JPS5837320B2 - プレグナンサンユウドウタイ ノ セイホウ - Google Patents
プレグナンサンユウドウタイ ノ セイホウInfo
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- JPS5837320B2 JPS5837320B2 JP47100273A JP10027372A JPS5837320B2 JP S5837320 B2 JPS5837320 B2 JP S5837320B2 JP 47100273 A JP47100273 A JP 47100273A JP 10027372 A JP10027372 A JP 10027372A JP S5837320 B2 JPS5837320 B2 JP S5837320B2
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- acid
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0095—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 carbon in position 21 is part of carboxylic group
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式■:
〔式中Xは水素原子、ハロゲン原子又はメチル基を表わ
し、Yは水素原子又はハロゲン原子を表わし、Zはヒド
ロキシ基又はYのハロゲン原子と同じか又はそれより小
さい原子量を有するハロゲン原子を表わし、R0 は水
素原子又はメチル基を表わし、R2は水素原子、アルカ
リ金属原子又は炭素原子数1〜10の直鎖又は分枝鎖の
アルキル基又はシクロヘキシル基を表わし、−A−B一
は基−CH=CH一又は−CC1=CH−を表わすか、
又はX,Y及びR,が同時に水素を表わさない場合は、
−A−B−は、−CH2−CI{2一基をも表わす〕の
新規プレグナン酸誘導体の製法に関する。
し、Yは水素原子又はハロゲン原子を表わし、Zはヒド
ロキシ基又はYのハロゲン原子と同じか又はそれより小
さい原子量を有するハロゲン原子を表わし、R0 は水
素原子又はメチル基を表わし、R2は水素原子、アルカ
リ金属原子又は炭素原子数1〜10の直鎖又は分枝鎖の
アルキル基又はシクロヘキシル基を表わし、−A−B一
は基−CH=CH一又は−CC1=CH−を表わすか、
又はX,Y及びR,が同時に水素を表わさない場合は、
−A−B−は、−CH2−CI{2一基をも表わす〕の
新規プレグナン酸誘導体の製法に関する。
基R2 としては、例えば次のものが挙げられる:メチ
ル基、エチル基、プロビル基、イソプロビル基、ブチル
基、S−ブチル基、t−ブチル基、ブチルー(2)−4
、ペンチル基、イソペンチル基、t一ヘンチル基、2−
メチルブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプ
チル基、オクチル基、ノニル基及びデシル基。
ル基、エチル基、プロビル基、イソプロビル基、ブチル
基、S−ブチル基、t−ブチル基、ブチルー(2)−4
、ペンチル基、イソペンチル基、t一ヘンチル基、2−
メチルブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプ
チル基、オクチル基、ノニル基及びデシル基。
更に、本発明は、一般式■のプレグナン酸誘導体の製法
に関し、これは次のとおりである:(a) 一般式■
: 〔式中−A−B−、X, Y, Z, R,及びR2は
前記のものを表わし、20−ヒドロキシ基はα位又はβ
一位にあってよい〕の化合物を不活性溶剤中で、酸化マ
ンガン(IV)、酸化鉛(IV)又は酢酸鉛(IV)で
酸化し、所望により△4ーステロイドを公知方法で脱水
素して△1゜4−ステロイドとし、2−デスクロルステ
ロイドを公知方法で2−クロルステロイドに変じ、9α
一デスハロゲンステロイドを公知方法で9α〜ノ・ロゲ
ンステロイドに変じ、■式のエステルを、場合により鹸
化し、■式の遊離酸を場合によりエステル化する。
に関し、これは次のとおりである:(a) 一般式■
: 〔式中−A−B−、X, Y, Z, R,及びR2は
前記のものを表わし、20−ヒドロキシ基はα位又はβ
一位にあってよい〕の化合物を不活性溶剤中で、酸化マ
ンガン(IV)、酸化鉛(IV)又は酢酸鉛(IV)で
酸化し、所望により△4ーステロイドを公知方法で脱水
素して△1゜4−ステロイドとし、2−デスクロルステ
ロイドを公知方法で2−クロルステロイドに変じ、9α
一デスハロゲンステロイドを公知方法で9α〜ノ・ロゲ
ンステロイドに変じ、■式のエステルを、場合により鹸
化し、■式の遊離酸を場合によりエステル化する。
本発明方法は、ステロイド化学において通例酸化の際に
使用されるような不活性溶剤中で実施することができる
。
使用されるような不活性溶剤中で実施することができる
。
好適な溶剤の例は次のものである:炭化水素例えばシク
ロヘキサン、ベンゾール、トルオール又はキシロール、
塩素化された炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、四塩化エチレン又はクロルベンゾール
、エーテル例えばジエチルエーテル、ジーイソプロビル
エーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、グリコールジメチルエーテル又はアニソール
、ケトン例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトン又はアセトフエノン又はアルコール例
えばメタノール、イソ7’oパノール又はt−ブタノー
ル。
ロヘキサン、ベンゾール、トルオール又はキシロール、
塩素化された炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、四塩化エチレン又はクロルベンゾール
、エーテル例えばジエチルエーテル、ジーイソプロビル
エーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、グリコールジメチルエーテル又はアニソール
、ケトン例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトン又はアセトフエノン又はアルコール例
えばメタノール、イソ7’oパノール又はt−ブタノー
ル。
本発明方法は、前記溶剤の混合物中でも実施できる。
本発明の方法は、酸化マンガン(IV)、酸化鉛(IV
)又は酢酸鉛(IV)を用いて実施できる。
)又は酢酸鉛(IV)を用いて実施できる。
この方法のために、高い収率を得るために、例えばステ
ロイド化学において酸化反応で慣用であるような活性酸
化マンガン(IV)を使用するのが有利である。
ロイド化学において酸化反応で慣用であるような活性酸
化マンガン(IV)を使用するのが有利である。
反応の実施は、特に0〜150℃の反応温度で行なう。
従って例えば、一般式■の化合物は、室温で又は使用し
た溶剤の沸点で酸化することができる。
た溶剤の沸点で酸化することができる。
一般式■の出発物質において、20−ヒドロキシ基の配
置は本発明方法の使用性にとって何ら重要ではない。
置は本発明方法の使用性にとって何ら重要ではない。
従って、■式の20α−ヒドロキシステロイドも■式の
20β−ヒドロキシステロイドも、かつこれらの混合物
も同様に、本発明方法で、一般式■のプレグナン酸誘導
体に変じることができる。
20β−ヒドロキシステロイドも、かつこれらの混合物
も同様に、本発明方法で、一般式■のプレグナン酸誘導
体に変じることができる。
一般式■の化合物において、2o−ヒドロキシ基を前記
酸化剤を用いて酸化して20−ケト基にすることができ
、一般式■の11β・20−ジヒドロキシステロイドの
酸化の際に選択的に20ヒドロキシ基のみが酸化される
ことは意想外のことである。
酸化剤を用いて酸化して20−ケト基にすることができ
、一般式■の11β・20−ジヒドロキシステロイドの
酸化の際に選択的に20ヒドロキシ基のみが酸化される
ことは意想外のことである。
場合により、引続《21−エステルの鹸化は、公知操作
法で行なう。
法で行なう。
例えば、水中又は水性アルコール中での、酸性触媒例え
ば塩酸、硫酸、p −トルオールスルホン酸又は塩基性
触媒例えば炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム又は水酸化カリウムの存在下におけるエステル
の鹸化が挙げられる。
ば塩酸、硫酸、p −トルオールスルホン酸又は塩基性
触媒例えば炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム又は水酸化カリウムの存在下におけるエステル
の鹸化が挙げられる。
遊離酸の場合により、引続くエステル化は同様に公知の
操作法で行なわれる。
操作法で行なわれる。
例えば酸をジアゾメタン又はジアゾエタンと反応させる
と、相応するメチルー又はエチルーエステルを得ること
ができる。
と、相応するメチルー又はエチルーエステルを得ること
ができる。
一般に使用できる方法は、カルボニルジイミダゾール、
ジシクロへキシル力ルポジイミド又は無水トリフルオル
酢酸の存在における酸とアルコールとの反応である。
ジシクロへキシル力ルポジイミド又は無水トリフルオル
酢酸の存在における酸とアルコールとの反応である。
更に、酸をその銀塩に変じ、これをアルキルハロゲニド
と反応させることができる。
と反応させることができる。
もう1つの方法は、遊離の酸を相応するジメチルホルム
アミドアルキルアセタールを用いて相応する酸アルキル
エステルに変じることよりなる。
アミドアルキルアセタールを用いて相応する酸アルキル
エステルに変じることよりなる。
更に、酸を酸性触媒例えば塩化水素、硫酸、過塩素酸、
トリフルオルメチルスルホン酸又はp−}ルオールスル
ホン酸の存在で、アルコール又はアルコールの低級アル
カンカルボン酸エステルと反応させることができる。
トリフルオルメチルスルホン酸又はp−}ルオールスル
ホン酸の存在で、アルコール又はアルコールの低級アル
カンカルボン酸エステルと反応させることができる。
しかしながら、カルボン酸の酸クロリド又は無水酸に変
じ、これらを塩基性触媒の存在でアルコールと反応させ
ることもできる。
じ、これらを塩基性触媒の存在でアルコールと反応させ
ることもできる。
カルボン酸の塩は、エステルを例えば塩基性触媒を用い
て鹸化する際又は、酸を炭酸アルカリ又は水酸化アルカ
リ例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム又は水酸
化カリウムを用いて中和する際に得られる。
て鹸化する際又は、酸を炭酸アルカリ又は水酸化アルカ
リ例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム又は水酸
化カリウムを用いて中和する際に得られる。
本発明方法により、例えば次の化合物を製造することが
できる:酸即ち、11β−ヒドロキシー3・20−ジオ
キソ−1・4−プレグナジエン21一酸、11β−ヒド
ロキシ−3・20−ジオキソ−16α−メチル−4−プ
レグネンー21−酸、6α−フルオル−11β−ヒドロ
キシ−3・20−ジオキソ−16α−メチル−4−プレ
グネンー21−酸、6α−フルオルー11β−ヒドロキ
シ−3・20−ジオキソ−16α−メチル−1・4−プ
レグナシエン−21−酸、11β−ヒドロキシ−3・2
0−ジオキソ−6α・16α−ジメチル−1・4−7レ
クナシエン−21−酸、6α・9α−ジフルオル−11
β−ヒドロキシ−3・20−ジオキソ−16α−メチル
−1 ・4−プレグナジエン−21一酸、6α−フルオ
ル−9α一クロルー11β−ヒドロキシ−3・20−ジ
オキソ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−2
1一酸、6α−フルオルー2−クロルー11βーヒドロ
キシ−3・20−ジオキソ−16α−メチル−1・4−
プレグナジエン−21一酸、6α一フルオル−9α・1
1β−ジクロル−3・20一ジオキソ−16α−メチル
−1・4−プレグナジエン−21一酸及び6α・11β
−ジフルオル−9α−クロルー3・20−ジオキソー1
6αメチル−1・4−プレグナジエン−21一酸、並ヒ
ニこれらノ酸のメチルー、エチルー、プロビル、イソプ
ロピルー、ブチルー、インブチルーS−ブチルー、t−
ブチルー、アミルー、イソアミル、2−メチルブチルー
、ヘキシルー、シクロヘキシルー へプチルー、オクチ
ルー及びデジルエステル。
できる:酸即ち、11β−ヒドロキシー3・20−ジオ
キソ−1・4−プレグナジエン21一酸、11β−ヒド
ロキシ−3・20−ジオキソ−16α−メチル−4−プ
レグネンー21−酸、6α−フルオル−11β−ヒドロ
キシ−3・20−ジオキソ−16α−メチル−4−プレ
グネンー21−酸、6α−フルオルー11β−ヒドロキ
シ−3・20−ジオキソ−16α−メチル−1・4−プ
