen trennt,
indem es eine der beiden Fraktionen in Lösung hält, während die andere ausfällt. Für diese Umsetzung geeignete Lösungsmittel
sind Aceton und Acetonitril, jeweils in Gegenwart von Wasser. Im Fall der 7(R)-0H-Lincomycinverbindungen
209822/1058
bleibt die L-Prolylform in Lösung, während die D-Prolylform
ausfällt. Im Fall der 7(S)-Cl-Lincomycinverbindungen bleibt die D-Prolylform in Lösung und die L-Prolylform
scheidet sich ab.
Nach der hydrierenden Abspaltung des Carbobenzoxyres.tes von der gewünschten L-cis und L-trans-Fraktion wird ein
hochaktives Antibiotikum in guter Ausbeute erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende
Formel veranschaulicht werden:
'? 0 9 B 7. / /IUb B,
Cbz
Cbz
COOH
cOOH
Cbz
COOH
D-cis
D-trans L-trans
1 L-cis
COOH
in Acetonitril oder Aceton + Triäthylamin
+ Isobutyl-chlorformiat
FiItrat
Hydrogenolyse
Hydrogenolyse
ύΛι
JvOH /
Filtration
-OH
Niederschlag Hydrogenolyse
gesondert erhalten
>H /
I/SCH.
OH
D-cis und D-trans L-cis und L-trans
209822/1058 sch.
156862
In den vorstehenden Formeln bezeichnet Cbz den Carbobenzoxyrest
-OO-CHgCgH,.., R1 bedeutet einen Alkylrestj(bit
O
4 bis 7 Kohlenstoffatomen und X ist 7(R)-OH oder 7(S)-Cl.
4 bis 7 Kohlenstoffatomen und X ist 7(R)-OH oder 7(S)-Cl.
Der Alkylrest R. mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen umfaßt die
Reste η-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, und n-Heptyl sowie verzweigte
Alkylreste, z.B. den Isobutyl-, Isopentyl-, 2,3"
Dimethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl-, 2,3-Dimethylbutyl-,
Isohexyl-, Isoheptylrest und dgl.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen modifizierten
Lincomycine sind bekannte Verbindungen (B. J.
Magerlein, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, S. 727-736, 1966). Die inhibierende Mindestkonzentration in
Mikrogramm pro Milliliter ergibt sich für Lincomycin und
l'-Demthyl-V-depropyl-^'-pentyl-olindamycin (in beiden
Verdünnungstests) wie folgt:
lococeus UC 552 coli echott-
aureus ATCC 28 muelleri
OSU 284 ATCC 91^9
Lincomycin 0,4 0,8 400
l'-Demethyl- 0,025 0,025 12,5
4f-depropyl-
4'-pentyl-
clindamycin
4000 12,5
Die Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrens
sind bekannt, z.B. aus den U.S. Patentschriften 3 496 163,
3 514 440 und 3 366 624.
ΛλΛΛ
ά υ a 0
1.1 ι
OBS
2156952
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird
ein l-Carbobenzoxy-ty-alkylprolin (sämtliche vier ieomeren
Formen) in Acetonitril oder Aceton in Gegenwart von Triäthylamin gelöst und dann mit Chlorameisensäure-iscbutylester
umgesetzt. Nach 10 bis 30 Minuten wird dieser Lösung
eine Lösung des betreffenden Methyl-thiolincosaminids in Wasser oder wäßrigem Aceton zugegeben. Das Gemisch wird
1/2 bis 6 Stunden bei einer Temperatur zwischen 10 und 1IO0C, zweckmäßig bei Raumtemperatur von 22 bis 300C gerührt.
