DE1935320A1 - Verfahren zur Herstellung von Cyclopropanderivaten und die dabei erhaltenen Produkte - Google Patents

Description

Dr. F. Zum.le1iT.Mii. - Dr. E. Awmann Dr.R.Koenigeberger - Dipl.Phys.R. Holzbauer

Dr. F. Zumslein jun. Patent on walte

8 Müncheiv 2, Bräuhauistraße 4/II»

Hn/ si
Case 1267

".EOUSSEL UCLAF Paris, Frankreich

Verfahren zur Herstellung von Cyclopropand'erivaten und die dabei

erhaltenen. Produkte. . .

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cyclo,-propanderivaten. Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von racemischen oder optisch aktiven. Cyclopropancarbonsäuren dex" allgemeinen Formel I

in der der Si;bstituent CO_nII ah dem Kohlenstoffatom 1 und der Gubstituent CH=CCT ^ an dem Plohlenstoff atom. 2 sich in -cis-Stel-

^R1
lung zueinander befinden, R^ ein Wasserstoffatom, einen Allryl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenylrest, einen heterocyclischen Rest, wobei diese Hcste insbesondei'e durch Niödrisrrilkyl- oder liiedri^alkyloxygruppen. substituiert sein

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BAD ORKaINAl.

können, oder eine Cyano-, Acyl-, Formyl-, Alkyloxycarbonyl- oder eine Nitrοgruppe und Z den Rest Rp, der mit R^ identisch oder davon verschieden ist und die gleiche Bedeutung wie R^. "hat, oder· den Rest R, bedeuten, der einen Allyl-, Benzylrest, eine Cyano-, Acyl-., Formyl-, Alkyloxycarbonyl- oder eine Nitrogruppe bedeutet, oder in der R^, und Z zusammen einen gesättigten oder ungesättigten homocyclischen Kohlenstoffring oder Heterocyclus bilden, wobei dieser Cyclus Substituenten, wie z. B. Niedrigalkyl- oder Niedrigalkyloxygruppen oder Funktionen _r wie z. B. Ketofunktionen tragen kann, oder die zusammen einen polycyclischen aromatischen Rest, wie z. B-. den Fluorenrest bilden. ,

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist auf dem beigefügten Reaktionsschema I zusammengefaßt. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen Niedrigalkylester einer racemischen oder optisch aktiven trans— 3,3-Dimethyl-2-(2'-methyl-1'-propenyl)eyelopropan-1-carbonsäure (oder trans-Chrysanthemumcarbonsäure) der allgemeinen Formel II

II

in der R einen Niedrigalkylrest und insbesondere einen Ester der Formel II mit der Konfiguration (1S,2S) bedeutet, in Gegenwart eines niederen Alkanols mit Ozon behandelt, durch Einwirkung eines Reduktionsmittels die erhaltene Oxydationsverbindung reduktiv'zersetzt und durch' Einwirkung eines sauren Agens das erhaltene racemische oder optisch aktive Dialkylketal des Niedrigalkylesters der trans^jJ-Dimethyl^-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure der allgemeinen Formel II-¹ (vgl. das beigefügte Reaktionsschema I) hydrolysiert zur Herstellung des Niedrigalk?/!- esters der trans-3 ,j5-Dimeth'yl~2-formyl-cyclopropan-i-carbOnsäure der allgemeinen Formel III

90 9 883/1713 sad ORtOiNAL

Ill trans

in der R die* gleiche Bedeutung wie oben angegeben besitzt, daß man diesen Ester der Einwirkung eines basischen Reagens unterwirft, um das entsprechende Lacton der cis-3,3-Dimethyl-2-(al-, kyloxy-hydrox5^rm&thyl)cyclopropan-1-carbonsäure der allgemeinen Formel IV V G

eis

IV

in der R" einen Niedrigalkylrest, insbesondere'den Methylrest bedeutet, '

zu erhalten, diese Verbindung der Einwirkung eines wässrigen Milieus unterwirft, wobei dieses Milieu schwach sauer oder schwach basisch sein kann, zur Herstellung der bis-JjJ-Diniethyl-2-formyl-cyciopropan-1-carbonsäure, diein Form eines inneren Hemiacylals der Formel V-. .

Λ -

eis

vorliegt, wobei diese Verbindung alsRacemat vorliegt oder die Konfiguration (1S,2R) oder (1fi,2S) aufweist, je hachdem, ob die Ausgangsverbindung dar Formel II selbst racemisch-ist öder-die Konfiguration (1S,2S) oder (1E,2R) aufweist, daß man"auf diese Verbindung der Formel V ein Cärbanioiiisches Phosphorreagens der >-"-^: 909883/ 1 7 T3

-V- 1935 32 O *

allgemeinen Formel VI einwirken läßt, das in basischem Milieu in Form eines Ylids der allgemeinen Formel VIa

Θ 3 R

-^=.P - QT^ ¹ Via

in der R^, und R_? die weiter oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
oder in Form eines Carbanions der allgemeinen Formel VIb

^VIb

in der E. und E, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, vorliegen kann und die entsprechende gewünschte Verbindung der Formel I erhält, die racemisch ist oder in der 2-Stellung eine Konfiguration aufweist, die entgegengesetzt zu derjenigen der Ausgangsverbindung der Formel II ist .".-"■

Um mögliche Verwechslungen zu vermeiden, wurde es als zweckmäßig angesehen, die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die absolute Konfiguration ihrer asymmetrischen Kohlenstoffatome in den 1- und 2-Stellungen zu definieren entsprechend der Nomenklatur von R.S. Lahn, Sir C. Ingold et V. Prelog [vgl. Experien tia 12, 81 (1956), Ängew. Chemie 2§, W (1966)].

Was die Nomenklatur anbetrifft, so sei auch darauf hingewiesen, daß das. Lacton der Formel IV der cis-3,3-Dimethyl~2-(alkylöxyhydroxymethyl)cyclopropan—1-carbonsäure auch als La^ton des Hemialkylketals der cis-3 ,■3-Pimethyl-2-formyl-cyclopropan-1 -carbonsäure und daß das. innere Hemiacylal der cis-3,3-I⁾iiaethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure auch als Lacton der cis-3,3-Dimethy1-2-(dihydroxymethyl)cyclopropan-1-carbonsäure bezeichnet werden können. Schließlich werden die 3,3-Dimethyl-2-(2'<-methyl-1'-propenyl)cyclöpropan-i-carbonsäuren als Ghrysanthemumcarbonsäuren und die 3,3-Dimethyl-2-(2^l~-methoxycärbonyl-trans-1^l-propenyl) eye lopropan-1 -carbonsäur en als seq.^trans-Pyrethrumcarbonsäure bezeichnet.

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Nach, dem erfindungsgemäßen Verfahren können insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, bei denen R^i = R₂ ⁼ Alkyl, wie z. B. Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl usw. .··; R^ und Rp = Aryl, wie %. B. substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl; und es können solche Verbindungen hergestellt werden, bei denen R^ und Rp zusammen einen Cycloalkylrest, wie z. B. substituiertes oder unsubstituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Gyclopentyl, Cyclohexyl bedeuten oder bei denen R^, und Rp zusammen einen heterocyclischen Rest, wie z. B.. Pyranyl, bedeuten. Zu den nach dem.erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I, gehören insbesondere die Verbindungen, in denen R^ = R~ = -CH,, d. h. cis-Chrysanthemumcarbonsäure der Formel I. und insbesondere 1-cis-Chrysanthemumcarbonsäure (1S,2R), die durch Epimerisierung des Zentrums 1 nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach, dem Verfahren von M. Julia" et Coll., CR. 2£ί8, 242 (1959) in die natürliche d-trans-Chrysanthemumcarbonsäure (1R,2R) umwandelbar ist, sowie die Verbindungen, in denen R^ = -CH, und R, = -COp-Alkj^rl und insbesondere die cis-seq.-trans~Pyrethrumcarbonsäuren der Formel Ig, in denen R^ = -CH, und R, = -COpCH,, insbesondere die 1-cis-Säure der Konfiguration (1S,2R), wobei die zuletzt genannte Säure durch Epimerisierung des Zentrums 1 nach dem in der von der gleichen Anmelderin am gleichen Tage unter dem internen Aktenzeichen Gase 1269D eingereichten Patentanmeldung . ... ₀.» beschriebenen Verfahren in die natürliche, d-trans-seq.-trans-Pyrethrumcarbonsäure (1R,2R), umwandelbar ist; dieses Verfahren besteht im wesentlichen darin, das l-cis-seq.-trans-Pyrethrumcarbonsäurechlorid (1S,2R) herzustellen, dieses durch Erwärmen zu epimerisieren, dann das epimerisierte Säurechlorid (1R,2R) zu hydrolysieren (vgl. das beigefügte Reaktionsschema II).

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Säuren der cis-Konfiguration der Formel I, von Säuren des Chrysanthemumcarbonsäuretyps, wie z. B. I., oder des Pyrethrumc'arbonsäuretyps, wie z„ B₀ I_ß, für die selbst nur ein minimales biologisches Interesse besteht_s die aber leicht nach, verschiedenen Verfahren in die entsprechenden Säuren mit trans-Konfiguration umgewandelt werden können, wie z_o B₈ in die trans«

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Chrysanthemumearbonsäure der racemischen Reihe oder insbesondere der natürlichen d-Reihe (1R,2R) und in die trans-seq.-trans-Pyrethrumcarbonsäure der racemischen Reihe oder insbesondere der natürlichen d-Reihe (1R,2R), die den Säureanteil der synthetischen, oder natürlichen Ester der Familie der Pyrethrinoide bilden, die bemerkenswerte insektizide Eigenschaften aufweisen.

Ein weiterer wesentlicher Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Säuren der Formel I. und Ig mit der Konfiguration (1S,2R), das es ermöglicht, als Ausgangsstoffe die Niedrigalkylester der 1-trans-Chrysanthemumcarbonsäure der Formel II mit der Konfiguration (1S,2S) zu verwenden. Diese Ester werden insbesondere durch Veresterung der 1-trans-Chrysanthemumcarbonsäure (1S,2S) erhalten. Diese zuletzt genannte Säure, die Antipodenverbindung zur natürlichen Chrysanthemumcarbonsäure, deren Pyrethrinoid-Ester eine insektizide Aktivität aufweisen, die unterhalb derjenigen der Ester der natürlichen' d-trans-Säure liegt, wird bei der Aufspaltung der dl-trans-Ghrysanthemumcarbonsäure erhalten, die selbst nach des in der deutschen Patentschrift . ... ... (Patentanmeldung P 1289 046.9-42) beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann. -":■-.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht insbesondere eine Wertsteigerung der l-trans-Chrysanthemumcarbonsäure (IS,2S), die bis auf den heutigen !Tag ein wertloses Nebenprodukt bei der Chrysanthemumcarbonsäuresynthese darstellte." '

Diese Wertsteigerung umfaßt die folgenden Stufen: Aufspaltung der dl-trans-Chrysanthemumcarbonsäure, Isolierung der d-trans-Chrysanthemumcarbonsäure (1R,2R) und der 1-trans-Chrysanthemumcarbonsäurev(1S,2S)_i Umwandlung der l-trans-Chrysanthemumcarbonsäure in den entsprechenden (1S,2S)-Ester, Umwandlung dieses trans-(1S,2S)-Esters gemäß der vorliegenden Erfindung in Säuren, wie z. B. diejenigen der Formel I^ oder Ig mit eis (1S?2R)-Konfiguration, Umwandlung dieser Säuren in natürliche CkrysanthemiimcarDoii-= säuren oder Pyretlirumcarbonsäuren der Konfiguration -(1R₅ZR) be« süglich der Chrysanthemumcarbonsäurereihe nach bekannten ¥er— - 9038-837 1713 ^: - ' ■ ' .:'

fahren, wie ζ. B. dem von M. Julia, CR. 248, 24-2 (1959) 'beschriebenen Verfahren, in der Pyrethrumcarbonsäurereihe nach dem in der von der gleichen Anmelderin am gleichen Tage unter dem internen Aktenzeichen Case 1269D eingereichten Patentanmeldung . ... ... beschriebenen Verfahren.