レグナシエン−21−酸、11β−ヒドロキシ−3・2
0−ジオキソ−6α・16α−ジメチル−1・4−7レ
クナシエン−21−酸、6α・9α−ジフルオル−11
β−ヒドロキシ−3・20−ジオキソ−16α−メチル
−1 ・4−プレグナジエン−21一酸、6α−フルオ
ル−9α一クロルー11β−ヒドロキシ−3・20−ジ
オキソ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−2
1一酸、6α−フルオルー2−クロルー11βーヒドロ
キシ−3・20−ジオキソ−16α−メチル−1・4−
プレグナジエン−21一酸、6α一フルオル−9α・1
1β−ジクロル−3・20一ジオキソ−16α−メチル
−1・4−プレグナジエン−21一酸及び6α・11β
−ジフルオル−9α−クロルー3・20−ジオキソー1
6αメチル−1・4−プレグナジエン−21一酸、並ヒ
ニこれらノ酸のメチルー、エチルー、プロビル、イソプ
ロピルー、ブチルー、インブチルーS−ブチルー、t−
ブチルー、アミルー、イソアミル、2−メチルブチルー
、ヘキシルー、シクロヘキシルー へプチルー、オクチ
ルー及びデジルエステル。
一般式■の化合物は,局所適用の際に、構造類似の21
−ヒドロキシステロイド又は21−アシロキシステロイ
ドの消炎症作用よりもむしろ強い消炎症作用を有する。
−ヒドロキシステロイド又は21−アシロキシステロイ
ドの消炎症作用よりもむしろ強い消炎症作用を有する。
局所適用の際の消炎症作用は、ラツテの耳でトネリ(
Toneli )の方法で次のように測定する:被検物
質をピリジン4部、蒸溜水1部、エーテル5部及び4%
クロトン油エーテル溶液10部より成る刺激剤中に溶か
す。
Toneli )の方法で次のように測定する:被検物
質をピリジン4部、蒸溜水1部、エーテル5部及び4%
クロトン油エーテル溶液10部より成る刺激剤中に溶か
す。
戴物ピンセットの内側※※に固定したフエルト片をこの
試験液で含浸し、これを100〜160グの体重の雄ラ
ツテの右耳上にかるく圧力をかげて15分間圧着させる
。
試験液で含浸し、これを100〜160グの体重の雄ラ
ツテの右耳上にかるく圧力をかげて15分間圧着させる
。
左の耳は未処理のままとし対照とする。
適用後3時間後に動物を殺し、その耳から9闘犬の円形
片を切り取る。
片を切り取る。
右の片と左の片との間の重量差が形成肝腫の尺度である
。
。
肝腫形成が現われない試験物質の投与量を測定する。
、この投与量から、化合物の相対的作用を、6α−フル
オルー11β・21−ジヒドロキシ−16α−メチル−
1・4−プレグナジエン−3・20−ジオン(−フルオ
コルトロン)の作用に対して比較測定する。
オルー11β・21−ジヒドロキシ−16α−メチル−
1・4−プレグナジエン−3・20−ジオン(−フルオ
コルトロン)の作用に対して比較測定する。
人の血管収縮試験で局所的消炎症作用を測定する際に、
同様な結果が得られる。
同様な結果が得られる。
自発的実験者の背上で、角様層をテサフイルム( Te
safilm )を20回押しつけ、はがすコトニより
破り、こうして特徴のある充血を起こさせる。
safilm )を20回押しつけ、はがすコトニより
破り、こうして特徴のある充血を起こさせる。
はがした範囲内で、4一の領域に、油中水型基剤中に被
検物質又は対照物質0.1〜0.01%を含む軟膏50
m9を施こす。
検物質又は対照物質0.1〜0.01%を含む軟膏50
m9を施こす。
適用後1、2、3及び4時間後に血管収縮の程度を測定
する。
する。
この試験において、比較物質として6α−フルオル−1
1β・21−ジヒドロキシ−16α−メチル−1・4プ
レクナシエン−3・20−ジオン(−フルオコルトロン
)を使用する。
1β・21−ジヒドロキシ−16α−メチル−1・4プ
レクナシエン−3・20−ジオン(−フルオコルトロン
)を使用する。
この物質は現在市販されている公知の有効な消炎症作用
物質に属する。
物質に属する。
更に、一般式■の化合物は、公知の技術水準の消炎作用
コルチコイドにおいては従来認められなかった優れた特
性を示している。
コルチコイドにおいては従来認められなかった優れた特
性を示している。
すなわち、実験した化合物は、次の薬物学的試験で示し
ているように、全身的にはまったく無効であることを発
見した: 体重130〜150yのSPF−ラツテに、炎症群を得
るために0.5%ミコバクテリウム・ブチリクム( M
ycobacterium butyricum )懸
濁液(Difko社製) Q.1 mlを右後脚に注射
する。
ているように、全身的にはまったく無効であることを発
見した: 体重130〜150yのSPF−ラツテに、炎症群を得
るために0.5%ミコバクテリウム・ブチリクム( M
ycobacterium butyricum )懸
濁液(Difko社製) Q.1 mlを右後脚に注射
する。
注射前にシツテの脚容積を測定する。
注射後24時間に、肝腫の程度を測定するために脚容積
をもう1度測定する。
をもう1度測定する。
引続き、ラッテに種々の量の試験物質(安息香酸ベンジ
ル29%とヒマシ油71%との混合物中に溶かした)を
皮下注射する。
ル29%とヒマシ油71%との混合物中に溶かした)を
皮下注射する。
更に24時間後に、脚容積を改めて測定する。
対照動物を、試験物質不含の安息香酸ベンジルヒマシ油
混合物を注射する点でのみ異なる同様な方法で処理する
。
混合物を注射する点でのみ異なる同様な方法で処理する
。
得られた脚容積から慣用法で肝腫抑制率を計算する。
この実験において、比較実験として、同様に公知の6α
−フルオル−11β・21−ジヒドロキシ−16α−メ
チル−1・4−プレクナシエン3 ・20−ジオンを使
用する。
−フルオル−11β・21−ジヒドロキシ−16α−メ
チル−1・4−プレクナシエン3 ・20−ジオンを使
用する。
この化合物は、1.01n9/kg(体重)の投与量で
約40%の肝腫抑制作用をする。
約40%の肝腫抑制作用をする。
この実験を体重1 kg当り例えば次の物質:6α−フ
ルオル−11β−ヒドロキシ3・20−ジオキソ−16
α−メチル−1 ・4フレグナジエン−2 1 =酸−
メチルエステル、6α−フルオル−11β−ヒドロキシ
ー3・2〇一ジオキソ−16α−メチル−1・4−プレ
グナジエン−21−酸−7’チルエステル、6α−7ル
オルー2−クロルー11β−ヒドロキシ−3・20−ジ
オキソ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−2
1−酸一メチルエステル、6α−フルオル−11β−ヒ
ドロキシ−3・20−ジオキソ−16α−メチルー■・
4−プレグナジエン−21=酸一シクロヘキシルエステ
ル、6α・9α−ジフルオル−11β−ヒドロキシ−3
・20−ジオキソ−16α−メチル−1・4−プレグナ
ジエン−21一酸一メチルエステル及び一エチルエステ
ル又は6α−フルオルー9α−クロル11β−ヒドロキ
シ−3・20−ジオキソ16α−メチル−1・4−プレ
クナシエン−21−酸一メチルエステル又ハーイソブチ
ルエステル0.37ru?、1.077ip、3.07
71又は107Qを用いて実施すると、常に0%の肝腫
抑制作用が得られ、従って、この物質は全身的には消炎
症作用がない。
ルオル−11β−ヒドロキシ3・20−ジオキソ−16
α−メチル−1 ・4フレグナジエン−2 1 =酸−
メチルエステル、6α−フルオル−11β−ヒドロキシ
ー3・2〇一ジオキソ−16α−メチル−1・4−プレ
グナジエン−21−酸−7’チルエステル、6α−7ル
オルー2−クロルー11β−ヒドロキシ−3・20−ジ
オキソ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−2
1−酸一メチルエステル、6α−フルオル−11β−ヒ
ドロキシ−3・20−ジオキソ−16α−メチルー■・
4−プレグナジエン−21=酸一シクロヘキシルエステ
ル、6α・9α−ジフルオル−11β−ヒドロキシ−3
・20−ジオキソ−16α−メチル−1・4−プレグナ
ジエン−21一酸一メチルエステル及び一エチルエステ
ル又は6α−フルオルー9α−クロル11β−ヒドロキ
シ−3・20−ジオキソ16α−メチル−1・4−プレ
クナシエン−21−酸一メチルエステル又ハーイソブチ
ルエステル0.37ru?、1.077ip、3.07
71又は107Qを用いて実施すると、常に0%の肝腫
抑制作用が得られ、従って、この物質は全身的には消炎
症作用がない。
胸線組織融解作用を測定するために、体重70〜110
1のSPF−ラツテをエーテル麻酔下に副腎副除する。
1のSPF−ラツテをエーテル麻酔下に副腎副除する。
6匹の動物を1試験グループとし、これらに各々3日に
わたり、安息香酸ベンジル29%及びヒマシ油71%よ
りなる混合物中に溶かした試験物書を腹腔内注射する。
わたり、安息香酸ベンジル29%及びヒマシ油71%よ
りなる混合物中に溶かした試験物書を腹腔内注射する。
4日目に、動物を殺し、胸線の重量を測定する。
対照動物を同様に処理するが、安息香酸ベンジルーヒマ
シ油混合物には試験物質は不合である。
シ油混合物には試験物質は不合である。
得られた胸線重量から、常法で、胸線組織融解作用率が
計算される。
計算される。
比較物質として、ここでも6α−フルオル−11β・2
1−ジヒドロキシ−16α−メチル1・4−プレグナジ
エン−3・20−ジオン(これは、1.0■/kg(体
重)の投与量で約35%の胸線組織融解作用をする)を
用いる。
1−ジヒドロキシ−16α−メチル1・4−プレグナジ
エン−3・20−ジオン(これは、1.0■/kg(体
重)の投与量で約35%の胸線組織融解作用をする)を
用いる。
実験を、体重1 kg当り6α−フルオル−11βヒド
ロキシ−3・20−ジオキソ−16α−メチル−1 ・
4−プレグナジェン−21−酸−メチルエステル、一フ
チルエステル及び−シクロヘキシルエステル、6α−フ
ルオル−2−クロル11β−ヒドロキシ−3・20−ジ
オキソー16α−メチル−1・4−プレグナジエン−2
1−酸一メチルエステル、6α・9α−ジフルオル=1
1β−ヒドロキシ−3・20−ジオキソ16α−メチル
−1・4−プレグナジエン−21−酸一メチルエステル
及ヒ一エチルエステル又ハ6α−フルオルー9α−クロ
ルー11β−ヒドロキシ−3・20−ジオキソ−16α
−メチル−1・4−プレグナジエン−21一酸−メチル
エステル及びーイソブチルエステル0. 3 m9、1
.0■、3.0■又は10■を用いて実施すると、常に
0%の胸線組織融解作用が得られる。
ロキシ−3・20−ジオキソ−16α−メチル−1 ・
4−プレグナジェン−21−酸−メチルエステル、一フ
チルエステル及び−シクロヘキシルエステル、6α−フ
ルオル−2−クロル11β−ヒドロキシ−3・20−ジ
オキソー16α−メチル−1・4−プレグナジエン−2
1−酸一メチルエステル、6α・9α−ジフルオル=1
1β−ヒドロキシ−3・20−ジオキソ16α−メチル
−1・4−プレグナジエン−21−酸一メチルエステル
及ヒ一エチルエステル又ハ6α−フルオルー9α−クロ
ルー11β−ヒドロキシ−3・20−ジオキソ−16α
−メチル−1・4−プレグナジエン−21一酸−メチル
エステル及びーイソブチルエステル0. 3 m9、1
.0■、3.0■又は10■を用いて実施すると、常に
0%の胸線組織融解作用が得られる。
一般式■の化合物が全身的副作用を有しないことは、エ
オシノフイレン試験 (Eosinophilentest) 、グリコーゲ
ン試験又はナトリウムーカリウムー保留試験でも同様に
立証することができる。
オシノフイレン試験 (Eosinophilentest) 、グリコーゲ
ン試験又はナトリウムーカリウムー保留試験でも同様に
立証することができる。
従って、本発明により、局所的に優れた消炎症作用を有
するが全身的には無効の化合物が合成された。
するが全身的には無効の化合物が合成された。
従って、これらの化合物は、皮膚炎症の処置に有効であ
るが、それが血液循環に達したら理由は不明であるが直
ちに完全に無効となる。
るが、それが血液循環に達したら理由は不明であるが直
ちに完全に無効となる。
従来、皮膚炎症の処哩に使用されていたコルチコイドは
局所作用と共に全身作用をも有している。
局所作用と共に全身作用をも有している。
このコルチコイド自体は局所適用の際にも、炎症のある
皮膚への再吸収の結果又は皮膚損傷の結果、血管内に達
し、ここでホルモン作用物質として多様な方法で身体機
能に影響を及ぼすことができる。
皮膚への再吸収の結果又は皮膚損傷の結果、血管内に達
し、ここでホルモン作用物質として多様な方法で身体機
能に影響を及ぼすことができる。
局所的には有効であるが全身的には無効な本発明の化合
物においてはこの欠点はない。
物においてはこの欠点はない。
従って、化合物は炎症の局所処置のために公知コルチコ
イドより著るしく好適である。
イドより著るしく好適である。
従ってこの物質は、乳児、姐婦又は糖尿病患者のような
、慣用のコルチコイドでの局所処置を全身的副作用を考
慮してさげるべきであるような患者にも使用できる。