Die Filtration liefert eine Lösung und einen Feststoff, Durch die Trennung dieser beiden Phasen und gesonderte
Hydrogenolyse jeder Phase mit einem Platin- oder Palladium/Kohle-Katalysator und Wasserstoff erhält man das
antibiotisch aktive Gemisch aus cis-L- und trans-L-Antibiotika,
daneben ein weniger aktives Gemisch aus den cis-D- und trans-D-Antibiotika. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform
verwendet man bei der Hydrogenolyse einen Katalysator mit 5 bis 10 % Palladium auf Kohle in einem
Verhältnis von 1 Teil Katalysator auf 2 bis 4 Teile der durch den Carbobenzoxyrest geschützten Lincomyeinverbindung,
Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur und Reaktionszeiten von 1 bis 48 Stunden durchgeführt. Nach beendeter
Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird in konventioneller
Weise gereinigt, z.B. durch Chromatographieren, Extraktion und Umkristallisieren.
Präparat 1
N-Carbobenzoxy-4-penty!prolin
Zu einer Lösung von 27,5 g 4-Pentylprolin-hydrochlorid in
1*50 ml Wasser und 72,5 ml 4n-wäßriger Natriumhydroxydlösung
werden im Verlauf von 30 Minuten gleichzeitig 26 ml
209622/1OBS
21568(52
Carbobenzoxychlorid und H15 ml ίίη-waßrige Natriumhydroxyd*
lösung zugegeben. Nach α 1/2-stündigem Rühren wird die
basische Lösung 2 χ mit Xther extrahiert. Die wäßrige
Lösung wird angesäuert und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden eingedampft und ergaben 37>2 g
der Titelverbindung (9H %) in Form eines Öls.
Methyl-(M'-cis- und trans-pentel-l^~cärb^üeήzΐ>xy-L·-
D-prolyl)-7-deoxy-7(s)-ichlorthiolincosaminid.
Cbz
V 8 h
C-N
CH-
• N\. C
D (trans und eis)
Cbz
Cl
L (trans und eis)
SCH.
CH.
-Cl
SCH-
H / I I l UbB
Zu einer Lösung von 13,3 g eines Gemische aus 1-Carbobenzoxy-L-
und D-4~cis~pentylprolin und 1-Carbobenzoxyl-L-
und D-4-trans-pentylprolin in 300 ml Acetonitril, welches
5,3 ml Triäthylamin enthält, werden 5,1 ml Chlorameisensäure-Isobutylester
unter Kühlen zugesetzt. Nach 15 Minuten wird eine Lösung von 10,2 g Methyl-7~deoxy-7(S)-chlorthiolincosaminid
in 250 ml 50 /Sigem wäßrigem Aceton zugesetzt*
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, dann abfiltriert, wobei man 3,1 g Methyl-(4f-cis-
und trans-pentyl-l'-carbobenzoxy-L-prolyl-7-deoxy-7(S)-chlor-thiolincosaminid
III vom Schmelzpunkt 199-2O1°C (Zersetzung) erhält. Das Piltrat wird auf etwa die Hälfte
seines Volumens eingeengt. Nach dem Filtrieren erhält man etwa 10 g eines klebrigen Feststoffs, und durch Umkristallisieren
aus Aceton werden daraus 3,8 g der Verbindung III vom Schmelzpunkt 189 bis 1900C (Zersetzung) erhalten. Eine
dritte Kristallfraktion vom Schmelzpunkt 204 bis 2O6°C
(I)OO mg) fällt beim Stehen aus.
Die Gesamtausbeute der drei Fraktionen beträgt 46,8 %. In
einem weiteren Versuch erhält man beim Umkristallisieren aus Aceton die Verbindung Methyl-(4'-eis- und trans-pentyll!-carbobenzoxy-L-prolyl)-7-deoxy-7(S)-chlor-thiolincoseaminid
vom Schmelzpunkt 208 bis 210°C, [<x]D + 132°
(Methanol).
Anal. Ber. für C27H41ClN2O S:
C: 56,58; H: 7,21; N: 4,89;
gefunden: C: 56,33; H: 7,26; N; H,66.
Experimentell wurde festgestellt, daß die Mutterlaugen praktisch nur das D-Isomer enthalten.
2 0 9 82 / / I Ü b 8
* 2155862
l'-Demethyl-4l-depropyl-J!ll-cis- und trans-pentyl-clindamycin
und dessen Hydrochlorid.