Es ist .jedoch klar, daß das erfindungsgemäße Verfahren allgemein

verwendung ,_ . aei? _N

in seiner Anwendung ist. Es ist nicht auf die/ allem/(1S,2S)- _ .als Aus^angfsprogukt ' .

Reihe/beschrankt;, die aus der l-trans-Chrysanthemumcarbonsaure hervorgeht, sondern die beschriebenen Reaktionen können auch mit der (1R,2R)-Reihe oder der racemischen Reihe durchgeführt werden, die aus der d-trans- bzw. dl-trahs-Chrysanthemumcarbonsäure hervorgehen. Das Ausgangsprodukt kann ebenfalls eine Mischung aus racemischen und optisch aktiven Verbindungen mit trans- oder selbst mit trans- und cis-Konfiguration sein, wie z. B-. eine Mischung aus Estern der.dl-cis- und-trans-Chrysanthemumcarbonsäuren. In letzterem Falle liegen dann die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, erhaltenen Verbindungen der Formel I^ und Ig in Form der racemischen cis-Formen vor.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, wobei man von Verbindungen der Formel II ausgeht, besteht erfindungsgemäß aus 4- aufeinanderfolgenden Stufen, von denen zwei besonders charakteristisch sind. :

Es handelt sich um die Überführung der Verbindung der Formel III mit trans-Struktur in die Verbindung der Formel IV mit cis-Struktur durch Umkehr der Konfiguration des Zentrums 2 und Beibehaltung der Konfiguration des Zentrums 1 und um die Überführung der Verbindung der Formel V in die Verbindung der jFormel I unter Beibehaltung der Konfigurationen der Zentren 1 und 2.

Das Problem des Ersatzes der/ungesättigten Kette in der' Ghrysanthemumcarbonsäurereihe durch eine Aldehydgruppierung war, soweit bekannt, bisher noch nicht zufriedenstellend gelBst.

Die progressive Oxydation in zwei Stufen durch Vermittlung zweier nacheinander einwirkender Oxydationsmittel führt zur Bildung· ,

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einer Diol- oder Ketolgruppe, dann zur Aldehydfunktion [vgl. M. Matsui et H. Yoshioka, Agr. Biol. Chem. Jap. Band 28 Nr. 1, Seite 32 (1964)] oder die Oxydation und anschließende schonende Reduktion der erhaltenen Verbindung unter Beibehaltung der gebildeten Aldehydgruppierung [vgl. S₀ H. Harper et H.W.B. Reed, J. Sei. Food. Agr* 2, 414 (1951)]" scheint tatsächlich nur wenig bessere Ausbeuten zu liefern und nurschwierig in ein industrielles Verfahren überführbar zu sein.

Dieses delikate Problem wurde dadurch gelöst, daß man

die Ozonolyse eines Niedrigalkylesters der trans-Chrysanthemumcarbonsäure bei tiefer Temperatur in Gegenwart eines niederen Alkanols, wie z. B. Methanol, durchführte, dann die reduktive Zersetzung der gebildeten Oxydationsverbindung mit Hilfe von Dialkylsulfid durchführte. Die Verwendung von Ozon in methanolischem Milieu zusammen mit einem Dialkylsulfid für die Reduktion - dieses Verfahren war ebenfalls bekannt in Bezug auf die Wirkung von Dimethylsulfid [vgl. James J. Pappas et Coil. Tetra. Letters, 36, 4273 (1966)] - ermöglichte die Herstellung der Medrigalkylester der trans-3_t3-Dimethyl-2-formyl-eyclopropan·- 1-carbonsäuren mit einer sehr hohen Ausbeute in der Größenordnung von 90 % für den Fall des Methylesters,- wobei man von - . " Medrigalkyiestern der entsprechenden d~-,l- oder racemischen trans-Chrysarxthemumcarbonsäuren ausging.

en

In diesen Ausführungsform/kann diese Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens durch die nachfolgend angegebenen Punkte charakterisiert werden; .

Die Ozonolyse wird durchgeführt, indem man eine Mischung aus Sauerstoff und Ozon bei tiefer Temperatur einperlen läßt. Eine Temperatur in der Größenordnung¹ von -75 bis -80⁰C scheint besonders vorteilhaft zu sein. Die zur Durchführung dieser Ozonolyse bevorzugt verwendeten Lösungsmittel sind niedere Alkanols und insbesondere Methanol; man kann auch ein organisches- Lösungsmittel, wie z. B. Ithylacetat/Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw. in Mischung mit einem niederen Alkanol verwenden.

Die Reduktion der durch Einwirkung von Ozon gebildeten Oxydati-

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onsverbindung kanu nach verschiedenen Methoden erfolgen. Man, kann insbesondere als Reduktionsmittel·. Zinkpulver in wässrigem , Milieu analog zu dem Verfahren von M. Julia et Coll., Bull. Soc. Chim. (1965) 1007, die Ozonolyse von Pyrethrumcarbonsäure betreff,end, Natriumsulfit oder Natriumbisulfit, Kaliumforrocyanat-TI₉ ein Trialkylphosph.it, insbesondere Tr imethylphosph.it [vgl, W.S. Knowles et Q.E. Thompson, J_? Org. Chem. 2J?, IO3I (1960)] oder auch Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Z₀ B, Calciumcarbonat mit 5 % Palladium entsprechend dem Verfahren von S₀ H₀ Harper et H₀W. Reed, J₅, Sei* Food. Agr» 2, 414 (1951) verwenden«, Die" hier bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, besteht jedoch darin, ein Dialkylsulfid, insbesondere Dimethyl sulf id zur Durchführung dieser reduktiven Zersetzung zu verwenden. Die Reduktion wird dann vorteilhafterweise bei einer Temperatur in· der Größenordnung von -40 G durchgeführt; sie führt su einem Produkt, das vor allem in dem Falle, daß die Ozonolyse in alkoholischem Milieu durchgeführt wurde, aus dem Dialkylketal eines Niedrigalkylesters einer racemischen oder optisch aktiven trans-3 ,3-Dimethyl=-2-forrnyl-cyclopropan-i-earbansäure der Formel II" besteht, die im allgemeinen eine bestimmte Menge an trans-3„3-Dimethyl-2-formyl-eyclopropan°1-carbonsäureniedrigalkylester der Formel III enthalt, der durch partielle Hydrolyse der Vorbindung der Formel II' gebildet -wird«, Diese Hydrolyse muß durch Einwirkung eines sauren Mittels, wie 2₀ B₅ Essigsäure, vervollständigt werden_s wodurch so die Herstellung der racemischen oder op-

tisch aktiven trans-='-5 <·, ^'"Bisietnyl-'S^ioEHiyl-cjcloOropaii-i—carbon=»

, . wird» ■ "

säurenisdrigaliiylsster. eriäoglxCÄ« / .Alle diese Reaktionen-^ la deren 'Ferlauf sieh Ϋerbindungen mit freien Ald-ehydfu-aktio-n-aa Ml= den j werden" "unter ineruer"- Atmosphäre/ durchgeführt"., um eise iiclie Osydatias ma.ximB.l- Mx-hes

ϊί±Β ÜEK?andlung einer so erha-ttenen ¥erbirid-ung. aes Typs der: Formal III mit tr ans-Struktur in eine epimere Verbindung mit_ eis«™ Struktur ohne-Racemisierung- für den FaIl₉ daß man mit der optisch aktiven fieihe arbeitet, seheint a priori kein© leicht durchsu» führende Operation zu sein» Ia der· Tat weiß tan, daß in der Ohrysantheirmmcarbonsäurereihe die Verbindungen mit trans-Konfiguration thermodynamisch stabiler sind als die entsprechenden Ver~

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bindungen mit cis-Eonfiguration und daß daher die Umwandlung; eis—»-trans "begünstigt wird auf Kosten der umgekehrten Umwandlung. Außerdem könnte ein Epimerisierungsversuch des Asymmetrie-Zentrums 2 der Verbindung III unter Verwendung der durch die Aldehyde arbοnylgruppe induzierten Aktivierung gleichfalls zu einer vorläufigen Änderung der Struktur des asymmetrischen Kohlenstoffatoms 1, das eine enolisierbare Estergruppe trägt, und infolgedessen zur Racemisierung der optisch aktiven Verbindung III führen, ; .

Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, zu dem gewünschten Resultat zu gelangen, indem man die Verbindung der Formel III, mit einem basischen Reagens behandelt. Diese Behandlung führt, ■wahrscheinlich über ein Aldehydenolat, zu einer Inversion des Zentrums '2, was zu einer Verbindung mit cis-Konfiguration führt, die sich stabilisieren kann unter Bildung eines inneren Hemiacylals des Typs der Formel IV. Um dieses überraschende Ergebnis zu erzielen, verwendet man vorzugsweise als basisches Reagens aas Paar Alkoholat/entsprsehende?Alkohol und man arbeitet in eirieiii""""iii:ih.t-wässrigen Milieu,

In einer hier bevorzugten Ausführungsform verwendet man das Paar Alkalimetallmethylat/Methaiiol, insbesondere das Peiar Natrium*- laethylat/Methanolo Unter diesen Bedinfrungeii scheint es, daß das gebildete Produkt₅ d₀ h_o das verätherte HemiacylaX (Formel IV mit E⁸² S5 -GEL) YQTk einer bestimmten .'Menge -aa xreiem Hssiiacylalder Formel ¥ "begleitet" £st_o ' - _ - ■ " ---_.-

Biese Yerbiriaüug-"dsr-Fo2?2«al T wird in" der .folgenden Sttiü's " eiiial·=- tes_ %nLhiS'-.mm^'Aixi VeFtiBÄimg äeir Ίϊοζει&Χ Iv aiu "einem siei-eiiden Milieu- betiatidejtj- -diest- "Eyarolyse -νύτϋ. -untsr nl-snaßig milöeH BeclirigiiKgeD. durchgeführt-,, ■ xm- iiichfc Si.e- cis-Sta?n tür su stcr6;n₀. Zu diesem Zweck kann man Nasser· allein oder ein durch eine Mischung aus Wasser und einem anderen. Lösungsmittel„ wie s." B. einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol₉ einem-cyclischen Äther oder einem Amid wie Dimethylformamid" gebildetes wässriges neutrales Milieu verwenden» - ■

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Man kann auch in leicht saurem wässrigem Milieu arbeiten, beispielsweise in dem Milieu Wasser/Essigsäure"oder in einem Milieu aus verdünnter Chlorwasserstoffsäure oder in einem leicht basischen wässrigen Milieu, indem man beispielsweise eine wässrige verdünnte Lösung von Natriumhicarbonat verwendet. Es scheint jedoch, daß von einem zu stark alkalischeil'Milieu, wie z. B. wässriger Natronlauge, abzuraten ist. Eine hier bevorzugte Ausführüngsform besteht darin, für diese Hydrolyse das Milieu Wasser/Diöxan oder das Milieu Wasser/Kohlendioxyd zu verwenden. :■'

Die letzte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens (für die Her- stellung der l-cis-Chrysanthemumcarbonsäure und der l-cis-seq,-trans-Pyrethrumcarbonsäure auf dem beigefügten Reaktionsschema IV speziell zusammengefaßt) ist ebenfalls bemerkenswert. Es war in der Tat erforderlich, ausgehend von der Verbindung der .Formel V mit cis-Struktur, die ungesättigte Kette von Verbindungen, wie z, B. solchen.der Formel L oder Ig wieder aufzubauen,ohne die Inversion der Konfiguration des Zentrums 2 hervorzurufen, was insbesondere zur unerwünschten Bildung einer Verbindung mit transStruktur geführt"hätte, ohne die Stereochemie des am Anfang eingesetzten Produkts zu ändern.

Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, die Verbindung der Formel I mit der.gewünschten cis-Struktur zu erhalten, indem man -das Hemiaeylal der Formel V mit einem carbanionischen Phosphorreagens der Formel VI, behandelt,~ das in einem basischen Milieu in Form eines Ylids des Typs der Formel VIa oder in Form eines Öarbanion des Typs der Formel VIb vorliegen kann.

Unter den Reagentien der Formel VI sind zu nennen die.Salze von Triarylalkylphosphonium, insbesondere die Salze von Triphenylalky!phosphonium, die unter der Einwirkung einer starken Base zur Bildung eines Alkylidenphosphorans des Typs VIa führen, die Salze von, (Trisdialkylamino)alkyipHbsphonium5 C(Bisdialkylamino)aryl3- ■ alkylphosphonium und (Dialkylaminodiaryl)alkylpho3phonium, die unter der Einwirkung.einer starken.Base ebenfalls zur Bildung eines Ylids. des Typs VIa führen, sowie die aktiven Derivate von Sauerstoff enthaltenden.Phosphorverbindungen, wie z. B. die Phos-

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phinoxyde, PhOsphinsäureester und Phosphonsäureester, die in Gegenwart eines stark basischen Mittels reagieren unter Bildung eines Carbanions des Typs VIb. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es bevorzugt, als Reagens der Formel VI ein Tripbenylalkylphosphoniumsalz oder einen Phosphorsäureester zu verwenden, ■ - .

Die Umsetzung wird unter den üblichen Bedingungen'der Wittig-Reaktion und der verwandten Reaktionen durchgeführt, indem man insbesondere als basisches Agens, als Bildner des Ylids oder des gewünschten Carbanions ein Alkalimetallhydrid, ein Alkalimetall-P amid, eine Organolithiumverbindung oder ein Aikalimetallalkoholat und als Losungsmittel einen Äther, wie z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dirnethoxyäthan, ein Amid, wie z* B. Dimethylformamid, einen Alkohol in Gegenwart seines Alkalimetallalkoholats oder einen Kohlenwasserstoff, wie z, B. Benzol oder Cyclohexan, verwendete

Die racemischen oder optisch aktiven cis-seq.-trans-Pyrethriimcarbonsäuren werden so hergestellt durch Kondensation von Ο,Ό— Diäthyl-1-methoxycarbonyläthyl-phosphonat in Gegenwart von Natriumamid oder Natriummethylat mit den entsprechenden Lactonen der racemischen oder optisch aktiven cis-3,3-Dimethyl-2-dihydroxyk methyl-cyclopropan-1-carbonsäuren oder die racemischen oder optisch aktiven cis-Chrysanthemumcärbonsäuren werden hergestellt durch Kondensation von Triphenylisopropylphosphoniumjodid in Gegenwart von liatriumhydrid mit den gleichen entsprechenden Lactonen.

Die so erhaltenen Verbindungen können eine geringe Menge unerwünschter Epimerer enthalten. Diese Epimeren werden dann nach klassischen Methoden, wie sie in ähnlichen Fällen angewendet werden, insbesondere durch Kombination mit geeignet ausgewählten optisch aktiven Basen oder durch Rektifikation abgetrennt. Einzelheiten dieser Abtrennungen sind weiter unten im experimentellen Teil angegeben. . '

Die in der vorliegenden Erfindung als Ausgangsprodukte verwende-

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ten racemischen trans-Chrysanthemumcarbonsäureester können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei man von dl^trans-Chrysanthemumcarbonsäure ausgeht, insbesondere unter Anwendung des in der Patentanmeldung P 12 89046„9-42 beschriebenen Verfahrens.

Die Ester der d-trans(IR,2R)-Reihe können nach bekannten Verfahren durch Veresterung der natürlichen d-trans-Chrysanthemumcar— bonsäure hergestellt werden, die selbst bei der Hydrolyse der natürlichen Pyrethrine oder bei der Aufspaltung der auf synthetischem Wege erhaltenen'dl-trans-Chrysanthemumcarbonsäure erhalten wird; diese Aufspaltung kann insbesondere nach dem von Campbell in J. Sei. Food, j>, ¹⁸9 (1952)" beschriebenen Verfahren oder nach dem in der deutschen Patentanmeldung P1768 847,0 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden; dieses Verfahren beruht auf der selektiven Unlöslichmachung des D(-)-threo-1-p- ■ Nitrophenyl-2-dimethylaminopropan-i,3-diol-Salzes von d-trans-Chrysanthemumcarbonsäure (1R,2R) in einem Lösungsmittel oder einer Mischung aus geeigneten Lösungsmitteln wie Isopropyläther mit 15 % Methanol, -

Was die Ester der l-trans(1S,2S)-Reihe anbetrifft, so können sie nach bekannten VeVfahren erhalten werden durch Veresterung von l-trans-Chrysanthemumcarbonsäure, die ebenfalls durch Aufspaltung der dl-trans-Chrysanthemumcarbonsäure durch selektive Unlöslichmachung ihres L(+)~threo-1-p-Nitrophenyl-2-dimethylaminopropan-1,3-diolsalzes erhalten wird. So können durch Einwirkung von Diazomethan auf die entsprechende Säure oder durch Veresterung des entsprechenden Säurechlorids mit Methanol in Gegenwart von

die
Pyridin /Methylester der d-,1- oder racemischen trans-Chrysan-

themumcarbonsäuren hergestellt werden.

Die tert.-Butylester der d-,1- oder racemischen Chrysanthemumcarbonsäuren können durch Umesterung erhalten werden, indem man ein Alkalimetall-tert.-butylat auf die Methylester der entsprechenden trans-Chrysanthemumcarbonsäuren einwirken läßt.

Eine Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens, die auf dem bei-

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gefügten Reaktionsschema III dargestellt ist, ist ein Verfahren zur Herstellung von racemisehen oder optisch aktiven cis-3i3~ Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-i-carbonsäuren, die in Form des inneren Hemiacylals der allgemeinen Formel V

eis

tk vorliegen, wobei'man von racemisehen oder optisch aktiven trans-Chrysanthemumcarbonsäuren oder ihren Niedrigalkylestern mit einer Konfiguration in der 2-Stellung ausgeht _f die entgegengesetzt zu derjenigen der Verbindungen der Formel V ist. Diese Variante'des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine racemische oder optisch aktive trans--3,3-Dimethyl-2-(2^lmethyl-il ^l-propenyl)cyclopropan-1 -carbonsäure (oder trans-Ghrysanthemumcarbonsäure) oder einen Niedrigalkylester derselben der allgemeinen Formel VII

VII trans

in der R¹ ein Wasserstoff atom oder einen .Niedrigaikylrest bedeutet, '.'*■■

in Gegenwart eines niederen Alkanols mit Ozon behandelt, die erhaltene Oxydationsverbindung durch Einwirkung eines Reduktionsmittels reduktiv zersetzt und das erhaltene racemische-oder optisch aktive Dialkylketal der allgemeinen Formel VIII

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OAlkyl

^OAlkyl

VIII

in der E' die oben angegebene Bedeutung besitzt und, der Alkylsubstituent einen Niedrigalkylrest bedeutet, durch Einwirkung eines sauren Agens hydrolysiert zur Herstellung des entsprechenden 2-Formyl-Derivats, das man, wenn R¹ einen Wiedrigalkylrest bedeutet, in.inerter Atmosphäre durch Einwirkung eines basischen Agens verseift, das erhaltene racemische oder optisch aktive 2-Formyl-Derivat der Formel IX

IX

XJHO

mit einem niederen Alkanol reagieren läßt, das erhaltene Dialkylketal der trans-3 »3—Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-i-carbonsäure mit der gleichen Konfiguration in der 1-und 2-Stellung wie die entsprechende Ausgangsverbindung, der Formel X

trans

OAlkyl

in der der'Alkylsubstituent die oben angegebene Bedeutung besitzt,

der Einwirkung eines sauren Agens unterwirft, um das Hemialkylketal der racemischen oder optisch aktiven cis-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure der allgemeinen FormelIV

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■- 16.-

in der derAlkylsubstituent die oben angegebene Bedeutung besitzt,

zu erhalten, diese Verbindung der Einwirkung eines wässrigen Milieus, das schwach sauer oder basisch sein kann, unterwirft und das gewünschte racemische oder optisch aktive innere Hemife acylal der cis-3_i3-Dimethyl-2-formyl-cycXopropan~1-carbonsäure. isoliert.

Die Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens enthält einen besonders charakteristischen Schritt. Es handelt sich um die Überführung der Verbindung der Formel X mit trans-Konfiguration in _ die Verbindung der Formel IV mit cis-Konfiguration und anschließend in die Verbindung der Formel V mit cis-Konfiguration.

Es ist in der Tat überraschend, daß das der Einwirkung eines sauren Agens." unterworfene optisch aktive Dialkylketal einer trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-i-carbonsäure unter Eliminierung des gebildeten Alkanols zu dem optisch aktiven Hemialkylketal der " cis-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure mit einer Konfiguration in der 2-Stellung, die umgekehrt zu derjenigen des entsprechenden Diketals ist, dann durch Hydrolyse unter Beibehaltung der Konfiguration zur entsprechenden optisch aktiven cis-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropän-1-carbonsäure führt, die in Form des cyclischen Hemiacylals der Formel"V vorliegt.