、慣用のコルチコイドでの局所処置を全身的副作用を考
慮してさげるべきであるような患者にも使用できる。
新規化合物は、ガレヌス製剤に慣用の賦形剤と組合せて
、接触皮膚炎、種々の湿疹神経皮膚炎、紅皮症、火傷、
外陰及び肛門掻痒症、酒査皮鼻、皮膚紅斑性狼癒、乾癖
、扁平及び症状紅色苔癖及び類似皮膚病の局所処理に好
適である。
、接触皮膚炎、種々の湿疹神経皮膚炎、紅皮症、火傷、
外陰及び肛門掻痒症、酒査皮鼻、皮膚紅斑性狼癒、乾癖
、扁平及び症状紅色苔癖及び類似皮膚病の局所処理に好
適である。
医薬品の製造Qキ常法で行ない、この際、作用物質を適
当な添加物と共に、所望の適用形式例えば溶液、ローシ
ョン、軟膏、クリーム又は硬膏に変じる。
当な添加物と共に、所望の適用形式例えば溶液、ローシ
ョン、軟膏、クリーム又は硬膏に変じる。
こうして形成した医薬品中での有効物質濃度は適用形式
に応じて決まる。
に応じて決まる。
ローション及び軟膏の場合は、0.001〜1%の有効
物質濃度が使用される。
物質濃度が使用される。
この、局所的には有効であるが全身的には無効の物質は
、医薬品として使用されるだけではなく、慣用の賦形剤
及び香料との組合せて、化粧品の製造にも好適である。
、医薬品として使用されるだけではなく、慣用の賦形剤
及び香料との組合せて、化粧品の製造にも好適である。
一般式■の△4−ステロイド、9α−デスハロゲンステ
ロイド及び2−デスクロルステロイドは重要な中間生成
物である。
ロイド及び2−デスクロルステロイドは重要な中間生成
物である。
公知の操作法を用いて、例えば△4−ステロイドを2・
3−ジクロル−5・6−ジシアノベンゾキノン、二酸化
セレンで処理するか又はこの化合物を△1一脱水素化性
微生物例えばバシルス・レンツス( Bacillus
lentus )又はアルトロバクター・シンプレッ
クス ( Arthrobacter si mplex )
を用いて培養することにより、△4−ステロイドを脱水
素して反応する△1゜4−ステロイドとすることができ
、2−デスクロル化合物を相応する2−クロル化合物に
変じることができ(これは、例えば、ベルギー特許第7
49422号明細書に記載されている方法で行なうこと
ができる)、9−デスハロゲンステロイドから公知方法
で9α−ハロゲンステロイドを製造することができる(
これも、例えばベルギー特許第749422号明細書に
記載の方法で行なうことができる)。
3−ジクロル−5・6−ジシアノベンゾキノン、二酸化
セレンで処理するか又はこの化合物を△1一脱水素化性
微生物例えばバシルス・レンツス( Bacillus
lentus )又はアルトロバクター・シンプレッ
クス ( Arthrobacter si mplex )
を用いて培養することにより、△4−ステロイドを脱水
素して反応する△1゜4−ステロイドとすることができ
、2−デスクロル化合物を相応する2−クロル化合物に
変じることができ(これは、例えば、ベルギー特許第7
49422号明細書に記載されている方法で行なうこと
ができる)、9−デスハロゲンステロイドから公知方法
で9α−ハロゲンステロイドを製造することができる(
これも、例えばベルギー特許第749422号明細書に
記載の方法で行なうことができる)。
本発明方法の出発化合物は公知ではなく、これは簡単な
方法で次の式に従って容易に製造できる:〔式中一A
−B−、X,Y,Z及びR1は■式のものと同じものを
表わし、偽はアルキル基を表わす〕。
方法で次の式に従って容易に製造できる:〔式中一A
−B−、X,Y,Z及びR1は■式のものと同じものを
表わし、偽はアルキル基を表わす〕。
この反応は次のように実施することができる。
化合物■をアルコールR!2OH中に溶かし、この溶液
に酢酸鋼(n)を加え、これを室温で数日間攪拌する。
に酢酸鋼(n)を加え、これを室温で数日間攪拌する。
次いでこの混合物にアンモニア水を加え、例えば塩化メ
チレンで抽出し、有機相を水で洗浄し、これを乾燥させ
、真空中で濃縮する。
チレンで抽出し、有機相を水で洗浄し、これを乾燥させ
、真空中で濃縮する。
20αF一及び20β,−ヒドロキシステロイドの混合
物よりなる粗生成物が得られる。
物よりなる粗生成物が得られる。
この混合物は更に精製することなしに、本発明の出発生
成物として使用することができる。
成物として使用することができる。
一般式■′のエステルを、メタノール性苛性ソーダ液で
鹸化して相応するカルボン酸にすることができる。
鹸化して相応するカルボン酸にすることができる。
次に実施例につき本発明を説明する。
例1
(a) 無水メタノール500ml中の6α−フルオ
ル11β.21−ジヒドロキシ−16α−メチル−1
・4−プレグナジエン−3・20−ジオン11.3S’
(7)溶液に、無水メタノール50Oml中の酢酸銅(
n)3.0Pを加える。
ル11β.21−ジヒドロキシ−16α−メチル−1
・4−プレグナジエン−3・20−ジオン11.3S’
(7)溶液に、無水メタノール50Oml中の酢酸銅(
n)3.0Pを加える。
この溶液を室温で170時間攪拌し、引続き濾過澄明と
し、真空中で濃縮する。
し、真空中で濃縮する。
残渣に10%水酸化アンモニウム溶液を加え、塩化メチ
レンで抽出する。
レンで抽出する。
有機相を水で数回洗浄し、硫酸ナ} IJウム上で乾燥
させ真空中で濃縮する。
させ真空中で濃縮する。
残渣をシリカゲル1.3kgでのクロマトグラフイにか
げる。
げる。
6〜7%アセトンー塩化メチレンで溶出させ、アセトン
ーヘキサンからの再結晶の後に、融点191〜192℃
の6α−フルオル−11β・ ?0αF−ジヒドロキシ−3−オキソー16αメチル−
1・4−プレグナジエン−21一酸メチルエステル1.
40fが得られる。
ーヘキサンからの再結晶の後に、融点191〜192℃
の6α−フルオル−11β・ ?0αF−ジヒドロキシ−3−オキソー16αメチル−
1・4−プレグナジエン−21一酸メチルエステル1.
40fが得られる。
〔α)D=0 (クロロホルム)。
UV(紫外線):ε243=15700(メタノール)
。
。
8〜10%アセトンー塩化メチレンで溶出させ、アセト
ンーヘキサンから2回再結晶の後に、融点128〜13
0℃の6α−フルオルー11β・20βF−ジヒドロキ
シ−3−オキソー16α−メチル−1・4−プレグナジ
エン−21−酸−メチルエステル2.91が得られる。
ンーヘキサンから2回再結晶の後に、融点128〜13
0℃の6α−フルオルー11β・20βF−ジヒドロキ
シ−3−オキソー16α−メチル−1・4−プレグナジ
エン−21−酸−メチルエステル2.91が得られる。
〔α)D=+22°(クロロホルム)。
U■:ε242 =15200(メタノール)。
1b)6α−フルオル−11β・20αF−ジヒドロキ
シ−3−オキソー16α−メチル−1・4プレグナジエ
ン−2 1 −[2−メチルエステルと6α−フルオル
ー11β・20βF−ジヒドロキシ−3−オキソー16
α−メチル−1・4一フレグナジエン−2 1 −酸一
メチルエステルとからの混合物2.1zを塩化メチレン
2o1nl中に溶かし、この溶液に活性酸化マンガン(
IV)(メルクAG社の「合成用沈殿活性」)20iを
加え、還流下に6時間加熱沸騰させる。
シ−3−オキソー16α−メチル−1・4プレグナジエ
ン−2 1 −[2−メチルエステルと6α−フルオル
ー11β・20βF−ジヒドロキシ−3−オキソー16
α−メチル−1・4一フレグナジエン−2 1 −酸一
メチルエステルとからの混合物2.1zを塩化メチレン
2o1nl中に溶かし、この溶液に活性酸化マンガン(
IV)(メルクAG社の「合成用沈殿活性」)20iを
加え、還流下に6時間加熱沸騰させる。
引続き酸化マンガン(IV)を瀘去し、瀘液を蒸発濃縮
し、残渣をアセトンーヘキサンから再結晶させる。
し、残渣をアセトンーヘキサンから再結晶させる。
融点182〜184℃の6α−フルオル11β−ヒドロ
キシ−3・20−ジオキソ16α−メチル−1・4−プ
レグナジエン21一酸一メチルエステル45 0771
9が得られる。
キシ−3・20−ジオキソ16α−メチル−1・4−プ
レグナジエン21一酸一メチルエステル45 0771
9が得られる。
〔α)p−+144°(クロロホルム)
UV:ε24 =17000(メタノール)。
?e) 塩化メチレン3ml中の6α−フルオル11
β・20αF−ジヒドロキシ−3−オキソー16α−メ
チル−1・4−プレグナジエン−21一酸−メチルエス
テル250■の溶液に活性酸化マンガン(IV)2.5
Pを加え、室温で45分間攪拌する。
β・20αF−ジヒドロキシ−3−オキソー16α−メ
チル−1・4−プレグナジエン−21一酸−メチルエス
テル250■の溶液に活性酸化マンガン(IV)2.5
Pを加え、室温で45分間攪拌する。
酸化マンガン(IV)を濾去し、瀘液を蒸発乾涸させ、
残渣をアセトンーヘキサンから再結晶させる。
残渣をアセトンーヘキサンから再結晶させる。
融点188℃の6α−フルオル−11β−ヒドロキシ−
3・20ジオキソ−16α−メチル−1・4−プレグナ
ジエン−21−酸一メチルエステル145mI?が得ら
れる。
3・20ジオキソ−16α−メチル−1・4−プレグナ
ジエン−21−酸一メチルエステル145mI?が得ら
れる。
〔α)D一+147°(クロロホルム)、UV:ε24
−16900(メタノール)。
−16900(メタノール)。
(d)6α−フルオル−11β・20βF−ジヒドロキ
シ−3−オキソー16α−メチノレ−1・4一フレグナ
ジエン−21−酸一メチルエステル4.32を活性酸化
マンガン(IV) 5 0 Pの添加のもとにインブロ
パノール50ml中に溶かす。
シ−3−オキソー16α−メチノレ−1・4一フレグナ
ジエン−21−酸一メチルエステル4.32を活性酸化
マンガン(IV) 5 0 Pの添加のもとにインブロ
パノール50ml中に溶かす。
室温で25時間攪拌し、酸化マンガン(IV)を瀘去す
る。
る。
溶剤の蒸発濃縮の後に、残分なヘキサンーアセトンから
2回再結晶させる。
2回再結晶させる。
融点189〜191℃の6α−フルオル−11βーヒド
キシ−3・20−ジオキソー16α−メチル−1・4−
プレグナジエン−21一酸メチルエステル1.3S’0 〔α’:]D一+145°(クロロホルム)、UV:ε
24 −17000(メタノール)。
キシ−3・20−ジオキソー16α−メチル−1・4−
プレグナジエン−21一酸メチルエステル1.3S’0 〔α’:]D一+145°(クロロホルム)、UV:ε
24 −17000(メタノール)。
例2
無水メタノール250ml中の6α−フルオルー11β
・21−ジヒドロキシ−16α−メチル−1 ・4−プ
レグナジエン−3・20−ジオン5.0グの溶液に無水
メタノール750TrLl中の酢酸鋼(IV)5.Of
を加え、室温で60時間攪拌する。
・21−ジヒドロキシ−16α−メチル−1 ・4−プ
レグナジエン−3・20−ジオン5.0グの溶液に無水
メタノール750TrLl中の酢酸鋼(IV)5.Of
を加え、室温で60時間攪拌する。
溶剤を蒸発し、残分に塩化メチレン200TLl及び活
性酸化マンガン(IV) 25 0 Pを加え、混合物
を室温で24時間振出する。
性酸化マンガン(IV) 25 0 Pを加え、混合物
を室温で24時間振出する。
濾過の後に、濃縮し、残渣をシリカゲル2501でのク
ロマトグラフイにかげる。
ロマトグラフイにかげる。
6〜8%アセトンー塩化メチレンを用いて溶出させ、ア
セトンーヘキサンから再結晶の後に、融点190〜19
1℃の6α−フルオル−11β−ヒドロキシ−3・20
−ジオキソ16α−メチル−1・4−プレグナジエン−
21−酸一メチルエステル1.4’lが得られる。
セトンーヘキサンから再結晶の後に、融点190〜19
1℃の6α−フルオル−11β−ヒドロキシ−3・20
−ジオキソ16α−メチル−1・4−プレグナジエン−
21−酸一メチルエステル1.4’lが得られる。
? a ) p 一+ 1 4 5°(クロロホルム)
、Uv:ε −166000(メタノール)。
、Uv:ε −166000(メタノール)。
242
例3
メタノール10ml中の6α−フルオル−11β一ヒド
ロキシ−3・20−ジオキソ−16α−メチル−1・4
−プレグナジエン−21一酸一メチルエステル950m
9の溶液に2 N −NaOH2 rILlを加え、室
温で1時間アルゴン中で放置する。
ロキシ−3・20−ジオキソ−16α−メチル−1・4
−プレグナジエン−21一酸一メチルエステル950m
9の溶液に2 N −NaOH2 rILlを加え、室
温で1時間アルゴン中で放置する。
溶液を水100TrLlで稀釈し、塩化メチレンで抽出
する。
する。
水相をINHCI でpH3〜4とし、塩化メチレンで
再度抽出する。
再度抽出する。
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中20’Cで
濃縮する。
濃縮する。
粗生成物を少量の酢酸エステル中に取り、−30℃で晶
出させる。
出させる。
収量:融点228〜230℃(分解)の6α−フルオル
−11β−ヒドロキシ−3・20ジオキソ−16α−メ