Ein Gemisch aus 10,2 g l'-Demethyl-l'-carbobenzoxy-41-depropyl-4'-cis-
und trans-pentyl-clindamycin, I90 ml Methanol
und 3,8 g 10 % Palladium/Kohle wird unter einem Wasserstoffdruck
von 2,8 kg pro cm 18 Stunden geschüttelt. Dann wird das Gemisch filtriert, das Filtrat wird im Vakuum
(50 mmHg) destilliert und ergibt einen Rückstand von 7,0 g l'-Demethyl-4I-depropyl-4I-cis- und trans-pentyl-clindamycin.
Dieses Material wird an 700 g Silikagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (4:1) zur Eluierung chromatographiert.
Die Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenehromatogramm
die gewünschte Verbindung enthalten, werden gesammelt, Gesamtgewicht 2,6 g. Die Umwandlung zum Hydrochlorid
ergibt 1,9 g ll-Demethyl-4l-depropyl-4'-cis- und
trans-pentyl-clindamycin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt
165 bis 168°C. Durch Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton
wird der Schmelzpunkt auf 171 bis 1730C erhöht.
Anal. Ber. für C10H-^Cl0N0Oc-S:
C: 47,99; H: 7,63; N: 5,89; S: 6,74; Cl: 14,91; gefunden: C: 47,83; H: 7,58; N: 5,67; S: 6,78; Cl: 15,00.
(korrig. für 3,50 % H3O)
ll-Carbobenzoxy-l'-demethyl-4l-depropyl-4t-cis- und transn-pentyl-lincomycin
und l'-Carbobenzoxy-l'-demethyl-4!-
depropyl-4'-cis- und trans-n-pentyl-D-lincomycin.
2098 2 2/1058
- 10 -
7,1 ml Chlorameisensäure-Isobutylester werden bei 0 C zu
einer Lösung von 16,5 g N-Carbobenzoxy-4-pentylprolin
(sämtliche 4 Isomere) und 7,25 ml Triäthylamin in 300 ml Acetonitril zugegeben. Nach 15 Minuten wird eine Lösung
von 13,1 g Methyl-thiolincosaminid in 150 ml V/asser unter
kräftigem Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur (21 bis 24°C) 3 Stunden lang gerührt. Dann werden
die sich abscheidenden Kristalle ab filtriert, mit wäßrigem Acetonitril gewaschen und getrocknet. Diese Kristalle bestehen
aus dem unerwünschten D-Isomer l'-Demethyl-l'-carbobenzoxy-4'-depropyl-4'~trans-
und cis-n-pentyl-D-lincomycin vom Schmelzpunkt 188 bis 197°C, Ausbeute 10,75 g (37,6 %).
Beim Umkristallisieren aus Methanol erhält man 7,65 g der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 198 bis 2O7°C,
[a]D + 177° (Methanol).
Anal. Ber. für CgJH^NgOgS:
C: 58,46; H: 7,63; N: 5,05; S: 5,7.
gefunden: C: 58,29; H: 7,52; N: 5,07; S: 5,84.
Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt und abgekühlt. Beim Filtrieren erhält man 12,05 g (42,0 %) eines gummiartigen
Feststoffs vom Schmelzpunkt 150 bis 162°C. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Methanol erhält man
daraus 5.75 g des gewünschten l'-Carbobenzoxy-l'-demethyl-4'-depropyl-4'-cis-
und trans-n-pentyl-lincomycin vom Schmelzpunkt I69 - 173°C, [cOD + 116° (Methanol). Weiter.-'-Froduktfraktionen
vom Schmelzbereich 157-l8O°C, [α] + 91°, 2,0 g; und 158-l63°C, [a]d + 107°, 1,03 g werden erhalten.
Alle drei Fraktionen werden in der folgenden Verfahrens-Btufe eingesetzt.
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- 11 -
Anal. Ber. für C26H112N2OgS:
C: 58,46; H: 7,63; N: 5,05; S: 5,7.
gefunden: C: 58,37; H: 7,56; N: M,85; S: 5,57.
l'-Demethyl-U'-depropyl-^'-cis- und trans-n-penty!lincomycin
und dessen Hydrochlorid.