In diesen Ausführungsformen kann die Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens durch die folgenden Punkte charakterisiert werden: ^ " ·

Die Ozonolyse und die Reduktion der gebildeten Oxydationsverbindung können entsprechend den weiter oben angegebenen Methoden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durchgeführt werden. Es sei ■ darauf hingewiesen, daß zur Entfernung von nicht-kohlenstoffhal-

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tlgen Verunreinigungen nach der Eliminierung des Lösungsmittels eine Behandlung mit dem Reagens T (Ghlorid von Trimethylaminoacetohydrazid) in saurem Milieu durchgeführt werden kann.

Das saure Agens, mit dessen Hilfe man die Hydrolyse des racemischen.oder optisch aktiven Dialkylketals der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cycloprOpan-i-carbonsäure oder eines Niedrigalkylesters derselben durchführen kann, ist Essigsäure.

Die Verseifung des Fiedrigalkylesters der formyl-eyclopropan-'i-carbonsäure der Formel VIII¹ (H¹ =N"iedrigalkyl) wird zweckmäßigerweise durchgeführt durch Einwirkung eines alkalischen Agens, wie z. B. eines Alkalimetallhydroxyds wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd. Diese Verseifung kann in-Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie z. B. eines AlkanoIs, durchgeführt werden. Die Verseifung und die ihr nachfolgenden Behandlungen müssen unter inerter Atmosphäre durchgeführt werden, um maximal die Oxydation der Aldehydfunktion zu vermeiden.

Das niedere Alkanol, das man zur Herstellung des Dialkylketals der Formel X mit der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure der Formel IX kondensiert, ist insbesondere Methanol oder Äthanol. Die Eliminierung des Wassers bei dieser Kondensation wird zweckmäßigerweise erzielt durch Destillation der Eeaktionsmiscjiung und Recyclisierung des Destillats über ein Ent— Wässerungsmittel, wie z. B. Magnesiumsulfat oder Ifatriumsulfat, "Siliporit"(dehydratl3iertes Alkalimetallaluminosilikat), "Silikagel" (Gel von dehydratisiertem^Siliziumdioxyd) pder "Drierit" (wasserfreies Calciumsulfat). Bei der Kondensation von IX mit dem Alkohol kann die Eliminierung des Wassers ebenfalls durch kontinuierliche Destillation und gleichzeitige Zugabe von Alkanol in der Weise, daß das ReaktIonsvolumen kons"tant gehalten wird, erzielt werden. Diese zuletzt genannte Methode ist-mit Methanol nicht anwendbar, das keine azeotröpe Mischung mit Wasser bildet.

Das saure Agens, das man zur Herstellung des Lactons der Formel IV auf das Dialkylketal der trans-3,3~Diniethyl-2-formyl-Gyclo-

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propan-1-carbonsäure der Formel X einwirken läßt, ist insbesondere p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäuren Die Entfernung des durch Einwirkung des sauren Agens auf das Pialkylketal der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbönsäure der Formel X gebildeten Alkanols wird erzielt durch Destillation mit oder ohne gleichzeitige Zugabe eines dritten Lösungsmittels, das mit dem Alkanol eine azeotrope Mischung bildet.

Die Hydrolyse des Lactons des Hemialkylketals der eis-3j3-Pimethyl-2-formyl—cyclopropan-1-carbonsäure der Formel IV wird, bequemerweise erhalten durch Erwärmen dieses Lactons in einem wäßrigen Milieu gegebenenfalls in Gegenwart eines dritten Lösungsmittels, wie ζ. B. eines Alkanols wie'Methanol oder Äthanol, eines cyclischen Ätheroxyds oder eines Amids wie Dimethylformamid. Man kann auch in einem schwach sauren wäßrigen Mili:eu arbeiten, beispielsweise in einem Wasser/Essigsäure-Milieu oder in einem schwach basischen wäßrigen Milieu unter Verwendung von beispielsweise einer wäßrigen verdünnten Lösung von Natriumbicarbonat. Es· scheint, daß von einen zu stark alkalischen Milieu, wie z. B. wäßriges Natriumhydroxyd, abzuraten ist. Diese Hydrolyse erfolgt vorteilhaft in einem Wasser/Dioxan-Milieu oder in einem Wasser/Kohlendioxyd-Milieu bei Umgebungstemperatur.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.

Präparate

Präparat I: l-trans-ChrysanthemumcarbonsäuΓemeth7/·l·ester (LS,2S) [Formel II mit R = -CH,] ^

Stufe A; l-ira^ns-Chry_santhemumcarbonsäure£hlorid

In 140 ecm Petroläther (Kp. =35 bis 70⁰C) gibt man 73,5 -g 1-trans-Chrysanthemumcarfc, isäure (-1S,2S) (vgl. Fußnote), dann innerhalb einiger Minuten tropfenweise 35 ecm Thionylchlorid, rührt 2 Std. lang bei Umgebungstemperatur, entfernt durch Destil lation unter vermindertem Druck die flüchtigen Fraktionen, rek-

iiö ^r θχ* Sm
tifiziert dann unter Vakuum ^und erhält 80 g 1-trans-Chrysan-

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themximcarbonsäurechlorid (1S₉2S)_S Kp₀ 65°0/0j4 mm Hg,

Fußnote; Die l-trans-Chrysanthemumcarbonsäure (1S_S2S) wird erhalten insbesondere durch Aufspaltung der racemischen Säure, beispielsweise über ihr D(+)-threo-1~p-Nitrophenyl~2-dimethylamino-· propan-1,3-diol-Salz nach dem in der Patentschrift _β ".-.. . ._o (Patentanmeldung P '1?68 84-7.0) beschriebenen Verfahren.

Stufe B: l-^ran^-ChrysanthemumcarbonsäuremeJbh^le^ster j(_1S,2S2

In eine Mischung aus 80 ecm Petrolather (Kp₀ = 35 bis 70°C) und 80 g l-trans-Chrysanthemumcarbonsäurechlorid (1S,2S) gibt man tropfenweise unter Kühlen eine Mischung aus 55 ecm Methanol und 65 ecm Pyridin, rührt 48 Std„ lang_? trennt die organische Phase durch Dekantation ab, wäscht sie nacheinander mit einer wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure_t mit Wasser, mit einer wäßrigen Lösung von Natriiuabicarbonat_s mit Wasser, trocknet sie, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein_s rektifiziert sie dann unter gutem Vakuum und erhält 75?6 g l-trans-Chrysa-nthemumcarbönsäuremethylester (1S,2S), Kp₀ 56°C/0₉15 mm Hg₉ [ot]^° = »19° (c = 1,4 %₅ Äthanol). ' /

Auf analoge Weise erhält man, ausgehend von d-trans-Chrysanthemumcarbonsäure (1R_t2R) oder racemischer trans-Chrysanthemumcarbonsäure, den d-trans-Chrysanthemumcarbonsäuremethylester (1R,2R) bzw. den racemischen trans-Chrysanthemumcarbonsäuremethylester.

Durch Veresterung der dl-_s d~ oder l-trans-Chrysanthemumcarbpnsäurechloride mit von Methanol verschiedenen niederen Alkoholen erhält man auf analoge Weise die verschiedenen Niedrigalkylester der dl-, d- oder l-trans-Chrysanthemumcarbonsäuren. Die d-trans-Chrysanthemumcarbonsäure wird nach dem in der deutschen Patentschrift . ... .-.". (Patentanmeldung P 1768 847.0) beschriebenen Verfahren erhalten.

Präparat II: dl-trans-Chrysanthemumcarbonsäure-tert.-butylester [Formel II mit R = ^ä

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In 300 ecm Toluol gibt man unter Stickstoffatmosphäre 38 g Kalium-tert.-butylat und 26,6 g dl-trans-Chrysantheinumcarbonsäuremethylester, rührt 1 1/4 Std. lang, gibt, ohne +35°C zu überschreiten, 200 ecm einer wäßrigen 2-n Chlorwasserstoffsäurelösung zu, trennt die 'organische Phase durch Dekantation ab und erhält dann nach Extraktionen mit Äther und Entfernung der Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck 29,35 S rohes dl-trans-Chrysanthennimcarbonsäure-tert.-butylat, das etwas Methylester enthält. Um den Methylester zu eliminieren^ gibt man zu den 29,35 g Rohprodukt 50 ecm Methanol, 20 ecm Wasser und 150 ecm einer 2 η methanolischen Natriumhydroxydlösung zu. Man fe erhitzt 1 Std. lang unter Rückfluß, entfernt das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck, dann erhält man durch Extraktion mit Äther nach der Entfernung des Lösungsmittels und Rektifizierung 21 g des dl-trans-Chrysanthemumcarbonsäure-tert.-butylesters, Kp. 112°C/15 mm Hg, ηψ = 1,4-530.

Auf analoge Weise stellt man durch Umesterung, ausgehend von dem. entsprechenden Methylester, die anderen Niedrigalkylester der racemischen oder optisch aktiven trans-Chrysanthemumcarbonsäure her. Dieses Verfahren ist besonders geeignet für die sekundären oder tertiären Alkohole. _:

B e i s ρ i e 1 1

- cls-3,3-ΡΐπΊ6Ϊη7,^Γ1-2-(2' -methoxycarbonyl-trans-1^f ₌propenyl)cyclopropan-1-carbons'äure(1S,2R·)· oder, 1-cis-seq .-trans-Fyrethrumcarbonsäure(1S,2R) ■

[Formel Ig mit cis-(1S,2R)-Konfiguration oder Formel I mit R₁ = -CH , Z = -CO₂CH₅ und cis(1S,2R)-Konfiguration]

Stufe A: Dimeth^lke^tal dejs

[Formel II¹.mit. R = -CH Alkyl = -CH₅ und trans(1S,2S)-Konfiguration] '

In eine auf -80⁰C abgekühlte Lösung von 70 g 1-trans-Chrysanthemumcarbonsäuremethvlester (1S,2S) in 700 ecm Methanol leitet man etwa 3 1/2 Std. lang einen Ozoristrom ein, verjagt dann das

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überschüssige Ozon durch einen Argonstrom, wobei man die Temperatur immer auf -8Ö°C hält.

Reduktion mit; Dimeth^l^hj-oäther

Die qben erhaltene methanolische Lösung wird auf -4O⁰C gebracht und man gibt unter Rühren 79 ecm Dimethylthioäther zu. Man läßt die Temperatur auf etwa 20 C ansteigen und hält die Reaktions- ' mischung einige Stunden lang unter Rühren und unter Stickstoff. Man entfernt das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck, nimmt mit Methylenchlorid auf, wäscht mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, dann mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält so 75»9 g eines Öls, das den Methylester des Dimethylketals der trans-3*3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure(1S,2S) enthalte ^! Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. .