チル−1・4−プレグナジエン−21−酸238■。
−11β−ヒドロキシ−3・20ジオキソ−16α−メ
チル−1・4−プレグナジエン−21−酸238■。
〔α)D−+195°(ピリジン)。
U■:ε24。
−16400(メタノール)。例4
(a) 6α−フルオル−11β・21−ジヒドロキ
シ−16α−メチル−1・4−フレグナジエン−3・2
0−ジオン6.01をn−ブタノール180ml中で酢
酸銅(II)1.6S’と共に8日間放置する。
シ−16α−メチル−1・4−フレグナジエン−3・2
0−ジオン6.01をn−ブタノール180ml中で酢
酸銅(II)1.6S’と共に8日間放置する。
後処理は例1(a)と同様に行なう。粗生成物をシリカ
ゲル3501でのクロマトグラフイにかげる。
ゲル3501でのクロマトグラフイにかげる。
9〜11%のアセトンー塩化メチレンで溶出させ、アセ
トンーヘキサンから再結晶の後に、融点144〜145
℃の6α−フルオルー11β・20αF−ジヒドロキシ
−3ーオキソー16α−メチル−1・4−プレグナジエ
ン−21−酸−7”チルエステル960rvが得られる
。
トンーヘキサンから再結晶の後に、融点144〜145
℃の6α−フルオルー11β・20αF−ジヒドロキシ
−3ーオキソー16α−メチル−1・4−プレグナジエ
ン−21−酸−7”チルエステル960rvが得られる
。
〔α),一+3.4°(クロロホルム)。
U■:ε24 −15700(メタノール)。
11〜13%アセトンー塩化メチレンで6αフルオルー
11β・20αF−ジヒドロキシ3−オキソー16α−
メチル−1・4−プレグナジエン−21一酸一ブチルエ
ステルと6αフルオルー11β・20βF−ジヒドロキ
シ=3−オキソー16α−メチル−1・4−プレグナジ
エン−21一酸一ブチルエステルとの混合物1.91を
溶出させる。
11β・20αF−ジヒドロキシ3−オキソー16α−
メチル−1・4−プレグナジエン−21一酸一ブチルエ
ステルと6αフルオルー11β・20βF−ジヒドロキ
シ=3−オキソー16α−メチル−1・4−プレグナジ
エン−21一酸一ブチルエステルとの混合物1.91を
溶出させる。
13〜15%アセトンー塩化メチレンで溶出させ、アセ
トンーヘキ?冫から再結晶の後に融点176〜177℃
の6α−フルオル−11β・20β,−ジヒドロキシ−
3−オキソー16α−メチル−1・4プレクナシエン−
21−酸−ブチルエステル1.71Pが得られる。
トンーヘキ?冫から再結晶の後に融点176〜177℃
の6α−フルオル−11β・20β,−ジヒドロキシ−
3−オキソー16α−メチル−1・4プレクナシエン−
21−酸−ブチルエステル1.71Pが得られる。
〔α)D−+12°(クロロホルム)、UV:ε24=
158000(b)6α−フルオルー11β・20α,
−ジヒドロキシ−3−オキソー16α−メチル−1・4
プレグナシエン−21−酸−ブチルエステルと6α−フ
ルオルー11β・20βF−ジヒドロキシ−3−オキソ
ー16α−メチル−1・4ーフレクナシエン−21−酸
−7”チルエステルとの混合物3.01に例1山)に記
載と同じ条件で酸化マンガン(IV)と反応させる。
158000(b)6α−フルオルー11β・20α,
−ジヒドロキシ−3−オキソー16α−メチル−1・4
プレグナシエン−21−酸−ブチルエステルと6α−フ
ルオルー11β・20βF−ジヒドロキシ−3−オキソ
ー16α−メチル−1・4ーフレクナシエン−21−酸
−7”チルエステルとの混合物3.01に例1山)に記
載と同じ条件で酸化マンガン(IV)と反応させる。
粗生或物をシリカゲル1251でのクロマトグラフイに
かげる。
かげる。
8〜10%アセトンーヘキサンで溶出させ、アセトンー
ヘキサンから再結晶の後に、融点187〜188℃の6
α−フルオルー11βヒドロキシ−3・20−ジオキソ
−16αメチル−1・4−プレグナジエン−2l一酸ブ
チルエステル1.0:l’が得られる。
ヘキサンから再結晶の後に、融点187〜188℃の6
α−フルオルー11βヒドロキシ−3・20−ジオキソ
−16αメチル−1・4−プレグナジエン−2l一酸ブ
チルエステル1.0:l’が得られる。
〔α〕D一千141°(クロロホルム)。
U■:ε242−17100(メタノール)。
例5
(a)6α−フルオル−9α−クロルー11β・21−
ジヒドロキシ−16α−メチル−1・4一プレグナジエ
ン−3・20−ジオン8.2ク、イソブタノール200
771l及び酢酸銅(II)4.11からの混合物を蒸
気浴上で53時間加熱し、例1(a)の記載のように後
処理する。
ジヒドロキシ−16α−メチル−1・4一プレグナジエ
ン−3・20−ジオン8.2ク、イソブタノール200
771l及び酢酸銅(II)4.11からの混合物を蒸
気浴上で53時間加熱し、例1(a)の記載のように後
処理する。
粗生成物をシリカゲル400?でのクロマトグラフイに
かける。
かける。
6〜7%アセトンー塩化メチレンで溶出させ、アセトン
ーヘキサンから再結晶ノ後に、融点189℃の6α−フ
ルオルー9α−クロルー11β・20αF−ジヒドロキ
シ−3−オキソー16α−メチル−1 ・4−プレグナ
ジエンー21一酸一イソブチルエステル1.00S’が
得られる。
ーヘキサンから再結晶ノ後に、融点189℃の6α−フ
ルオルー9α−クロルー11β・20αF−ジヒドロキ
シ−3−オキソー16α−メチル−1 ・4−プレグナ
ジエンー21一酸一イソブチルエステル1.00S’が
得られる。
〔α,l , 一+4 8°(ジオキサン)、U■:ε
238 =1 5 000 (メタノール)。
238 =1 5 000 (メタノール)。
8〜10%塩化メチレンーアセトンで溶出させ、アセト
ンヘキサンから再結晶の後に、融点215〜216℃の
6α−7ルオルー9α−クロルー11β・20βF−シ
ヒドロキシ−3オキソー16α−メチル−1・4−プレ
グナジエン−21一酸−イソブチルエステル2.11が
得られる。
ンヘキサンから再結晶の後に、融点215〜216℃の
6α−7ルオルー9α−クロルー11β・20βF−シ
ヒドロキシ−3オキソー16α−メチル−1・4−プレ
グナジエン−21一酸−イソブチルエステル2.11が
得られる。
〔α)D一+39°(ジオキサン)、Uv:ε238
−14800(メタノール)。
−14800(メタノール)。
(b)6α−フルオル−9α−クロルー11β・20α
F−ジヒドロキシ−3−オキソ−16αメチル−1・4
−プレグナジエン−21一酸イソブチルエステルと6α
−フルオルー9αクロルー11β・20βF−ジヒドロ
キシ3−オキソー16α−メチル−1・4−プレグナジ
エン−21−酸−イソブチルエステルとからの混合物4
.25Fを塩化メチレン40ml中に溶かし、活性酸化
マンガン(IV)10(lを加える。
F−ジヒドロキシ−3−オキソ−16αメチル−1・4
−プレグナジエン−21一酸イソブチルエステルと6α
−フルオルー9αクロルー11β・20βF−ジヒドロ
キシ3−オキソー16α−メチル−1・4−プレグナジ
エン−21−酸−イソブチルエステルとからの混合物4
.25Fを塩化メチレン40ml中に溶かし、活性酸化
マンガン(IV)10(lを加える。
6時間攪拌の後に、酸化マンガン(IV)を濾去する。
溶剤溜去及びアセトンーヘキサンから2回再結晶の後に
融点206〜208℃の6α−フルオル−9α−クロル
ー11β−ヒドロキシー3・20−ジオキソ−16α−
メチル1・4−プレグナジエン−21−酸−イソブチル
エステル2.14S’が得られる。
融点206〜208℃の6α−フルオル−9α−クロル
ー11β−ヒドロキシー3・20−ジオキソ−16α−
メチル1・4−プレグナジエン−21−酸−イソブチル
エステル2.14S’が得られる。
〔α〕。−+149°(ジオキサン)、U■:ε237
=16800(メタノール)。
=16800(メタノール)。
例6
(a)6α・9α−ジフルオル−11β・21−ジヒド
ロキシ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−3
・20−ジオン16.0?、酢酸銅(n)sy及びメタ
ノール1000mlを例5(a)の記載と同様に反応さ
せ、後処理し、クロマトグラフイーにかげる。
ロキシ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−3
・20−ジオン16.0?、酢酸銅(n)sy及びメタ
ノール1000mlを例5(a)の記載と同様に反応さ
せ、後処理し、クロマトグラフイーにかげる。
6〜8%アセトンー塩化メチレンでの溶出、ヘキサンー
アセトンからの1回再結晶の後に、融点174℃の6α
・9αジフルオル−11β・20αF−ジヒドロキシ−
3−オキソー16α−メチル−1・4−プレグナジエン
−2 1−酸メチルエステル1.11?が得られる。
アセトンからの1回再結晶の後に、融点174℃の6α
・9αジフルオル−11β・20αF−ジヒドロキシ−
3−オキソー16α−メチル−1・4−プレグナジエン
−2 1−酸メチルエステル1.11?が得られる。
〔α〕D =+2 1° (ジオキサン)、U■:ε2
38=16400(メタノール)。
38=16400(メタノール)。
9〜11%アセトンー塩化メチレンでの溶出により、ア
セトンーヘキサンからの再結晶の後に融点236℃の6
α・9α−ジフルオル−11β・20βF−ジヒドロキ
シ−3−オキソー16α−メチル−1・4−プレグナジ
エン21一酸−メチルエステル5.31が得られる。
セトンーヘキサンからの再結晶の後に融点236℃の6
α・9α−ジフルオル−11β・20βF−ジヒドロキ
シ−3−オキソー16α−メチル−1・4−プレグナジ
エン21一酸−メチルエステル5.31が得られる。
〔α〕舌一+17°(ジオキサン)、Uv:ε236=
16900(メタノール)。
16900(メタノール)。
(b)6α・9α−ジフルオル−11β・20αFジヒ
ドロキシ−3−オキソー16α−メチル1・4−プレグ
ナジエン−2 1 −酸一メチルエステルと6α・9α
−ジフルオル−11β・20βF−ジヒドロキシ−3−
オキンー16α一メチル−1・4−プレグナジエン−2
1 −酸メチルエステルとの混合物12.IPにアセ
トン200rrLl、塩化メチレン200rI′Ll及
び活性酸化マンガン(IV)350Pを加える。
ドロキシ−3−オキソー16α−メチル1・4−プレグ
ナジエン−2 1 −酸一メチルエステルと6α・9α
−ジフルオル−11β・20βF−ジヒドロキシ−3−
オキンー16α一メチル−1・4−プレグナジエン−2
1 −酸メチルエステルとの混合物12.IPにアセ
トン200rrLl、塩化メチレン200rI′Ll及
び活性酸化マンガン(IV)350Pを加える。
3時間攪拌の後に、酸化マンガン(IV)を瀘去し、溶
剤を蒸発させ、粗生成牧吃アセトンーヘキサンから2回
再結晶させる。
剤を蒸発させ、粗生成牧吃アセトンーヘキサンから2回
再結晶させる。
融点207〜208℃の6α・9α−ジフルオル−11
β−ヒドロキシ3 ・20−ジオキソ−16α−メチル
−1 ・4−プレグナジエン−2 1 −酸一メチルエ
ステル5.11が得られる。
β−ヒドロキシ3 ・20−ジオキソ−16α−メチル
−1 ・4−プレグナジエン−2 1 −酸一メチルエ
ステル5.11が得られる。
〔α,lD=+128°(ジオキサン)、UV:ε23
6 =17100(メタノール)。
6 =17100(メタノール)。
例7
(a)6α−フルオル−2−クロルー11β・21−ジ
ヒドロキシ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン
−3・20−ジオン16.0?を酢酸銅(n)8.05
’と共にメタノール800r/Ll中で50時間還流下
に加熱沸騰させる。
ヒドロキシ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン
−3・20−ジオン16.0?を酢酸銅(n)8.05
’と共にメタノール800r/Ll中で50時間還流下
に加熱沸騰させる。
反応混合物を例1(a)に記載のように後処理する。
粗生成物をシリカゲル1.2kgでのクロマトグラフイ
にかげる。
にかげる。
8〜9%アセトンー塩化メチレンでの溶出、アセトンー
ヘキサンからの再結晶の後に、融点230〜232℃の
6α−フルオルー2クロルー11β・20αF−ジヒド
ロキシ−3オルソー1・4−プレグナジエン−21=酸
メチルエステル550■が得られる。
ヘキサンからの再結晶の後に、融点230〜232℃の
6α−フルオルー2クロルー11β・20αF−ジヒド
ロキシ−3オルソー1・4−プレグナジエン−21=酸
メチルエステル550■が得られる。
〔α’:lI)=−1.4°(クロロホルム)。
U■:ε250=14800(メタノール)。
10〜13%アセトンー塩化メチレンで、6α−フルオ
ル−2−クロルー11β・20αF−ジヒドロキシ−3
−オキソー1 ・4−プレグナジエン−2 1 −酸−
メチルエステルと6αフルオルー2−クロルー11β・
20βF−ジヒドロキシ−3−オキソー1−4−プレグ
ナジエン−21一酸−メチルエステルとの混合物10.