Ein Gemisch aus 8 g l'-Carbobenzoxy-l'-demethyl-U'-depropyl-V-cis-
und trans-n-pentyl-lincomycin und 3 g
10 % Palladium/Kohle in 150 ml Methanol wird 18 Stunden lang unter Wasserstoffdruck geschüttelt. Dann wird der
Katalysator ab filtriert, das Methanol wird im Vakuum abdestilliert und man erhält das l'-Demethyl-V-depropyl-4'-cis-
und trans-pentyl-lincomycin. Dieses Produkt wird
in 60 ml Aceton gelöst, dann werden 3,8 ml 6n-Salzsäure zugegeben. Das kristalline Hydrochlorid der obigen Verbin
Urvferd gesammelt und getrocknet. Es besitzt einen
Schmelzpunkt von 206 bis 2O8°C,[a]D + 135° (H2O),
Ausbeute 5,0 ε·
Methyl-(1I1-eis- und trans-butyl-l'-carbobenzoxy-L- und
D-propyl)~7-deoxy-7(S)-chlor-thiolincosamxnid.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden 1-Carbobenzoxy-4-cis-butylprolin
und l-Carbobenzoxy-4-trans-butylprolin
in Gegenwart von Triäthylamin mit Chloramexsensäure-^.isobutylester
umgesetzt, dann erfolgt Umsetzung mit Methyl-7-deoxy-7(S)-chlör-thiolincosaminid
in wäßrigem Aceton, wobei man einen Niederschlag aus Methyl-(4'-eis- und trans-
I M
- 12 -
butyl-l'-carbobenaoxy-L-prolyl)-7~deoxy-7(S)~chlor-thio-«
lincosaminid und eine Lösung, welche die D-Prolylanaloga
enthält, erhält.
Methyl-(4'-cis- und tran8-butyl-L-prolyl)-7-deoxy-7(S)-chlor-thiolincosaminid.
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird Methyl-(4'-cis~
und trans-butyl-ll-carbobenzoxy-L-prolyl)-7-deoxy~7(S)-chlor-thiolincosaminid
in methanol mit 10 % Palladium/ Kohle-Katalysator hydriert, wobei man Methyl-(1I'-eis- und
trans-butyl-L-prolyl)-7-deoxy-7(S)-chlor-thiolicosaminid
erhält.
Methyl-(I1-eis- und trans-hexyl-l'-carbobenzoxy-L- und D-prolyl)'-7-deoxy-7(S)-chlor-thiolincosaminid.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird l-Carbobenzoxy-^-
hexyl-L- und "D-prolin (sämtliche 4 Isomere) in Aceton in
Gegenwart von Triäfchylamin mit Chlorameisensäure-isobutylester und dann mit Methyl-7-deoxy-7(S)-chlor-thiolincosaminid
in 50 %igev wäßriger Acetonlösung umgesetzt, wobei
man einen Niederschlag aus (4f-ci8- und trans-Hexyl-lfcarbobenzoxy-prolyl)-7-deoxy-7(S)~chlor-thioiincosaminid
und eine Lösung erhält, Vielehe die D-Proly!-Analoga enthält.
Metiyl-(M'-eis- und trans-hexyl-L-prolyl)-7-deoxy-7(S)-
2 0 9 8 2 2/1058
2156852
- 15 -
chlor-thiolincosaminid.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird Methyl-(M1-cis-
und trans~hexyl-ll-car»bobenzoxy<-L-prolyl)-7-deoxy~7(S)-chlor-thiolincosaminid
in Methanol mit einem Katalysator aus 10 % Palladium auf Kohle hydriert, wobei man die Titelverbindung
erhält.