Stufe B: tran^-2.,^-D.imeth2;l-2~fc_:rmyl-£yc_loprop_an-1_-c_arb£nsäur£-_

me thy_ lester (1.S^S)_-[Formel III mit R =—CH, und trans(1S,2S)-Konfiguration]

Die 75,9 g des Öls, welches das Dim.ethylketal des trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäuremethylesters(1S,2S) enthält, werden in 560. ecm einer wäßrigen 30 %igen Essigsäurelösung durch Erwärmen auf 80⁰C unter Stickstoff gelöst« Nach 15 Minuten bei 8O⁰C kühlt man ab, extrahiert mit Äther, wäscht die ätherischen Extrakte mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, dann mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, trocknet sie, engt sie unter Vakuum ein und erhält 53₅5 g der trans-3_T3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure(iS,2S) in Form einer gelben Flüssigkeit, Kp. 96°C/14 mm Hg; 2,4-Dinitrophenylhydrazon, F. -172⁰C. "' -

NMR-Spektrum (Deuterochloroform)

Es setzt sich zusammen aus: Signalen bei 79 bis 82 Mhz entsprechend den Wasserstoffatomen der Methylgruppen in 3»Stellung, einem Signal bei 14-7,8 Mhz entsprechend den Wasserstoffatomen in 1~ und in 2-Stelluns(DubIett),
einem Signal bei 224 Mhz entsprechend den Wasserstoffatomen der

aft. Q -ß G "3 / 1 7" 1 Q. ■

Methylgruppe der Esterfunktion,

einem Signal bei 573 Mhz entsprechend dem Wasserstoffatom der Aldehydfunktion (Dublett)«,

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht be schrieben. , . - -

Stufe C:

p_r'op an-1 -c arbonsäure£i S, 2
^ [Formel IV mit R" = CH₅ und cis(1S,2R)-Konfiguration]

In 570 ecm Methanol gibt man unter Stickstoff atmosphäre in Fraktionen 16,9 g Natrium, dann, wenn das Natrium vollständig verbraucht ist, 57»2 g trans-3,3-Mmethyl-2~formyl-cyclopropan-1-carbonsäuremethylester(1S,2S), bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 3 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, entfernt das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck, säuert mit 200 ecm einer vorher auf 0 C abgekühlten wäßrigen 4 η Chlorwasserstoffsäurelösung an, extrahiert die wäßrige Phase mit Ithyläther, wäscht die ätherischen Extrakte mit einer gesättigten wäßrigen Losung von Natriumchlorid, trocknet sie, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält so 52,4 g " ...... eines öligen Rückstands, der das Lacton der cis-3,3-Dimethyl-2-(methoxyhydroxymethyl)cyclopropan-1-carbonsäure(1S,2R) enthält.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe D: Lacton_d£r_cis-3^3-Dim^thyl-2-(_di^hydroxym£thyl)£yclo-_ 2^rP.Pan-1 -carbonsäure(ßS, 2R)_ £d£r_inner£S_i_H£m5_:a£yla]. der

[Formel V mit cisCiS^Rj-Konfigtiration] '

Die in der Stufe G des Beispiels 1 erhaltenen 52,4 g des Öligen Rückstands, der das Lacton der cis-3,3-Dimethyl-2-(methoxyhydroxymethyl)cyclopropan-1-carbonsäure(1S,2R) enthält, v/erden mit

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260 ecm Wasser und 130 ecm Bioxan behandelte Man kocht die Mischung 2 Std» lang unter Rückfluß, kühlt ab, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, löst den Rückstand in einer Mischung aus Äther und Methylenchlorid, trocknet die iösungj behandelt sie mit Tierkohle und engt durch Destillation unter vermindertem Druck ein. Man kristallisiert den Rückstand in Isopropyläther und erhält"25 g Lacton der cis-3_t3-Di-■_ methyl-2-(dihydroxymethyl)cyelopropan-1-carbonsäure(1R,2R), F₀ 116⁰G.

Eine Probe dieses Produkts wird in Isopropyläther umkristallisiert, F₀ 116⁰C, [oüp⁰ = +103° (c = 0^9%, Äthanol). Analyse für C₇H₁₀O₅ (142,15) *
ber.: C 59,14 H 7,09
gef_o: 59₉3 7,3" %

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe E; cis-J.?it~ll^eth2l-2~(2' ^m£tho3cycarbonvl-1rans-1 l~ p_enyl)cycloprop_an~1_-c_arb£nsäur£(1_S^2R)_pder l-

a) Umsetzung

In 36 ecm Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphäre 3 g Natriumamid (Gehalt 92 %), dann bei 0 C eine Losung von 16,2, g 0,0-Diäthyl-i-methoxyear^bonyl-äthylphosphonat, das durch Anwendung der Methode von H.W» Coover et Coll., Am. Soc. T^, 1963 (1957); in 24 ecm Tetrahydrofuran hergestellt wurde. Man rührt die Reaktionsmischung bei 75°C 2 Std. lang, gibt dazu 1,8 g Natriumramid, dann eine Lösung von 6 g des Lactons der cis-3,3-Dimethyl-2-(dihydroxymethyl)cyclopropan-1-carbonsäure(1S_>2R) in~42 ecm Tetrahydrofuran und rührt 2 Std. lang bei +5°C. Man gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Eis und 100 ecm einer wäßrigen 2 η Chlorwasserstoffsäurelö,sung. Nach Extraktion mit Äther und Entfernung des Losungsmittels erhält man 8,06 g rohes Produkt. ■""■"■

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b) Herstellung de£ rechts drehenden a-Ph^n2;läthylamin-Sa2_iz_ies_der_i

Dieses Rohprodukt wird in 14,3 ecm Äthanol mit 10 % Wasser gegeben, man erwärmt auf 60 C, gibt zu der Lösung" 6,9 g rechtsdrehen— des oc-Phenyläthylamin zu, läßt langsam kristallisieren, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, trocknet und erhält 10,2 g rechtsdrehendes cx-Phenyläthylaminsalz der cis-3,3-Diiaethyl·- 2-(2'-methoxycarbonyl-trans-1^l-propenyl)cyclopropan-1-carbonsäure (1S,2R), F. 142⁰C, [cup⁰ = +22°. '

Soweit bekannt, ist das (d)-a-Phenyläthylamin-Salz der cis-seq.-trans-Pyrethrumcarbonsäure(iS,2R) in der Literatur nicht beschrieben.

In einer Mischung aus 51.ecm einer wäßrigen 2η.ChlorwasserstoffsäurelÖsung und 10 ecm Äthyläther löst man bei Umgebungstemperatur 10,2 g rechtsdrehendes a-Phenyläthylaminsalz der cis~3,3-Bimethyl-2-(2'-methoxycarbonyl-trans-1·-propenyl)cyclopropan-'1-carbonsäure(1S,2R), extrahiert die Lösung mit Äther, wäscht die ätherischen Extrakte mit "Wasser, trocknet sie, entfernt das Lösungsmittel und erhält j?»85 g l-eis^^-Dimethyl^-C^'-methoxycarbonyl-trans-1 '-propenyl)eyelopropa-n-1-carbonsäure(1S,2E) , Ca]^⁰ = - 12,5° (c = 1 %, Tetrachlorkohlenstoff).' Eine Probe des Produkts wird durch zwei Kristallisationen des rechtsdrehenden a-Phsnyläthylaminsalzes und anschließende saure Hydrolyse gereinigt, F. 76⁰C, [α]^° = -12,5° (c= 1%, Tetrachlorkohlenstoff ).

Analyse für C₁₁H₁₆O₄ (212,24) .
ber.: C 62,25 H 7,60
gef.: 62,5 7,5 %
NlvlR-Spektrum (Deuterochlorofprm)

Das ÜMR-Spektrum stimmt mit der "eis"-Konfiguration des Cyclus und der "trans"-Konfiguration der olefinischen Kette überein. Es setzt sich zusammen aus: '

Signalen bei 77 und 80,5 Mhz entsprechend den Wasserstoffatomen der Methylgruppen in 3-Stellung,

Signalen bei II5 und 116,5 Mhz entsprechend den Wasserstoffatomen der Methyl-Gruppe der Seitenkette,

9Ό9 8 8 37Τ71.3

einem Signal bei 226 Mhz entsprechend den Wasserstoffatomen der Methyl-Gruppe der Esterfunktion, ..- . ■

Signalen "bei 4-18,5 und 4-26 Mhz entsprechend dem Wasserstoff atom der Doppelbindung der Seitenkette (Dublett), einem Signal bei 634- Mhz entsprechend dem Wasserstoffatom der "Carbonylgruppe in 1-Stellung.

Soweit bekannt, ist die l-cis-3"_r3-Dini"ethyl-2—(2¹ -methoxycarbony1-trans-1^l-propenyl)cyclopropan~1-carbonsäure('1S,2R) oder 1-cisseq.-trans-Pyrethrumcarbonsäure(1S,2R) in der Literatur nicht beschrieben. ■

Beispiel 2

cis-3,3-Diⁿ^ethyl-2-(2' --methyl-1'-propenyl)cyclopropan-1-carbonsäure(1S,2R) oder l-cis-Chrysanthemumcarbonsäure(1S,2R) [Formel I. mit eis(1S,2R)-Konfiguration oder Formel I mit R= Z = -GH, und cis(1S,2R)-Konfiguration]

a) Umsetzung: ■ . ·

In 200 ecm Dimethoxyäthan gibt man 15,6 S einer 4-0 %igen Suspension von Natriumhydrid in "Vaselinöl und 4-5 g Triphenylisopropylphosphoniumjodid. Man bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 4- Std. lang unter Rückfluß, kühlt sie ab, gibt 10 g des Lactons der cis-3»3-Dimethyl—2-(dihydroxymethyl)cyclopropan-1-carbonsäure(1S,2R) zu, bringt erneut zum Rückfluß, hält 1 Std. lang unter Rückfluß, kühlt ab, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck, gibt Methanol zu, um überschüssiges Hatriumhydrid zu zerstören, gibt Wasser und Eis zu, rührt, extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit einer wässrigen gesättigten Lösung von Natriumchlorid, entfernt die Methylenchloridextrakte, vereinigt die wässrige Hauptphase und die wässrigen Waschwasser, säuert die erhaltene wässrige Lösung an_t extrahiert, mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet sie und engt sie zur Trockne ein»

Das Triphenylisopropylphosphoniumjodid kann durch Anwendung der von Georg Wittig und Dietmar Wittenberg, Annalen 606, 1 (1-957) beschriebenen Methode hergestellt werden.

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b) ^_£_2^ 9,9 S ^deö zurückbleibenden Öls v/erden in der Wärme in einer Lösung von 14,5 g L(+)-threo-1-p-Nitrophenyl-2-dimethylaniinopropan 1,3-diol in 27,5 ecm Methanol gelöst. Man gibt 11 ecm Isopropyläther· zu, kühlt, langsam auf etwa +5⁰O ab, läßt kristallisieren, saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn und erhält 14,16 g rohes Salz der l-trans-ChrysanthemumcarbonsäureOS^S). Die Mutterlaugen, eine Mischung aus Methanol und Isopropyläther, werden aufbewahrt zur Herstellung der l-cis-Chrysanthemumcarbonsäüre(Mutterlaugen A).