5S’を、粘稠な無色油として溶出させる。
ル−2−クロルー11β・20αF−ジヒドロキシ−3
−オキソー1 ・4−プレグナジエン−2 1 −酸−
メチルエステルと6αフルオルー2−クロルー11β・
20βF−ジヒドロキシ−3−オキソー1−4−プレグ
ナジエン−21一酸−メチルエステルとの混合物10.
5S’を、粘稠な無色油として溶出させる。
?3〜14%アセトンー塩化メチレンでの溶出、アセト
ンーヘキサンからの再結晶の後に、融点211〜212
゜Cの6α−フルオルー2−クロルー11β・20βF
−ジヒドロキシ−3−オキソー1・4−プレグナジエン
−21一酸−メチルエステル1−12S’が得られる。
ンーヘキサンからの再結晶の後に、融点211〜212
゜Cの6α−フルオルー2−クロルー11β・20βF
−ジヒドロキシ−3−オキソー1・4−プレグナジエン
−21一酸−メチルエステル1−12S’が得られる。
〔α〕甘一−13°(クロロホルム)、U■:ε250
=14800(メタノール)。
=14800(メタノール)。
(b)6α−フルオル−2−クロルー11β・20αF
−ジヒドロキシ−3−オキソー16αメチル−1・4−
プレグナジエン−21=酸メチルエステルと6α−フル
オルー2−クロルー11β・20βF−ジヒドロシ−3
−オキソー16α−メチル−1・4−プレグナジエン2
1一酸一メチルエステルとの混合物10.51を塩化メ
チレン60.rrtl中に溶かし、活性酸化マンガン(
IV)15 1で室温で酸化する。
−ジヒドロキシ−3−オキソー16αメチル−1・4−
プレグナジエン−21=酸メチルエステルと6α−フル
オルー2−クロルー11β・20βF−ジヒドロシ−3
−オキソー16α−メチル−1・4−プレグナジエン2
1一酸一メチルエステルとの混合物10.51を塩化メ
チレン60.rrtl中に溶かし、活性酸化マンガン(
IV)15 1で室温で酸化する。
酸化マンガン(IV)の瀘去及び溶剤の溜去の後に、粗
生成物をアセトンーヘキサンから2回再結晶させる。
生成物をアセトンーヘキサンから2回再結晶させる。
融点208℃の6α−フルオル−2クロルー11β−ヒ
ドロキシ−3・20−ジオキソ−16α−メチル−1
・4−プレグナジエン−21−酸一メ゛チルエステルi
.osyが祠られる。
ドロキシ−3・20−ジオキソ−16α−メチル−1
・4−プレグナジエン−21−酸一メ゛チルエステルi
.osyが祠られる。
〔α)D=+108°(ジオキサン)。
U■:ε25o−15300(メタノール)。
例8
(a) 6α−フルオル−11β・21−ジヒドロキ
シ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−3・2
0−ジオン5,01にイソプロパノール250ml及び
酢酸銅(II)2.!lを加える。
シ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−3・2
0−ジオン5,01にイソプロパノール250ml及び
酢酸銅(II)2.!lを加える。
混合物を還流下に6時間沸騰させ、例1(a)の記載と
同様に後処理する。
同様に後処理する。
粗生成物をシリカゲル250?でのクロマトグラフイに
かげる。
かげる。
7〜9%アセトンー塩化メチレンでの溶出、アセトンー
ヘキサンからの再結晶の後に、融点183〜184℃の
6α−フルオルー11β・20αFジヒドロキシ−3−
オキソー16α−メチル1・4−プレグナジエン−21
−酸−イソグロビルエステルが得られる。
ヘキサンからの再結晶の後に、融点183〜184℃の
6α−フルオルー11β・20αFジヒドロキシ−3−
オキソー16α−メチル1・4−プレグナジエン−21
−酸−イソグロビルエステルが得られる。
〔α:)D=+8.5°(クロロホルム)。
U■:ε24 =15400(メタノール)。
10〜12%アセトンー塩化メチレンでの溶出、ヘキサ
ンーアセトンからの再結晶の後に、融点182〜183
℃の6αフルオル−11β・20βF−ジヒドロキシ3
−オキソー16α−メチル−1・4−プレグナジエン−
21−4−fソプロピルエステル459■が得られる。
ンーアセトンからの再結晶の後に、融点182〜183
℃の6αフルオル−11β・20βF−ジヒドロキシ3
−オキソー16α−メチル−1・4−プレグナジエン−
21−4−fソプロピルエステル459■が得られる。
〔α〕D一千19°(クロロホルム)、UV:ε243
=15500(メタノール)。
=15500(メタノール)。
(b)6α−7ルオル−11β・20αF−ジヒドロキ
シ−3−オキソー16α−メチル−1・4プレグナジエ
ン−21−酸一イソプロビルエステルと6α−フルオル
ー11β・20βFジヒドロキシ−3−オキソー16α
−メチル1 ・4−プレグナジエン−21−酸一イソプ
ロビルエステルの混合物を例1(b)に記載の条件下に
酸化する。
シ−3−オキソー16α−メチル−1・4プレグナジエ
ン−21−酸一イソプロビルエステルと6α−フルオル
ー11β・20βFジヒドロキシ−3−オキソー16α
−メチル1 ・4−プレグナジエン−21−酸一イソプ
ロビルエステルの混合物を例1(b)に記載の条件下に
酸化する。
ヘキサンーアセトンからの再結晶の後に、融点219〜
220℃の6α−フルオル−11β−ヒドロキシ−3・
20−ジオキソ16α−メチル−1・4−プレグナジエ
ン2 1 一酸一イソプロビルエステル1−78Pが得
られる。
220℃の6α−フルオル−11β−ヒドロキシ−3・
20−ジオキソ16α−メチル−1・4−プレグナジエ
ン2 1 一酸一イソプロビルエステル1−78Pが得
られる。
〔α)D=+140°(クロロホルム)。
例9
(a) 例1(a)に記載の反応条件下であるが、溶
剤としてイソアミルアルコールを用いると、6αフルオ
ルー11β・21−ジヒドロキシ−16α−メチル−1
・4−プレグナジエン−3・20−ジオンから、6α−
フルオル−11β・20αF−ジヒドロキシ−3−オキ
ソー16αメチル−1・4−プレグナジエン−2 1
−酸イソアミルエステルと6α−フルオル 11β・20βF−ジヒドロキシ−3−オキソー1・4
−プレグナジエン−21=酸一イソアミルエステルとの
混合物が得られる。
剤としてイソアミルアルコールを用いると、6αフルオ
ルー11β・21−ジヒドロキシ−16α−メチル−1
・4−プレグナジエン−3・20−ジオンから、6α−
フルオル−11β・20αF−ジヒドロキシ−3−オキ
ソー16αメチル−1・4−プレグナジエン−2 1
−酸イソアミルエステルと6α−フルオル 11β・20βF−ジヒドロキシ−3−オキソー1・4
−プレグナジエン−21=酸一イソアミルエステルとの
混合物が得られる。
(b) こうして得た混合物9.91を例1(b)に
記載の条件下で、融点189〜190℃の6α−フルオ
ル−11β−ヒドロキシ−3・20−ジオキソ−16α
−メチル−1 ・4−プレグナジエン21一酸一イソア
ミルエステル4.Oiに変じる。
記載の条件下で、融点189〜190℃の6α−フルオ
ル−11β−ヒドロキシ−3・20−ジオキソ−16α
−メチル−1 ・4−プレグナジエン21一酸一イソア
ミルエステル4.Oiに変じる。
〔α)D=+134°(クロロホルム)。例10
(a) 例1(a)に記載の反応条件下であるが溶剤
としてt−ブタノールを用いて、6α−フルオル11β
・21−ジヒドロキシ−16α−メチル1 ・4−フレ
グナジエン−3・20−ジオン20?から、6α−フル
オルー11β・20αジヒドロキシ−3−オキソー16
α−メチル1・4−プレグナジエン−21−酸一t−ブ
チルエステルと6α−フルオルー11β・20βF−ジ
ヒドロキシ−3−オキソー16αメチル−1・4−プレ
グナジエン−21−酸t−ブチルエステルとの混合物9
.81が得られる。
としてt−ブタノールを用いて、6α−フルオル11β
・21−ジヒドロキシ−16α−メチル1 ・4−フレ
グナジエン−3・20−ジオン20?から、6α−フル
オルー11β・20αジヒドロキシ−3−オキソー16
α−メチル1・4−プレグナジエン−21−酸一t−ブ
チルエステルと6α−フルオルー11β・20βF−ジ
ヒドロキシ−3−オキソー16αメチル−1・4−プレ
グナジエン−21−酸t−ブチルエステルとの混合物9
.81が得られる。
(b) こうして得た混合物を例1(b)の記載と同
様に6α−フルオル−11β−ヒドロキシ−3・20−
ジオキソ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−
2 1=酸−t−7’チルエステルに変じられる。
様に6α−フルオル−11β−ヒドロキシ−3・20−
ジオキソ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−
2 1=酸−t−7’チルエステルに変じられる。
収量3.16P(ヘキサンーアセトンから)。
融点175〜176℃。〔α〕D一+1 2 7° (
クロロホルム)。
クロロホルム)。
例11
(a) 例1(a)に記載の反応条件下ではあるが、
溶剤としてエタノールを用いると、6α・9α−ジフル
オル−11β・21−ジヒドロキシ 16α−メチル−1・4−プレグナジエン−3・20−
ジオン8.61から、6α・9α−ジフルオル−11β
・20αF−シヒドロキシ−3−オキソー16α−メチ
ル−1−4−プレグナジエン−21−酸一エチルエステ
ルと6α・9αジフルオル−11β・20βF−ジヒド
ロキシ−3−オキソー16α−メチル−1・4−プレク
ナジエン−21−酸一エチルエステルとの混合物6.I
IiIが得られる○ (b) こうして得た混合物4,3クを例1(b)の
記載と同様にして、6α・9α−ジフルオル−11β一
ヒドロキシ−3・20−−)オキソー16α一メチル−
1・4−プレグナジエン−21−酸エチルエステルに変
じる。
溶剤としてエタノールを用いると、6α・9α−ジフル
オル−11β・21−ジヒドロキシ 16α−メチル−1・4−プレグナジエン−3・20−
ジオン8.61から、6α・9α−ジフルオル−11β
・20αF−シヒドロキシ−3−オキソー16α−メチ
ル−1−4−プレグナジエン−21−酸一エチルエステ
ルと6α・9αジフルオル−11β・20βF−ジヒド
ロキシ−3−オキソー16α−メチル−1・4−プレク
ナジエン−21−酸一エチルエステルとの混合物6.I
IiIが得られる○ (b) こうして得た混合物4,3クを例1(b)の
記載と同様にして、6α・9α−ジフルオル−11β一
ヒドロキシ−3・20−−)オキソー16α一メチル−
1・4−プレグナジエン−21−酸エチルエステルに変
じる。
粗生成物をヘキサンアセトンから2回再結晶させると、
融点 205〜206℃の純粋生成物1.02?が得られる。
融点 205〜206℃の純粋生成物1.02?が得られる。
〔α)D−+126°(ジオキサン)。
例12
(a) 例4(a)に記載の反応条件下に、6α・9
αージフルオル−11β・21−ジヒドロキシ16α−
メチル−1・4−プレグナジエン−3・20−ジオンか
ら、6α・9α−ジフルオル11β・20αF−ジヒド
ロキシ−3−オキソ16α−メチル−1・4−グレクナ
シエン21一酸−ブチルエステルと6α・9α−ジフル
オルー11β・20βF−ジヒドロキシ−3一オキソー
l6α−メチル−1・4−プレグナシエン− 2 1
一酸7”チルエステルとの混合物が得られる。
αージフルオル−11β・21−ジヒドロキシ16α−
メチル−1・4−プレグナジエン−3・20−ジオンか
ら、6α・9α−ジフルオル11β・20αF−ジヒド
ロキシ−3−オキソ16α−メチル−1・4−グレクナ
シエン21一酸−ブチルエステルと6α・9α−ジフル
オルー11β・20βF−ジヒドロキシ−3一オキソー