Methyl-(H*-eis- und trans-heptyl-l'-carbobenzoxy-L- und
D-prolyl)-7-deoxy-7(3)-chlor-thiolincosaminid.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird 1-Carbobenzoxy-4-heptyl-L-
und D-prolin (sämtliche k Isomere) in Aceton
mit Chlorameisensäure-isobutylester in Gegenwart von Triäthylamin und dann mit Methyl-7-deoxy~7(S)-chlor-thiolincosaminid
in 50 Jiiger wäßriger Acetonlösung umgesetzt,
wobei man einen Niederschlag aus Methyl-i^'-cis- und transhep^yl-l'-carbobenzoxy-L-prolyl)-7-deoxy-7(S)-chlor-thiolincosaminid
und eine Lösung erhält, welche die D-ProIyI-Analoga
enthält
.O
' Beispiel 10
Methyl-(H1-eis- und trans-heptyl-L-prolyl)-7-deoxy-7(S)-chlor-thiolincosaminid.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird Methyl-(H'-cis-
und trans-heptyl-lt-carbobenzoxy-L-prolyl)=7-deoxy-7(S)-chlor-thiolincosaminid
in Methanol mit einem Katalysator· aus 10 % Palladium auf Kohle zur Tite!verbindung hydriert.
20982 2/1058
Methyl-cis- und trans-^'-heptyl-l'-carbobenzoxy-L- und
D-prolyl)-thiolincoBaminid.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wird Carbobenzoxy-*!-
cis- und trans-heptyl-L- und D-prolin in Acetonitril in
Gegenwart von Triäthylamin mit Chlorameisensäure-isobutylester
und dann mit Methyl-thiolincosaminid in Wasser umgesetzt,
wobei man einen Niederschlag aus Methyl-(4f-cis-
und trans-heptyl-l'-carbobenzoxy-D-prolyl)-thiolincosaminid
und eine Lösung erhält, die die gewünschte L-Prolylverbindung Methyl-(4'-eis- und trans-heptyl-lf-carbobenzoxy-L-prolyl)-thiolincosaminid
enthält- die durch Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Aceton
isoliert und gereinigt wird.
Methyl-(4'-ciB- und trans-heptyl-L-prolylJ-thiolincosaminid.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel U wird Methyl-(4'-cis
und trans-heptyl-lt-carbobenzoxy-L-prolyl)-thiolincosaminid
in Methanol mit einem Katalysator aus 10 % Palladium auf Kohle zur Titelverbindung hydriert.
Methyl-C4'-cis- und trans-(2~methylpentyl)-lf-carbobenzoxy~
L- und D-prolyl3=thiolincosa»ninids
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wird 1-Carbobenzoxy-4-(2-methylpentyl)-prolin
(sämtliche 4 Isomere) in Acetonitril in Gegenwart von Triäthylamin mit Chlorameisenaäure-
209822/1ObB
- 15 - IA)
isobutylester und dann mit Methylthiolincoearninid in
Wasser umgesetzt, wobei man einen Niederschlag aus Methyl-C^'-cis" und trans~(2-methylpentyl)-l'"carboben!3O'-oxy-D~prolyl]-thiolincosaminid
und eine Lösung erhält, welche die L-Prolyl-Verbindung enthält. Diese wird durch
Abdampfen des Lösungsmittels isoliert, durch Umkristallisieren erhält man das reine Methyl-[4f-cis- und trans-(2-methylpentyl)-l'-carbobenzoxy-L-prolyl]-thiolincosaminid.
'T
Beispiel
Ik
- und trans-(2-methylpentyl)-L-prolyl3~thiolincosaminid.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 wird Methyl-[4'-cis-
und trans-(2-methylpentyI)-I'-carbobenzoxy-L-prolyI]-thiolincosaminid
in Methanol mit einem Katalysator aus 10 % Palladium auf Kohle unter Bildung der Titelverbindung
hydriert.
Nach der Arbeitsweise der Beispiele 1 und 2 oder 3 und 4
können weitere (4)-cis- und trans-Alkyl-L- und D-prolyl)-7-deoxy~7(5)~chlor-thiolincosaminide
hergestellt werden, z.B.