Das rohe Salz wird in einer Mischung aus Isopropylather und Methanol (2/1) kristallisiert und man erhält 10,2 g des L( + )~ threo-i-p-Mtrophenyl-2-dimethylaminopropan-i,3-diol-Salzes. der l-trans-Chrysanthemumcarbonsäure(1S,2S). Dieses Salz gibt man in eine wäßrige 2 η Chlorwasserstoffsäurelösungo Man rührt die Mischung 1/2 Std. lang bei Umgebungstemperatur, extrahiert die wäß rige Phase mit Äthyläther, wäscht die ätherischen Extrakte mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält die l-trans-Chrysanthemumcarbonsäure(1S,2S), CaDp⁰ = -18° (c = 1 %, Äthanol)«, .""-■"

c) Hersjfcej-lunjg der l~
Die oben unter Abschnitt b) des Beispiels 2 erhaltenen Mutterlaugen A werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt« Der Rückstand wird in eine wäßrige 2 η ChlorwasserstoffsäureIosung gegeben. Man rührt 1/2 Stunde lang bei Umgebungstemperatur, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein und erhält 4,20 g rohe l-cis-Chrysanthemumcarbonsäure (1S,2R) (B). Diese rohe Säure kann auf zweifache Weise gereinigt werden:

1.) Reinigung der 1-cis Shrysanthemumcarbonsaure<1S,2R) mit Hilfe des_ £l)_ Chininsalz£s__

Man verwendet 1,054 g der rohen l-cis-Chrysanthemumcarbonsäüre (B), die man in der Wärme in einer Lösung von 2 g links drehender Chininbase in 4 ecm Äthanol löst. Man gibt -1 ecm Wasser und 3 ecm

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Isopropyläther zu, kühlt dann langsam auf etwa 5 C ab. Man läßt die Kristallisation sich entwickeln, saugt ab, trocknet und erhält 2,06 g des 1-Chininsalzes der 3,3-Dimethyl~2-(2^l-methyl-· 1'-propenyl)cyclopropan-1-carbonsäure(1S_?2R), F. 110⁰C. Durch Einengen der Mutterlaugen erhalt man eine zweite Fraktion von 0,152 g des Chininsalzes, F. 110⁰C.

Die erste und die zweite Traktion des oben erhaltenen Chininsalzes werden vereinigt und in eine wäßrige 2 η Chlorwasserstoffsäurelösung gegeben. Man rührt 1/2 Std. lang bei Umgebungstemperatur, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, wäscht die ätherischen Extrakte mit"Wasser_s trocknet sie, engt sie zur Trockne ein und erhält 0,66 g 3s3-Dimethyl~2-(2^f-methyl-1'-propenyl)cyclopropan-1-carbonsäure(1S,2R) oder l~eis-Chrysanthemumcarbonsäure(iS,2R)_r F. 40⁰C, [a]|° = -36° (c_:- 1 %, Äthanol),

2.) Reinigung der l-£i&-Chry^anthemumcarbonsäure_k£iS,2R2 mit HiIXe de_s ^d^a-Phenylath^lami^n-S^l^es^

Man verwendet 2,085 g rohe l-cis-Chrysanthemumcarbonsäure(1S,2R) (B), die man in der Wärme in einer Lösung von 1 _?_5 S rechtsdrehendem OC-Phenyläthylamin in 1.0 ecm Äthanol löst „ Man kühlt langsam auf +5°C ab, läßt die Kristallisation in Gang kommen, saugt ab, trocknet und erhält 1,935 g a-Phenyläthy!aminsalz der 3_s3-Dimethyl-2-(2'-methyl-1'-propenyl)cyclopropan-1-carbonsäure(1S,2R), F. 13O⁰C. Durch Einengen der Mutterlaugen erhält man eine zweite Fraktion von 0,265 S, E¹. 130°C.

Diese beiden Fraktionen des cx~Phenyläthylaminsalzes werden vereinigt und in eine wäßrige 2 η Chlorwasserstoffsäurelösung gegeben. Man rührt 1/2 Std. lang bei Umgebungstemperatur, extra-· . hiert die wäßrige Phase mit Äthyläther_? wäscht die ätherischen ■/ Extrakte mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie, engt sie unter vermindertem Druck zur_tTrockne ein und erhält 1,21 g 3,3-Dimethyϊ-2-(2■· -methyl-1 '-propenyl)cyclopropan-1-carbonsäure(1S,2R) oder l-cis-Chrysanthemumcarbonsäure (IS,2R)₁ F₀ 40⁰C, Ca]|°,= -39° (c = 1 %, Äthanol). ' Das 1-Chininsalz der l-cis-Chrysanthemumcarbonsäure (I₁S,2R), das (+)a-Phenyläthylamin-Salz der l-cis-Chrysanthemumcarbonsäure (1S,2R) und die l-cis-ChrysanthemumcarbonsäureXiSj^R) sind iden-

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tisch mit den von I.G.M. ,Campbell· et S.H. Harper, J. Sei. Food j5, 189-'("1'952)>■ erhaltenen Verbindungen.

Beispiel 3 : --i^r;

cis-31 ^-Dimethyl-S-C2' -methoxycarbonyl-trans-i' -propenyl)cypdp propan-i-carbonsäureCiR^S) oder d~cis-seq » -trans-Pyrethrumcar bonsäure(1R,2S)

[Formel Ig mit cis(1R,2S)-Konfiguration oder Formel I mit R^ = -CH,, Z¹ = -CO₂CH, und ■cis(1R,2S)-Konfiguration] _Λ,

Stufe A; Dimeth^rllcetal. de_s tran^-^,^.-Dimeth^l;;2^

[Formel ΙΊ' mit trans(1R_i2R)-Konfiguration mit R = -r-GE^ und. Alkyl = -]

Analog zu Stufe A des Beispiels T erhält man, ausgehend von 106 g d-trans-Chrysanthemumcarbonsäuremethylester (1R,2R), 116 g eines Öls_? das das Dimethylketal des trans-3_s3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-i-GarbonsäuremethylestersCiRj^R) enthält* Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B;

[Formel III mit trans(1R,2R)-Konfiguration mit R= ₅

Analog zu"Stufe B des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 116 g des das 'Dimethylketal des trans-3,3-Dimethyl-2-formylcyclopropan-1-carbonsäuremethylesters(1R,2R) enthaltenden Öls, 85 g trans-3,3-DiIIlethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure-

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben« _ ,

Stufe C; Lacton_der_cis-3^3-Dim£thyl-2-Xmeth02^hydroxy^iethyl)_z eyelopro£an-1^-carbon^äur£(^^28)_oder Lacton_des Hemimeth^rlketals_ ^^e£ £Ϊ£-3 τΙ-Dimethjl_z2-formyl-cyclopro£an-1-carbonsäure( 1_Rjl2S)_ [Formel IV mit R" = -CH₃ und cis(1R,2S)-Konfiguration]

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Analog zu Stufe C des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 127 g trans-3r3^Dimethyl-2~formyl-cyclöpropän-1-carbonsäureinethyl (1R,2R)_t 100 g eines öligen Rückstands, der das Lacton der eis-3 j 3- Dimethyl-2-(methoxyhydroxymethyl^^
(1R,2.S) enthält.;

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe D: i;£_£_3_JL

oder^inner^s^^miacyial der cis-j|,%-_

[Formel V mit cis(1R,2S}-KonfigurationJ . .

Analog zu Stufe D des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 100 g des Ölrückstands, der das Laeton der cis-^i^-Diniethyl^-

■"'""■: , enthält.

methoxyhydrQxymethyl;cyclopropan-1-carbQnsaure(1R,2S)/ 57,7 'g des lactons der cis-3_t3-Biiaethyl-2-CdihydrQxymethyl)cyclopropan-icarbonsäure(1R,2S), F. 116⁰G.

Eine Probe dieses Produkts wird in Isopropyläther kristallisiert, F. 116⁰C, [ot3§° = -102° (c = 1,1 %, Ithanol). Analyse für G₇H_{1 Q}0^ (142 »15) . ,' ber.: G 59,1^H 7,09
gef.: 5S,8 7,2 %

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben,.

Stufe E: ·

In 120 ecm tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphäre 10 g Natriumamid (Gehalt 95 ^)* dann bei -5°C eine -Lösung von 46 g 0,0-Mmethyl-i-methQxycarbonyläthyl^phosphpnat in 80 ecm Tetrahydrofurane Man rührt die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur 3 1/2 Std. lang,; gibt 5 g Natriumamid_s dann eine Lösung von 20 ^ Laeton der cis:-393-Simethyl-2-(dihydroxymethyl)--cyclopropan-1-carbonsäure(1R,2S) in 120 ecm tetrahydrofuran zu" und rührt 3 Std* lang: bei Umgebungstemperatur» lan engt die Re-

aktionsmischung durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man gibt zum Rückstand eine Mischung aus Wasser und Eis.zu, extrahiert die wäßrige Phase mit Ithyläther, entfernt diese ätherischen Extrakte, säuert die wäßrige Phase an, sättigt sie mit Natriumchlorid, extrahiert sie mit Äthyläther, wäscht die vereinigten ätherischen Extrakte mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie und engt sie zur Trockne ein.

Der Rückstand wird eingeführt in eine Mischung aus 170 ecm Äthanol, 17 ecm Essigsäure und 17 g Reagens T oder Trimethylamino-

^ acetohydrazid-hydrochlorld. Man bringt die Mischung zum Rückfluß, hält sie 1 Std. lang unter Rückfluß, gießt sie dann auf eine Mischung aus Wasser, Eis und 25,5 ecm einer wäßrigen 10 η Natrium,-hydroxydlösung. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Äthyläther_f wäscht die vereinigten ätherischen Extrakte mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Das erhaltene Produkt, das von seinen Carbony!verunreinigungen befreit wird, wird unter vermindertem Druck rektifiziert und man erhält 7_?3 g 3_i3-I^Jiiaethyl-2-C2^l-methoxycarbonyl-trans-1' -propenyl)eyclopropan-1-'carbonsäure(1R,2S) oder d-cis-seq.-trans-Pyrethrumcarbonsäure(1R_T2S),Kp. I50 C/0,3 mm Hg, P. 70⁰C (unscharf), Ca]|° = + 11> 5° (c = Λ ,2 %., Tetrachlorkohlenstoff).

Eine neue Rektifizierung der bei der ersten Rektifizierung entfernten Fraktionen ermöglicht die Herstellung einer zweiten !Fraktion mit einer Qualität, die mit derjenigen der oben erhaltenen ersten Fraktion identisch ist.
Analyse für C₁₁H₁₆O₄ (212,24)
ber.: G 62,25 -H 7,60
gef.; 62,1 7,6 %
NMR-Spektrum (Deuterochloroform)

Das NMR-Spektrum stimmt mit der "cls"-Eonfiguration* des Cyclus und der "trans "-Konfiguration der Olefinkette über ein. Es setzt sich zusammen aus:

Signalen bei 77,5 und 80,5 Mhz entsprechend den Wasserstoff atomen der; Methylgruppen in 3-Stellung,

Signalen bei 116 und 117,5 Mhz, entsprechend den Wasserstoffatomen der Methylgruppe der Seitenkette,

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einem Signal bei 226 Mhz, entsprechend den Wasserstoffatomen der Methylgruppe der Esterfunktion,

Signalen bei 421 und 428 Mhz, entsprechend dem Wasserstoffatom der Doppelbindung der Seitenkette (Dublett), einem Signal bei 673 Mhz, entsprechend_dem Wasserstoffatom der Carboxylgruppe in 1-Stellung. .