l6α−メチル−1・4−プレグナシエン− 2 1
一酸7”チルエステルとの混合物が得られる。
(b) こうして得た混合物を例4(b)の記載と同
様にして6α・9α−ジフルオル−11β−ヒドロキシ
−3・20−ジオキソ−16α−メチルl・4−プレグ
ナジエン−21−酸一ブチルエステルに変じる。
様にして6α・9α−ジフルオル−11β−ヒドロキシ
−3・20−ジオキソ−16α−メチルl・4−プレグ
ナジエン−21−酸一ブチルエステルに変じる。
例13
(a) 例1(a)に記載の反応条件下に、6α−フ
ルオル−9α−クロルー11β・21−シヒドロキシー
16α−メチル−1・4−グレグナジエン3・20−ジ
オン16.Clから、6α−フルオル−9α−クロルー
11β・20αF−ジヒドロキシ−3〜オキソー16α
−メチル−1・4−プレグナジエン−21−酸−メチル
エステルと6α−フルオルー9α−クロルー11β・2
0αF−ジヒドロキシ−3−オキソー16αメチル−1
・4−プレグナジエン−21一酸一メチルエステルとの
混合物15.4Pが得られる。
ルオル−9α−クロルー11β・21−シヒドロキシー
16α−メチル−1・4−グレグナジエン3・20−ジ
オン16.Clから、6α−フルオル−9α−クロルー
11β・20αF−ジヒドロキシ−3〜オキソー16α
−メチル−1・4−プレグナジエン−21−酸−メチル
エステルと6α−フルオルー9α−クロルー11β・2
0αF−ジヒドロキシ−3−オキソー16αメチル−1
・4−プレグナジエン−21一酸一メチルエステルとの
混合物15.4Pが得られる。
(b) こうして得た混合物12.9%を例1(b)
に記載と同様にして、融点226〜228℃の6αフル
オル−9α−クロルー11β−ヒドロキシ−3・20−
ジオキソ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−
21−酸−メチルエステル5.4Ofに変じる。
に記載と同様にして、融点226〜228℃の6αフル
オル−9α−クロルー11β−ヒドロキシ−3・20−
ジオキソ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−
21−酸−メチルエステル5.4Ofに変じる。
〔α〕背=+154° (ジオキサン)。
例14
(a) 例1(a)に記載の反応条件下に、6α−フ
ルオ/L/−9−クロルー11β・21−ジヒドロキシ
16α−メチル−1・4−プレクナシエン3・20−ジ
オン8.01から、6α−フルオルー9−クロルー11
β・20αF−ジヒドロキシ−3−オキソー16α−メ
チル−1・4−プレクナシエン−2 1 −酸一−y”
−y−ルエステルと6α−フルオルー9−クロルー11
β・20βF=ジヒドロキシ−3−オキソー16α−メ
チル−1・4−プレグナジエン−21一酸−ブチルエス
テルとの混合物が得られる。
ルオ/L/−9−クロルー11β・21−ジヒドロキシ
16α−メチル−1・4−プレクナシエン3・20−ジ
オン8.01から、6α−フルオルー9−クロルー11
β・20αF−ジヒドロキシ−3−オキソー16α−メ
チル−1・4−プレクナシエン−2 1 −酸一−y”
−y−ルエステルと6α−フルオルー9−クロルー11
β・20βF=ジヒドロキシ−3−オキソー16α−メ
チル−1・4−プレグナジエン−21一酸−ブチルエス
テルとの混合物が得られる。
(b) こうして得た混合物5.32を例4(b)の
記載と同様にして、融点181〜182℃の6α−フル
オル−9α−クロルー11β−ヒドロキシ3・20−ジ
オキソ−16α−メチル−1・4ープレグナジエン−2
1一酸一ブチルエステルi.i1yに変じる。
記載と同様にして、融点181〜182℃の6α−フル
オル−9α−クロルー11β−ヒドロキシ3・20−ジ
オキソ−16α−メチル−1・4ープレグナジエン−2
1一酸一ブチルエステルi.i1yに変じる。
〔α’:]D=148°(クロロホルム)。
例15
(a) 例1(a)に記載の反応条件下ではあるが溶
剤としてシクロヘキサノールを用いて、11β・21−
ジヒドロキシー6α・16α−ジメチル−1・4−プレ
グナジエン−3・20−ジオンから、11β・20αF
−ジヒドロキシ−3−オキソー6α・16α−ジメチル
−1・4−プレクナシエン−2 1−酸一シクロヘキシ
ルエステルと11β・20βF−ジヒドロキシ−3オキ
ソー6α・16α−ジメチル−1・4−プレクナシエン
−21−4−シクロヘキシルエステルとの混合物が得ら
れる。
剤としてシクロヘキサノールを用いて、11β・21−
ジヒドロキシー6α・16α−ジメチル−1・4−プレ
グナジエン−3・20−ジオンから、11β・20αF
−ジヒドロキシ−3−オキソー6α・16α−ジメチル
−1・4−プレクナシエン−2 1−酸一シクロヘキシ
ルエステルと11β・20βF−ジヒドロキシ−3オキ
ソー6α・16α−ジメチル−1・4−プレクナシエン
−21−4−シクロヘキシルエステルとの混合物が得ら
れる。
(b) こうして得た混合物を例1(b)の記載と同
様にして、11β−ヒドロキシ−3・20−ジオキソ−
6α・16α−ジメチル−1・4−プレグナシエン−2
1−酸一シクロヘキシルエステルに変じる。
様にして、11β−ヒドロキシ−3・20−ジオキソ−
6α・16α−ジメチル−1・4−プレグナシエン−2
1−酸一シクロヘキシルエステルに変じる。
例16
(a) 例1(a)に記載の反応条件下に6α−フル
オル−9α・11β−ジクロル−21−ヒドロキシ−1
6α−メチル−1・4−プレクナシエン3・20−ジオ
ン19.8Pからアセトンーヘキサンからの再結晶の後
に、融点217〜219℃の6α−フルオル−9α・1
1β−ジクロル20βF−ヒドロキシ−3−オキソー1
6αメチル−1・4−プレグナジエン−21−酸一メチ
ルエステル12.3fが得られる。
オル−9α・11β−ジクロル−21−ヒドロキシ−1
6α−メチル−1・4−プレクナシエン3・20−ジオ
ン19.8Pからアセトンーヘキサンからの再結晶の後
に、融点217〜219℃の6α−フルオル−9α・1
1β−ジクロル20βF−ヒドロキシ−3−オキソー1
6αメチル−1・4−プレグナジエン−21−酸一メチ
ルエステル12.3fが得られる。
(b) こうして得た生成物を例1(b)の記載と同
様に、融点218〜220℃の6α−フルオル−9α・
11β−ジクロル−3・20−ジオキソー16α−メチ
ル−1・4−プレグナジエン21一酸一メチルエステル
6.42に変じる。
様に、融点218〜220℃の6α−フルオル−9α・
11β−ジクロル−3・20−ジオキソー16α−メチ
ル−1・4−プレグナジエン21一酸一メチルエステル
6.42に変じる。
〔α)D=+165°(ジオキサン)。
例17
(a) 例1(a)に記載の反応条件下で、6α・1
1β−シフルオル−9α−クロルー21−ヒドロキシ−
16α−メチル−1・4−グレグナジエン3・20−ジ
オン1 8. 1 fから、ヘキサンアセトンから再結
晶の後に、融点246〜247゜Cの6α・1lβ−ジ
フルオル−9αクロルー20βF−ヒドロキシー3−オ
キソー16α−メチル−1 ・4−プレグナジエン21
一酸一メチルエステル12.1SFが得られる。
1β−シフルオル−9α−クロルー21−ヒドロキシ−
16α−メチル−1・4−グレグナジエン3・20−ジ
オン1 8. 1 fから、ヘキサンアセトンから再結
晶の後に、融点246〜247゜Cの6α・1lβ−ジ
フルオル−9αクロルー20βF−ヒドロキシー3−オ
キソー16α−メチル−1 ・4−プレグナジエン21
一酸一メチルエステル12.1SFが得られる。
(b) こうして得た生或物を、例1(b)の記載と
同様にして、融点238〜239℃の6α・11β一ジ
フルオル−9α−クロルー3・20−ジオキソー16α
−メチル−1・4−プレグナジエン−21−酸−メチル
エステルに変じる。
同様にして、融点238〜239℃の6α・11β一ジ
フルオル−9α−クロルー3・20−ジオキソー16α
−メチル−1・4−プレグナジエン−21−酸−メチル
エステルに変じる。
〔α〕D一+136°(クロロホルム)。
例18
軟膏の組戒:
6α−フルオル−11β−ヒドロキ
シ−3・20−ジオキソ−16α
メチル−1・4−フレグナジエン
21一酸一メチルエステル
粉砕された粒径約8μのアレルクー
ルへキサクロルフエネ−}Cアレル
クール(Allercur)−1 1)一クロルベン
ジル−2−ピロリシルーメチ ルベンズイミダゾールの商品名〕 ホスタフエートKW340(R) ( HostaphatKW3 4 0 : o一燐酸
とワックスアルコールテトラーグリ コールエーテルとからの3級エステ ル) ソルビン酸 中性油( Migloyol 8 1 2 ( R )
)ステアリルアルコール 羊脂(無水、DAB6) 脱塩した水 0.01% 2.50% 6.00% 0.10% 10.00% 3.50% 1.50% 76.39% 例19 軟膏の組成 6α−フルオル−11β−ヒドロキ シ−3・20−ジオキソ−16α メチル−1・4−プレグナジエン= 21一酸−ブチルエステル 白ロウ(DAB6) 羊脂(無水、DAB 6 ) ワセリン(白色、DAB6) アンフオセリンKrデハイダク」 ( Amphocerin K ’ Dehydag“
)0.011 5.00グ 5.OOf 20.OOP 25.001 パラフィン油(液体、DAB6) 水(脱塩) 1 4.971 3 0. 0 O f クレマテスト香油&,6580「ドラ ゲーj (Crematest Parfiim61N
r,6 5 8 0 ’Dragee“)0.02f 例20 点眼薬の組成(油状) 6α−フルオル−9α−クロルー 100■11β
−ヒドロキシ−3・20−ジオ キソ−16α−メチル−1・4−グレ グナジエン−21−酸−イソブチルエ ステノレ をヒマシ油1001ll中に溶かす。
ジル−2−ピロリシルーメチ ルベンズイミダゾールの商品名〕 ホスタフエートKW340(R) ( HostaphatKW3 4 0 : o一燐酸
とワックスアルコールテトラーグリ コールエーテルとからの3級エステ ル) ソルビン酸 中性油( Migloyol 8 1 2 ( R )
)ステアリルアルコール 羊脂(無水、DAB6) 脱塩した水 0.01% 2.50% 6.00% 0.10% 10.00% 3.50% 1.50% 76.39% 例19 軟膏の組成 6α−フルオル−11β−ヒドロキ シ−3・20−ジオキソ−16α メチル−1・4−プレグナジエン= 21一酸−ブチルエステル 白ロウ(DAB6) 羊脂(無水、DAB 6 ) ワセリン(白色、DAB6) アンフオセリンKrデハイダク」 ( Amphocerin K ’ Dehydag“
)0.011 5.00グ 5.OOf 20.OOP 25.001 パラフィン油(液体、DAB6) 水(脱塩) 1 4.971 3 0. 0 O f クレマテスト香油&,6580「ドラ ゲーj (Crematest Parfiim61N
r,6 5 8 0 ’Dragee“)0.02f 例20 点眼薬の組成(油状) 6α−フルオル−9α−クロルー 100■11β
−ヒドロキシ−3・20−ジオ キソ−16α−メチル−1・4−グレ グナジエン−21−酸−イソブチルエ ステノレ をヒマシ油1001ll中に溶かす。
この溶液をクロラムフエニコール(又は他の静菌剤)2
00■の添加の後に滅菌濾過し、無菌的に充填する。
00■の添加の後に滅菌濾過し、無菌的に充填する。
例21
点耳薬の組成
6α−フルオル−11β−ヒドロキシ−3・20−ジオ
キソ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−2
1−酸−メチルエステル1007119を1・2−プロ