Methyl-(4'-cis- und trans-isobutyl-L- und D-prolyl)-7~deoxy-7(S)-chlor-thiolincosaminid,
Methyl-(4'-eis- und trans-isopentyl-L- und D-prolyl)-7-deoxy-7(S)-chlor-thiolincosaminid,
Methyl-CiJ'-cis- und t,rans-(3-äthylpentyl)-L- und D-prolyl)·
7-deoxy-7(S)-chlor-thiolineo3aminid, Methyl-(i|'-cis- und trans-butyl-L- und D~prolyl)-thiolincosaminid,
Methyl-(l]'-cis- und trans-hexyl-L- und D-prolyl)-thiolincosaminid
und dgl.
Claims (6)
- 21568(52Patentansprüche;si/. Verfahren zur Herstellung von aktiven l'-Demethyllincornycinverbindungen der FormelSCH.OHin der R1 einen Alkylrest mit 1J bis 7 Kohlenstoffatomen und X eine 7(R)-Hydroxygruppe oder ein 7(S)-Chlor dar-.»teilen, dadurch gekennzeichnet, daß man(a) in Acetonitril- oder Acetonlösung Chlorameisensäureisobutylester mit einem Gemisch aus l~Carbobenzoxy-4-cisund-trans-alkyl-L-und-D-p^olin, wobei die 4-ständige Alkylgruppe der vorstehend genannten Definition von R^ entspricht, und einem Trialkylamin umsetzt, dann ein Methyl-thiolincosarninid der FormelCH.SCH,2 U 9 B L 2 / 1 0 6 8- 17 -in der X die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, in Aceton- oder wäßriger Acetonlösung zusetzt, die unlösliche Fraktion von der löslichen trennt, und(b) die Carbobenzoxy-Sehutzgruppe durch Hydrogenolyse bei jeder Produktfraktion gesondert abspaltet, wobei man ein aktives eis- und trans-L-1 '-Deinethyllincomyein der Formel I und getrennt ein eis- und trans-D-l'-DeiSthyllincoraycin erhält.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrogenolyse mit Palladium auf Kohle in Methanol durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Trialkylamin Triäthylamin verwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet^ daß man 1'-Demethy1-4'-depropyl-l\'-pentyl-clindamycin ' herstellt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer aktiven 1-Demethyllincomycinverbindung der Formel209822/1058- 18 ~in der R1 einen Alkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in Acetonitril- oder Acetonlösung Chlorameisensäure-isobutylester mit einem Gemisch aus l-Carbobenzoxy-Vcis- und-trans-alkyl- I- und-D-prolin, worin die Alkylgruppe dem Rest R1 gemäß vorstehend genannter Definition entspricht und einem Trialkylamin umsetzt, dann Methyl-thiolincosaminid der FormelSCH.zusetzt, und das unlösliche l'-Demethyl-l'-carbobenzbxy- !j'-depropyl-lp-cis- und -tr ans-alkyl-D- lincomycin vom löslichen 1' -Demethyl-11 -carbobenzoxy-il' -depropyl·-1!1 -eis™ und -trans-alkyl-L-lincomycin abtrennt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer aktiven l'-Demethyl-lincomycinverbindung der FormelSCH.2 0 9 8 2 2/1058- 19 -in der R1 einen Alkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man Chlorameisensäure-isobutylester mit einem Gemisch aus 1-Carbobenzoxycis- und -trans-alkyl-L- und rD-prolin, dessen Alkylgruppe dem Rest R. gemäß vorstehend genannter Definition entspricht, und einem Trialkylamin in Acetonitrillösung umsetzt, dann Methyl-y-deoxy-TCSj-chlor-thiolincosaminid der FormelCH.Clί ν SCH,OHin Aceton-Wasser zusetzt und das unlösliche l'-Demethyll'-carbobenzoxy-^'-depropyl-M'-alkyl-clindamycin von den löslichen Fraktionen, die die D-ClindamycinverbindungenTf <a*-> «K4- ·ν»Λ*Λ »*»4-Für: The Upjohn CompanyKalaniazoo/ Mich., V.St.A.(Dr.H.JJWblff) Rechtsanwalt8^2/1058
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