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht be~ schrieben.

Beispiel 4

cis-3»3-Dimethyl-2-(2'-methyl-1^t-propenyl)cyclopropan-1-carbonsäure oder d-cis-Chrysanthemumcarbonsäure(iR,2S) [Formel I. mit cis(1R,2S)-Konfiguration öder Formel I mit Z = R₁ = -CH, und eis(1R,2S)-Konfiguration]

a) Umsetzung:__

In 148 ecm Dimethoxyäthan gibt man 11,5 S einer 40 %igen Suspension von Natriumhydrid in Vaselinöl und 33«^ S Triphenylisopropylphosphoniumjodid. Man bringt die Reaktionsmis'chung zum Rückfluß, hält sie 4 Std. lang unter Rückfluß, kühlt sie.ab, gibt 7j4 g Lacton der cis-3,3-Dimethyl~2-(dihydroxymethyl)cyclopropan-T-carbonsäure(1R,2S) zu, bringt erneut zum Rückfluß, hält 1 Std. lang unter Rückfluß, kühlt ab, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Drück, gibt Äthanol zu, um das überschüssige Natriumhydrid zu zerstören, gibt Wasser und Eis zu, rührt, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die -Methylenchloridextrakte mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, entfernt die Methylenchloridextrakte, vereinigt die wäßrige Hauptphase und die Waschwasser, säuert die erhaltene wäßrige Lösung an, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet sie und engt sie zur Trockne ein.

b ) Abtr^nnung_und_Reinigung_de_r_d-cis-Ghr£Santhemumcarb£ri£äur^

Man löst den erhaltenen ,Rückstand in 15 ecm Äthanol mit 10 % Was ser (Lösung A). Man löst andererseits 15 g linksdrehender Chinin base in JO ecm Äthanol mit 10 % Wasser (Lösung B). Man erwärmt

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die Lösungen A und B auf etwa 7O°C und gibt die Lösung B in die Lösung A. Man kühlt die Mischung auf etwa +5⁰C ab, läßt kristallisieren, saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn, • .kristallisiert in Äthanol mit 10 % Wasser und erhält 10,95 g 1-Chinin-Salz der d-cis-Chry3anthemumcarbonsäure(1R,2S), P. bis 120°C (unscharf).

Die 10,95 g des Chininsalzes werden in 20 ecm einer wäßrigen 2 η Chlorwasserstoffsäurelösung gegeben. Man rührt 10 Minuten lang, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit einer wäßrigen gesättigten Na-

fc triumchloridlösung, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein und erhält 3,45 g 3,3-Eimethyl-2-(2'-methyl-1 '-propeny^-cyclopropan-1-carbonsäure(1R,2S) oder d-cis-Chrysanthemumcarbonsäure (1R,2S), F. ungefähr 40°C, Ca]J⁰ = +36,4° (c = 1%, Äthanol). Eine Probe dieses Produkts wird durck Kristallisationen des Ohininsalzes, dann durch saure Hydrolyse gereinigt. Das so gereinigte Produkt schmilzt bei 42⁰C und sein Drehwert beträgt [cc] ^ » +41° ic -1 %, Äthanol).

Die IR- und NMR-Spektren dieses Produkts bestätigen die cis-Struktur. .

Circulardichroismus (Dioxan): -

Max. bei 215 mp Δί. = +14,6

. Min. bei 253 mu Δΐ = —1,2

" Die so erhaltene d-cis-ChrysanthemumcarbonsäureCiR^S) ist mit der von I.G.M. Campbell et S.H. Harper in J. Sei. FÖM, ^, (1952) beschriebenen Verbindung identisch.

Beispiel 5

Inneres Hemiacylal der cis-3_ί3-d^imethyl-2-fόrmyl-cyclopropan-1-carbonsäure(1S,2R) , ■ '

[Formel V mit cis(1S_>2R)-EonfiguratJL^jv:M_;" .·

Stufe A:

[Formel IX mit trans(1S,2S)-Konfigurati|»3>;"%-.

In 250 ecm Methanol löst man 20 g l^tJ^n

■■ 909883/1713 ^

säure(1S,2S), bringt die Temperatur auf -8O⁰G und laßt bis zürn ^! Auftreten einer blauen Färbung einen ozonisierten Sauerstoffstrom einperlen. Ansciiließend läßt man 15 Minuten lang in das Reaktionsmilieu einen Sauerstoffstrom, dann 4-5 Minuten lang einen Stickstoffstrom einperlen. Man gibt langsam 10 ecm Dimethylsulfid su, hält das Reaktionsmilieu 30 Minuten lang auf etwa -35°C, dann 1 Stde lang bei 0°C und schließlich 1 Std. lang bei Umgebungstemperatur. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck, gibt den Rückstand in eine Lösung von 17 g des Chlorids von Trimethylaminoacetohydrazid . (Reagens T) in 170 ecm Äthanol und 17 ecm Essigsäure. Man bringt die Reaktionsmischüng zum Rückfluß, hält sie 1 Std. lang unter Rückfluß, kühlt sie ab, gießt sie in eine verdünnte Natriumhydroxydlösung, extrahiert mit Äther, um die aldehydfreie Fraktion'zu entfernen, säuert mit einer wäßrigen verdünnten Chlorwasserstoffsäurelösung an, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, wäscht die ätherischen Lösungen, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein, teigt den Rückstand in Petroläther (Kp. 35 bis 75°C an und erhält 5,80 g trans-3,3-Dimethyl-2~formyl-cyelopropan-1-earbonsäure(1S,2S).

Auf analoge Weise stellt man, ausgehend von d-trans-Chrysanthemumcarbonsäure(1R,2R) oder racemischer trans-Chrysanthemumcarbonsäure die trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäuEe(iR, 2R) bzw. die racemische trans-3»3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropsja-1-carbonsäμre her.

Soweit bekannt, sind die trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure(1S,2S) und die entsprechende racemische Säure in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B; Dirnethy_lketal der

an^1-carbons äure£i &, 2

[Formel X mit Alkyl = -CH₃]

In 100 ecm Methanol gibt man unter Stickstoffatmosphäre 13,8 g trans-3,3~Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-i-carbonsäure (1S,2S), hält die Lösung 22 Std. lang unter Rückfluß, wobei man das^: Destil lat über eine mit "Siliporit" (dehydratislertes Alkalimetallaluminosilikatl»,/.grgcyclisiert, engtzur Trockne ein, gewinnt

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die mit einer öligen Verunreinigung imprägnierten Kristalle, die man durch Absaugen entfernt, nimmt das Kristallisat mit Petroläther auf (Kp. 65 bis 75 C), saugt ab, trocknet und erhält 11,7 g Dimethylketal der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-i-carbonsäure(1S,2S), Έ.65⁰C. · \

Analyse fürC^H^O_;| (188,22)
ber.: C 57,43 H 8,57
gef.: 57,6 8,5

Auf analoge Weise erhält man, ausgehend von der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-i-carbonsäure(1R,2R) oder der racemischen trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure das Dimethylketal der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure(iR,2R), P,- 65 Q, bzw. das Dimethylketal der racemischen trans-3,3-D.imethyl-2-formyl-cyclopropan-i-earbonsäure. Soweit bekannt, sind die Dimethylketale der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-C3^rclopropan-1carbonsäure(iR,2R) und der racemischen Säure in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C: Lae_tp_n_d^s Hemime^h^lketa^s^der

f orm^l^c^clo^rap^n-i-c arbons^ur e_£i S, [Formel IV mit Alkyl = -CH₅ und eis(1S,2R)-Konfiguration]

In 175 ecm Benzol gibt man unter Stickstoffatmosphäre 5 g Dimethylketal der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbohsäure(iS,2S) und 0,21 g p-Toluolsulfonsäure. Man bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß und hält sie unter Destillationsbedingungen, wobei man das Reaktionsvolumen durch kontinuierliche Zugabe von Benzol konstant hält. Fach 6 Stunden kühlt man ab, entfernt das Benzol durch Destillation, gießt die Reaktionsmischung in eine wäßrige. Eis enthaltende Natriumbicarbonatlösung, dann erhält man durch Extraktionen mit Xther und Einengen zur Trockne I₁9 g !»acton des Hemimethylketals der cis-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-earbonsäure(1S,2R), Kp. 6jD°G/O,3 mm Hg. IR-Spektrum (Chloroform) :■

Es bestätigt die Abv/esenheit von freiem Hydroxyl und enthält eine

—1
Bande bei 17S4 cm , entsprechend dem Carbonyl eines ^-Lactons, Auf analoge Weise erhält man, ausgehend von den Dimethylketalen

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del? trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1 -c arbonsäur er{1R, 2R) oder der racemischen Säure die Lactone der Hemimethylketale der cis-3,3rDimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäurer(1R,2S) bzw„ der racemischen Säure. ~

Stufe D: Inner ess

£rc_pan-1-carbonsäur e£i S ,
[Formel V mit eis(1S,2R)-Konfiguration]

In eine Mischung aus 25 ecm Wasser und 12,5 ecm Dioxan gibt man die 1,9 g Lacton des Hemimethylketals der cis-3,3-Dimethyl-2-" λ_::.·..-. formyl-cyclopropan-1-carbonsäure(1S,2R), halt 1 Std. lang bei ^:i#^:···'. 60⁰C, engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält :..-.- ■ O»55 S des inneren Hemiacylals der^cis-3»3-Dimethyl-2-formyl- - cyclopropan-1-carbonsäure(1S,2R),/F. 114⁰C. Eine Probe dieses . Produkts wird in Isopropyläther kristallisiert, F. 116⁰C, Cotl-p +103° (c = 1 %, Methanol).

^|ä|$' analoge Weise erhält man, ausgehend von den Lactonen der c^il^fthylketale der cis-3_ϊ3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1- ^pli)nsäuren(1R,2S) oder der racemischen Säuren·.die inneren Hemi-/itcylale der cis-3,5-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1 -carbonsäuren (1R,2S), F. 116⁰C, [a]^° = -102° (c = 1 %, Äthanol) bzw. der ra-

-Gemischen Säuren.

B e i s p i e 1 6

Inners Hemiacylal der eis—3%3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-c arbo ns äur e(1S,2R)
Elormel Y mit cis(1S,2R)-Konfiguration]

'Stufe Ai-. Dimethjlketal de^

V ?'-'■ pan-i-carbonsäuremethylest'ersdS^S) ' -^_T„. :.,,#- ■*■ trans-— ■* - —

[FöfÄtl VIII mit Alkyl = -CH, und/(1S,2S)-Konfiguration]

Behaiadl^ung^mi t_^
In eine auf -80⁰C gekühlte Lösung von ?0 g l-trans-Chrysanthemuni carbonsäuremethylester(-1S,2S) in 700 ecm Methanol läßt man 3 1/2 Stunden lang einen Ozonstrom einperlen, verjagt dann das über-

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schüssige Ozon mit einem Argonstrom, wobei man die Temperatur immer auf -*80°C hält.