ピレングリコール/エチルアルコール(9:1)中に溶
かす。
キソ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−2
1−酸−メチルエステル1007119を1・2−プロ
ピレングリコール/エチルアルコール(9:1)中に溶
かす。
100mlにした溶液についてクロラムフエニコール2
001n9ヲ加エる。
001n9ヲ加エる。
例22
6α−フルオル−11β−ヒドロキシ−3・20−ジオ
キソ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−21
一酸50mI?を塩化メチレン3TrLl中に溶かし、
エーテル性ジアゾメタン溶液3mlを加える。
キソ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−21
一酸50mI?を塩化メチレン3TrLl中に溶かし、
エーテル性ジアゾメタン溶液3mlを加える。
10分後に、黄色が消えるまで酢酸を適加し、溶剤を真
空中で蒸発させる。
空中で蒸発させる。
残渣をアセトンーヘキサンから再結晶させる。
収量:融点189〜190゜Cの6α−フルオルー11
β−ヒドロキシー3・20−ジオキソ−16α−メチル
1・4−プレクナシエン−21−酸−メチルエステル3
8■。
β−ヒドロキシー3・20−ジオキソ−16α−メチル
1・4−プレクナシエン−21−酸−メチルエステル3
8■。
例23
6α−フルオル−11β−ヒドロキシ−3・20−ジオ
キソ−16α−メチル−1 ・4−7レグナジエン−2
1一酸500■を無水エーテル100TLl中に溶かし
、ブタノール7ml及びジシクロへキシルカルボジイミ
ド1.5mlを加える。
キソ−16α−メチル−1 ・4−7レグナジエン−2
1一酸500■を無水エーテル100TLl中に溶かし
、ブタノール7ml及びジシクロへキシルカルボジイミ
ド1.5mlを加える。
室温で18時間攪拌の後に、析出したジシクロヘキシル
尿素を吸引除去する。
尿素を吸引除去する。
瀘液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラ
フイにかける。
フイにかける。
9〜11%アセトンーヘキサンでの溶出、アセトンへキ
サンからの再結晶の後に、融点185〜187゜Cの6
α−フルオル−11β−ヒドロキシ3・20−ジオキソ
−16α−メチル−1・4プレグナジエン−21−酸−
7”チルエステル256m9が得られる。
サンからの再結晶の後に、融点185〜187゜Cの6
α−フルオル−11β−ヒドロキシ3・20−ジオキソ
−16α−メチル−1・4プレグナジエン−21−酸−
7”チルエステル256m9が得られる。
例24
6α−フルオル−11β−ヒドロキシ−3・20−ジオ
キン−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−21
一酸1.Ozを無水エーテル200ml中に溶かし、溶
液にエタノール14TLl及びジシクロへキシルカルボ
ジイミド3.OT/llを加える。
キン−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−21
一酸1.Ozを無水エーテル200ml中に溶かし、溶
液にエタノール14TLl及びジシクロへキシルカルボ
ジイミド3.OT/llを加える。
反応混合物を室温で18時間攪拌し、濾過し、瀘液を真
空中で濃縮し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラ
フイによりヘキサンーアセトンを用いて精製する。
空中で濃縮し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラ
フイによりヘキサンーアセトンを用いて精製する。
融点182〜183℃の6α一フルオル−11β−ヒド
ロキシ−3・20−ジオキン−16α−メチル−1・4
−プレグナジエン21一酸−エチルエステル620■が
得られる。
ロキシ−3・20−ジオキン−16α−メチル−1・4
−プレグナジエン21一酸−エチルエステル620■が
得られる。
例25
(a) 6α−フルオル−11β・2 1−シヒドロ
キシ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン=3・
20−ジオン16.OPを例1aに記載の条件下でヘキ
サノールと反応させ、6α−フルオル−11β・20α
F −シヒドロキシ−3オキンー16α−メチル−1・
4−プレグナジエン−2 1−酸−ヘキシルエステルと
6α−フルオルー11β・20βF−−)ヒドロキシ−
3−オキソー16α−メチル−1・4−プレグナジエン
−2 1 −酸一ヘキシルエステルトノ混合物が得られ
る。
キシ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン=3・
20−ジオン16.OPを例1aに記載の条件下でヘキ
サノールと反応させ、6α−フルオル−11β・20α
F −シヒドロキシ−3オキンー16α−メチル−1・
4−プレグナジエン−2 1−酸−ヘキシルエステルと
6α−フルオルー11β・20βF−−)ヒドロキシ−
3−オキソー16α−メチル−1・4−プレグナジエン
−2 1 −酸一ヘキシルエステルトノ混合物が得られ
る。
(b) こうして得た混合物2,5iを例1bの記載
と同様に酸化し、後処理すると、6α−フルオル11β
−ヒドロキシ−3・20−ジオキソ16α−メチル−1
・4−プレグナジエン21一酸一ヘキシルエステル1.
81が油状物として得られる。
と同様に酸化し、後処理すると、6α−フルオル11β
−ヒドロキシ−3・20−ジオキソ16α−メチル−1
・4−プレグナジエン21一酸一ヘキシルエステル1.
81が油状物として得られる。
〔α)p=+135°(クロロホルム)。
例26
(a) 6α−フルオルーl1β・21−ジヒドロキ
シー16α−メチル−1・4−プレグナジエン−3−2
0−ジオン10.55’を例1(a)に記載の条件下で
シクロヘキサノールと反応させると、6α−フルオル−
11β・21αF−ジヒドロキシ−3−オルソー16α
−メチル−1・4プレクナシエン−2 1 −酸一シク
ロヘキシルエステルと6α−フルオルー11β・21β
F −ジヒドロキシ−3−オキソー16α−メチルー1
・4−プレグナジエン−21−酸−シクロヘキシルエス
テルとの混合物が得られる。
シー16α−メチル−1・4−プレグナジエン−3−2
0−ジオン10.55’を例1(a)に記載の条件下で
シクロヘキサノールと反応させると、6α−フルオル−
11β・21αF−ジヒドロキシ−3−オルソー16α
−メチル−1・4プレクナシエン−2 1 −酸一シク
ロヘキシルエステルと6α−フルオルー11β・21β
F −ジヒドロキシ−3−オキソー16α−メチルー1
・4−プレグナジエン−21−酸−シクロヘキシルエス
テルとの混合物が得られる。
(b) この混合物5.1iを例1(b)の記載と同
様な方法で酸化すると、融点258〜260℃の6α一
フルオル−11β−ヒドロキシ−3・20−ジオキソ−
16α−メチル−1・4−プレグナジエン−2 1−酸
−シクロヘキシルエステル1.35が得られた。
様な方法で酸化すると、融点258〜260℃の6α一
フルオル−11β−ヒドロキシ−3・20−ジオキソ−
16α−メチル−1・4−プレグナジエン−2 1−酸
−シクロヘキシルエステル1.35が得られた。
〔α)1)一+1300 (ジオキサン)。
例27
(a) 6α−フルオル−11β・21−ジヒドロキ
シ−16α−メチル−1・4−プレグナジエンー3・2
0−ジオン12.OPを例1 (a)に記載と同じ反応
条件下にデカノールと反応させると、6α−フルオル−
11β・20αF−シヒドロキシ−3−オキソー16α
−メチル−1・4−プレグナジエン−2 1 −酸−f
シルエステルと6α−フルオルー11β・20βp −
シヒドロキシ−3−オキソー16α−メチル−1・4一
プレグナジエン−21−el−デシルエステルとの混合
物が得られた。
シ−16α−メチル−1・4−プレグナジエンー3・2
0−ジオン12.OPを例1 (a)に記載と同じ反応
条件下にデカノールと反応させると、6α−フルオル−
11β・20αF−シヒドロキシ−3−オキソー16α
−メチル−1・4−プレグナジエン−2 1 −酸−f
シルエステルと6α−フルオルー11β・20βp −
シヒドロキシ−3−オキソー16α−メチル−1・4一
プレグナジエン−21−el−デシルエステルとの混合
物が得られた。
(b) こうして得た混合物4.8zを例1(b)に
記載と同じ条件に酸化し、後処理する。
記載と同じ条件に酸化し、後処理する。
融点89〜90℃の6α−フルオル−11βヒドロキシ
−3・20−ジオキソ−16α−メチル−1・4−プレ
クナシエ./−21−4デシルエステル1.82Pが得
られる。
−3・20−ジオキソ−16α−メチル−1・4−プレ
クナシエ./−21−4デシルエステル1.82Pが得
られる。
〔αl)D−+117°(クロロホルム)。
例28
(a) ブタノール250ml中の6α−フルオル1
1β・21−ジヒドロキシ−16α−メチル4−プレグ
ネンー3・20−ジオン5.Orの溶液にブタノール7
50ml中の酢酸銅(II)5,020溶液を加え、室
温で60時間攪拌する。
1β・21−ジヒドロキシ−16α−メチル4−プレグ
ネンー3・20−ジオン5.Orの溶液にブタノール7
50ml中の酢酸銅(II)5,020溶液を加え、室
温で60時間攪拌する。
次いで、この反応混合物を真空中で濃縮乾燥させると、
6α−フルオル−11β・20αF一ジヒドロキシ−3
−オキソー16α−メチル4−プレクネンー21一酸−
7”チルエステルと6α−フルオルー11β・20βF
−ジヒドロキシ−3−オキソー16α−メチル−4−プ
レグネンー21一酸一ブチルエステルとの混合物が得ら
れた。
6α−フルオル−11β・20αF一ジヒドロキシ−3
−オキソー16α−メチル4−プレクネンー21一酸−
7”チルエステルと6α−フルオルー11β・20βF
−ジヒドロキシ−3−オキソー16α−メチル−4−プ
レグネンー21一酸一ブチルエステルとの混合物が得ら
れた。
(b) こうして得た混合物に、更に精製することな
しに、塩化メチレン200rnl及び活性酸化マンガン
(IV)250Pを加え、室温で24時間振盪する。
しに、塩化メチレン200rnl及び活性酸化マンガン
(IV)250Pを加え、室温で24時間振盪する。
次いで、酸化マンガン(IV)を瀘去し、有機相を水、
稀酸及び水で洗浄し、これを硫酸マグネシウムで乾操さ
せ、真空中で濃縮する。
稀酸及び水で洗浄し、これを硫酸マグネシウムで乾操さ
せ、真空中で濃縮する。
6α−フルオル−11β−ヒドロキシ−3・20−ジオ
キン−16α−メチル−4−プレグネンー21一酸一ブ
チルエステル2.63Pが粗生成物として得られた。
キン−16α−メチル−4−プレグネンー21一酸一ブ
チルエステル2.63Pが粗生成物として得られた。
(C) 得られた粗生成物2.0(lに2・3−ジク
ロル−5・6−ジシアノーベンゾキノン3.0(1及び
無水ベンゾール60mlを加え、混合物を還流下に24
時間加熱する。
ロル−5・6−ジシアノーベンゾキノン3.0(1及び
無水ベンゾール60mlを加え、混合物を還流下に24
時間加熱する。
次いで反応混合物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮乾燥
させる。
させる。
残渣を傾斜濃度のヘキサン−アセトンを用いてシリカゲ
ル力ラムでのクロマトグラフイにかけると、融点145
.5℃の6α−フルオルー11βヒドロキシー3・20
−ジオキソ−16αメチル−1 ・4−プレグナシエン