Reduktion mit Dimethy/lthjLoäther

Die oben erhaltene methanolische Lösung bringt man auf -40 C und setzt ihr unter Rühren 79 ecm Dimethylthioäther zu." Man läßt die Temperatur auf etwa 20⁰G ansteigen und hält die Reaktionsmischung einige Stunden lang unter Rühren und unter Stickstoff. Man entfernt das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck,/ nimmt mit Methylenchlorid auf, wäscht mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wass.er, trocknet .und engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält so 75»9 g-eines Öls, das den Methylester des Dimethylketals der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure(1S,2S) enthalte . „

'Auf analoge V/eise erhält man, ausgehend von den Methylestern der trans-ChrysanthemumcarbonsäurenOR^R) oder der racemischen Säure, die Methylester der Dimethylketale der trans-3_t3-Dimethyl~2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäuren(1R,2R) bzw. der racemischen Säure.

Stufe B: trans-^^J-Dim^thyl-^-form^l-cjelo£ropan-1-carbonsäure-

meth^lest er (IS-^S)_-[Formel VIII¹ mit E= -CH, und trans(1S,2S)-Konfiguration]

Die 75»9 g des „Öls, das den Methylester des Dimethylketals der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyelöpropan-1-carbonsäure(1S,2S) enthält, werden in 560 ecm einer wäßrigen 30 %igen Essigsäurelösung durch Erwärmen· auf 80°C unter Stickstoff gelöst. Nach 15 Minuten bei 80 C kühlt man ab, extrahiert mit Äther, wäscht die ätherischen Extrakte mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, dann mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet sie, engt sie unter "Vakuum ein und erhält 5315 S trans-3_i3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäuremethylester(1S,2S) in Form einer gelben Flüssigkeit j Kp. 96°C/14 mm Hg, 2,4-Dinitrophenylhydrazqn,

f. 172⁰C . ;:

KMR-Spektrum (Deuterochloroform}:

Es setzt sich zusammen aus? ^. ο ...;.. ; ; ; '

Signalen bei 79 und 82 Mhz, entsprechend den Wasserstoffatomen der

Methylgruppen in 3-Stellung,

einem Signal bei 147,8 Mhz, entsprechend den Wasserstoffatomen in 1- und 2-Stellung (Dublett),

einem Signal bei 224 Mhz, entsprechend den Wasserstoffatomen der Methylgruppe der Esterfunktion,

"einem Signal bei 573 Mhz, entsprechend dem Wasserstoffatom der Aldehydfunktion (Dublett).

Auf analoge Weise erhält man, ausgehend von den Methylestern der Dialkylketale der trans~3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäuren(1R,2R) oder der racemischen Säure, die Methylester der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclQpropan^1-carbonsäuren(1R,2R) . bzw. der racemischen Säure. .

Stufe C: tratis-J5,Ji-Dimeth2l^2-fo_r_;myjL--Cy£l£pro£an'-J[-£arbo_in£äure

£1S,2S2 ■

[Formel IX mit trans(1S,2S)-Konfiguration]

In eine Mischung aus 100 ecm Methanol, 11 ecm einer wäßrigen 10 η Natriumhydroxydlösung und 20 ecm Wasser gibt man unter inerter Atmosphäre 15,6 g trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyc^slopropan-1-ear- ' bonsäuremethylester(1S,2S), bringt diese ßeaktionsmisehung sum Rückfluß und hält sie 1 Std. lang unter Rückfluß. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verdünnt man mit Wasser, "extrahiert den nicht-verseifbaren ^Anteil mit Äther, säuert die wäßrige Phase mit einer wäßrigen konzentriertenChlorwasserstoff säurelösung an, extrahiert die freigesetzte Säure mit Äther, wäscht die ätherischen Lösungen, trocknet sie,· engt sie zur Trockne ein und'erhält 12 g trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure(1S,2S).

Auf analoge Weise erhält man, ausgehend von den Methylestern der trans-3,3-Dimethyl-^2-f ormyl-cyelopropan-1 ^carbonsäur en( 1R, 2R) oder der racemischen Säure, die trans-^^i-Dimethyl-S-formylpropan^1-carbonääuren(1R,2R) bzw. die racemische ,Säure.

Diese Verbindungen sind mit den in der Stufe A des Beispiels 5 erhaltenen Verbindungen idenMsoh,

Anschließend setzt man die Herstellung de Hemiacylals

. - 58 - ■ ■

der cis-3_v3-Dimetiiyl-2-formyl-cyclopropan-'1-carbonsäure(1S_i2R) entsprechend den Stufen B₅ C und D des Beispiels 5 fort.

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Reaktionsschema I

OAlkyl OAlkyl

II

II«

CO₂R

Reaktionsschema II

eis

Ia

eis

COCl

CH=C-CO₂ Alkyl

H^C E₃C

trans

CH=C-CO..Alkyl

CE

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Reaktionsschema III

	/C02R'	VII
H3C \^ trans	V-, v C=O-GH, ι ι J
	H GIL·

I ^Q-Al-H kyl

C.O2H

IX _n,

vnr

αAlkyl C

Alkyl

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,.O-.-JÖ

Reaktionsschema IF

,CH

-^rP-C

-CE

^CO,

l-cis-Chrysaiitliem'umcarbonsäure

I₁, (Alkyl =

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Claims (10)

1. Case 1267 D ■ - 4O

   Pat ent ansprüche

   Verfahren zur Herstellung racemischer oder optisch aktiver Cyclopropancarbonsäuren der allgemeinen Formel I

   (D

   in der der Substituent CO₀H an dem Kohlenstoffatom Λ und der

   Substituent CH=GCp an dem Kohlenstoffatom 2 in cis-Stellung

   zueinander stehen, R- ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenylrest, einen heterocyclischen Rest, wobei diese Reste insbesondere durch Niedrigalkyl- oder Medrigalkyloxygruppen substituiert sein können, oder eine Cyano-, Acyl-, Formyl-, Alkyloxycarbonyl- oder eine Nitrogruppe und Z den Rest R₂, der mit Ry. identisch oder davon verschieden ist und die gleiche Bedeutung wie R^ hat, oder den Rest R-, bedeuten, der einen Allyl-, Benzylrest, eine Cyano-, Acyl-, Porrnyl-, Alkyloxycarbonyl- oder eine Hitrogruppe darstellt, oder in der R- und Z zusammen einen gesättigten oder ungesättigten homocyclischen Kohlenstoffring oder Heterocyclus bilden, wo-' bei dieser Cyclus Substituenten, wie z. B. Ifiedrigalkyl- oder Niedrigalkyloxygruppen oder Funktionen, v/ie z. B₈, Ketonfunktionen tragen kann, oder zusammen einen polycyclischen aromatischen Rest, v/ie z. B. den Fluorenrest, bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man das racemische oder optisch aktive innere Hemiacylal der cis-3,3-Dimethyl-2-formylcyelopropan-1-carbonsäure der Formel V

   (V)

   der Einwirkung eines carbanionischen Phosphcrreagens unterwirft,

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   193532Ü

   das in basischem Milieu in Form eines Ylids der allgemeinen For mel VIa

   in der "R* und Rp die weiter oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder in Form eines Carbanions der allgemeinen Formel VIb

   —J-"Nj,

   ο ^ ■

   in der R,, und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, vorliegen kann, und die gewünschte entsprechende racemische oder optisch aktive Verbindung der Formel I erhält,
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als carbanionisches Phosphorreagens ein Triarylalkylphosphoniumsalz verwendet und in Gegenwart einer starken Base, wie z. B₀ eines Alkalimetallhydrids arbeitet.
3. 3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als carbanionisches Phosphorreagens einen Phosphonsäureester verwendet und in Gegenwart einer starken Base, wie z* B. eines Al_kali^_all_amids O^ eines ^aU^aUa^oX^, leitet. -
4. 4·. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit dem Phosphorcarbanion in einem organischen Lösungsmittelmilieu, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, durchgeführt wird.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der cis-3,3-Dimethyl-2-(2'-methoxycarbonyl-trans-1'-propenylOcyclopropan-i-carbonsäureCiS^R) oder 1-cis-seq,-trans-Pyrethrumcarbonsäure(1S,2R) ein 0,0-Dialkyl-i-methoxycarbonyläthyl-phosphonat, wie z.B. G,O-Diäthyl-1-methoxycarbonyläthyl-phosphonat, in Tetrahydrofuran auf das innere Hemiacylal der cis-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure(1S,2R) in basischem Milieu einwirken läßt und die gewünschte l-cis-seq_otrans-Pyrethrumcarbonsäure(1S,2R) isolierte

   909883/1713
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß die l-cis-seq.-trans-PyrethrumcarbonsäureCiS^R) über ihre Kombination mit einer optisch aktiven Base,-ζ. B. rechtsdrehendem α-Phenyläthylarain, isoliert wird.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der cis-3,3-Dimethyl-2-(2'-methyl-1'-propenyl)cyclO"-propan-1-carbonsäure(1S,2R) oder l-cis-Chrysanthemumcarbonsäure (1S,2R) in Dimethoxyäthän ein Triarylisopropylphosphoniumsalz, wie z. Bo Triphenylisopropylphosphoniumoodidjauf das innere Hemiacylal der cis-3»3-Dimethyl-2-formylcyclopropan-1 -carbonsäure (1S,2R) in basischem Milieu einwirken läßt und die gewünschte l-cis-Chrysanthemumcarbonsäure(1S,2R) isoliert.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, daß die

   in der rohen Säure, die durch Kondensation von Triphenylisopropylphosphonium,]odid mit dem inneren Hemiacylal der cis-3,3-Mmethyl-2-formylcyclopropan-1-carbonsäure(1S,2R) erhalten wird", .enthaltene l-trans-ChrysanthemumcarbonsäureCiS^S) .aufgrund der UnIb"slichkeit ihres L(+)-threo-1 -p-lTitrophenyl-^-dimethyiaminopropan-1,3-diol-Salzes in einer Mischung aus Methanol und Isopropyläther abgetrennt wird.
9. 9* Verfahren nach Anspruch 7 unci. 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die .gesuchte l-cis-ChrysanthemumcarbonsäureCiS^R) nach der Abtrennung der l-trans-Chrysanthemumcarbpnsäure(1S,2S) über ihr 1-Chinin-Salz oder über ihr rechtsdrehendes a-Phehyläthylamin-* Salz isoliert»
10. 10. Rechtsdrehendes a-Phenyläthylaminsalz der eis-3,3^Diaethyi-" 2-(2'-methoxycarbonyl-trans-1'-propenyl)cyclopropan-1-carbonsäure(1S,2R). V ~* V. ./

    1.1. Salz aus L( + )-threo-1-p-l7itrophenyl-2-dimethylaminopropan-1,3-diol und trans-3,3-Dimethyl-2-(2^l-methyl-1^l-propenyl)cyclopropan-1-carbonsäure(1S,2S). .

    Λ2, Optisch aktive cis-3_s3-Diiüethyl-2~(2¹ⁱ-'alkyloxyearbonyl-trans-

    '—propenyl)cyclopropan-1-car'bonsäuren.

    3· Optisch aktive cis-5,3—Dirnethyl-2-(2'-^methoxycarbonyl-trans-'-propenyl)cyGlopropan-1-carbonsäuren.