−2 1 −4tブチルエステル584TU?が得られ
る。
ル力ラムでのクロマトグラフイにかけると、融点145
.5℃の6α−フルオルー11βヒドロキシー3・20
−ジオキソ−16αメチル−1 ・4−プレグナシエン
−2 1 −4tブチルエステル584TU?が得られ
る。
例29
6α−フルオル−11β−ヒドロキシ−3・20−ジオ
キソ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−21
一酸一メチルエステルi.oyをテトラヒドロンラン1
0TLl及び塩化メチレン10ml中に溶かし、N−ク
ロルスクシンイミド2P及び塩化水素飽和ジオキサン2
mlを加え、室温で20分保持する。
キソ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−21
一酸一メチルエステルi.oyをテトラヒドロンラン1
0TLl及び塩化メチレン10ml中に溶かし、N−ク
ロルスクシンイミド2P及び塩化水素飽和ジオキサン2
mlを加え、室温で20分保持する。
次いで反応混合物を水中に注ぎ、析出した生成物をクロ
ロホルムで抽出し、クロロホルム相を真空中で濃縮乾燥
させる。
ロホルムで抽出し、クロロホルム相を真空中で濃縮乾燥
させる。
残渣をピリジン10ml中に溶かし、溶液を2時間60
℃に加熱し、次いで、IN塩酸中に注ぐ。
℃に加熱し、次いで、IN塩酸中に注ぐ。
塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン相を洗浄し、これ
を真空中で濃縮する。
を真空中で濃縮する。
粗生成物を傾斜濃度のヘキサンーアセトンを用いてシリ
カゲル10oz上でのクロマトグラフイにかげ、アセト
ンーヘキサンから再結晶させた後に、融点208℃の6
αフルオル−2−クロルー11β−ヒドロキシ3・20
−ジオキソ−16α−メチル−1・4フレクナシエン−
21−酸一メチルエステル385■が得られる。
カゲル10oz上でのクロマトグラフイにかげ、アセト
ンーヘキサンから再結晶させた後に、融点208℃の6
αフルオル−2−クロルー11β−ヒドロキシ3・20
−ジオキソ−16α−メチル−1・4フレクナシエン−
21−酸一メチルエステル385■が得られる。
例30
(a) 6α−フルオル−11β−ヒドロキシ−3・
20−ジオキソ−16α−メチル−1・4−プレクナシ
エン−21一酸ブチルエステル3.(1に、ジメチルホ
ルムアミド5.0TLl1 ピリジン1ml及びメタン
スルホン酸クロリド1. 5 mlを加え、アルゴン気
中で1時間80’Cに加熱する。
20−ジオキソ−16α−メチル−1・4−プレクナシ
エン−21一酸ブチルエステル3.(1に、ジメチルホ
ルムアミド5.0TLl1 ピリジン1ml及びメタン
スルホン酸クロリド1. 5 mlを加え、アルゴン気
中で1時間80’Cに加熱する。
次いで、反応混合物を酸性にした氷水中に注ぎ、析出し
た生成物を濾過し、これを水で洗浄し、真空中、60℃
で乾燥させると、6α−フルオル3・20−ジオキソー
16α−メチル−1・4・9(11)一プレグナトリエ
ン−21−酸ブチルエステル2.15S’が粗生成物と
して得られる。
た生成物を濾過し、これを水で洗浄し、真空中、60℃
で乾燥させると、6α−フルオル3・20−ジオキソー
16α−メチル−1・4・9(11)一プレグナトリエ
ン−21−酸ブチルエステル2.15S’が粗生成物と
して得られる。
(b)6α−フルオル−3・20−ジオキソ16α−メ
チル−1・4・9(11)一プレグナトリエン−21=
酸−7’チルエステル1.0P、ジオキサン40ml,
水10ml,N−クロルスクシンイミド4.01及び7
0%過塩素酸4mlからなる混合物を室温で1時間攪拌
する。
チル−1・4・9(11)一プレグナトリエン−21=
酸−7’チルエステル1.0P、ジオキサン40ml,
水10ml,N−クロルスクシンイミド4.01及び7
0%過塩素酸4mlからなる混合物を室温で1時間攪拌
する。
反応混合物を水性亜硫酸ナ} IJウム中に注ぎ、析出
した生成物を濾取し、水で洗浄し、これを60℃、真空
中で乾燥させる。
した生成物を濾取し、水で洗浄し、これを60℃、真空
中で乾燥させる。
こうして得た粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフ
イにより精製し、融点180.5℃の6α−フルオル9
α−クロルー11β−ヒドロキシ−3・20ジオキソ−
16α−メチル−1・4−プレグナジエン−21一酸−
ブチルエステル3601II9が得られる。
イにより精製し、融点180.5℃の6α−フルオル9
α−クロルー11β−ヒドロキシ−3・20ジオキソ−
16α−メチル−1・4−プレグナジエン−21一酸−
ブチルエステル3601II9が得られる。
例31
(a)6α−フルオル−9α−クロルー11β−ヒドロ
キシ−3・20−ジオキソ−16α−メチル−1・4−
プレグナジエン−21−酸一ブチルエステル2.01に
ブタノール50ml及び酢酸カリウム2.5′i!を加
え、混合物を還流下に2時間加熱する。
キシ−3・20−ジオキソ−16α−メチル−1・4−
プレグナジエン−21−酸一ブチルエステル2.01に
ブタノール50ml及び酢酸カリウム2.5′i!を加
え、混合物を還流下に2時間加熱する。
次いで、この混合物に冷却後にクロロホルム100Tr
Llヲ加エ、クロロホルム相ヲ水で洗浄し、これを真空
中で濃縮乾燥させる。
Llヲ加エ、クロロホルム相ヲ水で洗浄し、これを真空
中で濃縮乾燥させる。
6α−フルオル−9α−クロルー9・11βエポキシ−
3・20−ジオキソー16α−メチルー1・4−プレグ
ナジエン−2 1 −酸−7”チルエステル1. 6
2 9が粗生成物として得られた。
3・20−ジオキソー16α−メチルー1・4−プレグ
ナジエン−2 1 −酸−7”チルエステル1. 6
2 9が粗生成物として得られた。
(b) 得た粗生成物をジメチルホルムアミド5.O
rnlと無水弗化水素酸5.0mlとからの−50゜C
に冷却した混合物中に入れ、室温で4日間保持する。
rnlと無水弗化水素酸5.0mlとからの−50゜C
に冷却した混合物中に入れ、室温で4日間保持する。
混合物を10%炭酸水素カリウム水溶液
5007rLl中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、塩化
メチレン相を真空中で濃縮させ、残渣をシリカゲル力ラ
ム上でのクロマトグラフイにかげる。
メチレン相を真空中で濃縮させ、残渣をシリカゲル力ラ
ム上でのクロマトグラフイにかげる。
6α・9α−ジフルオル−11β−ヒドロキシー3・2
0−ジオキソ−16α−メチル−1・4−プレクナシエ
ン−21一酸−7”チルエステル380■が得られた。
0−ジオキソ−16α−メチル−1・4−プレクナシエ
ン−21一酸−7”チルエステル380■が得られた。
例32
6α−7ルオル−3・20−ジオキソ−16α−メチル
−1・4・9(11)一プレグナトリエン−21一酸−
プチルエステル0.5!?を無水弗化水素酸1.QTL
l、テトラヒドロフラン1.5ml及び塩化メチレン2
mgからなる−50℃に冷却した混合物中に入れ、混合
物にN−クロルスクシンイミド2.Orを加え、60℃
で16時間放置する。
−1・4・9(11)一プレグナトリエン−21一酸−
プチルエステル0.5!?を無水弗化水素酸1.QTL
l、テトラヒドロフラン1.5ml及び塩化メチレン2
mgからなる−50℃に冷却した混合物中に入れ、混合
物にN−クロルスクシンイミド2.Orを加え、60℃
で16時間放置する。
反応混合物を例51(b)と同様に後処理すると、融点
151゜Cの6α・11β−ジフルオル−9α−クロル
ー3・20−ジオキソー16α−メチル−1・4−プレ
クナシエン−21−酸−7”チルエステル116■が得
られた。
151゜Cの6α・11β−ジフルオル−9α−クロル
ー3・20−ジオキソー16α−メチル−1・4−プレ
クナシエン−21−酸−7”チルエステル116■が得
られた。
例33
(a)9α〜フルオル−11β・17α・21−トリヒ
ドロキシー16α−メチル−1・4−プレグナジエン−
3・20−ジオン107.(lを氷酢酸2l中に溶かし
、結晶水含有酢酸亜鉛10,0♂を加える。
ドロキシー16α−メチル−1・4−プレグナジエン−
3・20−ジオン107.(lを氷酢酸2l中に溶かし
、結晶水含有酢酸亜鉛10,0♂を加える。
反応混合物を4時間還流下に保持し、引続き氷水lOl
で沈殿させる。
で沈殿させる。
沈殿を濾過し、塩化メチレン中に取り、更に水で中性に
なるまで洗浄する。
なるまで洗浄する。
溶剤を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、これを真空中
で蒸発させる。
で蒸発させる。
9α−フルオル−11β・20−ジヒドロキシ−3−オ
キソー16α−メチル−1・4・17(20)一プレグ
ナトリエン−21一アールと9α−フルオルー11β−
ヒドロキシー20−アセトキシー3−オキソー16α−
メチル−1・4・17(20)一プレグナトリエン21
−アールとの混合物1 1 2.0 Pが粘稠物として
得られる。
キソー16α−メチル−1・4・17(20)一プレグ
ナトリエン−21一アールと9α−フルオルー11β−
ヒドロキシー20−アセトキシー3−オキソー16α−
メチル−1・4・17(20)一プレグナトリエン21
−アールとの混合物1 1 2.0 Pが粘稠物として
得られる。
(b) 前記混合物108.0Pをメタノール3l!
中に溶かし、水307rLl中の水酸化カリウム15.
Ofの溶液を加える。
中に溶かし、水307rLl中の水酸化カリウム15.
Ofの溶液を加える。
アルゴン気下に、1″A時間加熱還流させ、引続きメタ
ノールを真空中で溜去する。
ノールを真空中で溜去する。
残渣を水2l及び塩化メチレン2l中に取り、更に精製
するために、水相を繰り返し塩化メチレンで抽出する。
するために、水相を繰り返し塩化メチレンで抽出する。
水相を4N硫酸で酸性にし、再び塩化メチレンで数回抽
出し、これを更に硫酸ナトリウム上で乾燥させる。
出し、これを更に硫酸ナトリウム上で乾燥させる。
溶剤を真空中で溜去の後に、9α−フルオル−11β・
20αF−ジヒドロキシ−3−オキソー16α一メチル
−1・4−プレグナジエン−2 1 −酸と9α−フル
オルー11β・20βF−ジヒドロキシ−3−オキソー
16α−メチル−1・4ープレグナジエン−21一酸と
からの混合物52.0?が固体結晶ケーキとして得られ
る。
20αF−ジヒドロキシ−3−オキソー16α一メチル
−1・4−プレグナジエン−2 1 −酸と9α−フル
オルー11β・20βF−ジヒドロキシ−3−オキソー
16α−メチル−1・4ープレグナジエン−21一酸と
からの混合物52.0?が固体結晶ケーキとして得られ
る。
(e) 前記の酸混合物36.0にメタノール200
TILlを加え、0゜Cに冷却する。
TILlを加え、0゜Cに冷却する。
ニトロソメチル尿素30グから40%水酸化カリウム溶
液を用いる分解により得たエーテル1l中のジアゾメタ
ンのエーテル溶液を滴加する。
液を用いる分解により得たエーテル1l中のジアゾメタ
ンのエーテル溶液を滴加する。
混合物を更に1時間室温に保持する。
溶剤を真空中で吸引し、その後、過剰のジアゾメタンを
氷酢酸5TLlで注意深く除いた。
氷酢酸5TLlで注意深く除いた。
残分を塩化メチレン中に取り、溶液を繰り返し水で洗浄
する。
する。
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、粗生成物をシリカゲ
ル7502のクロマトグラフイにかげる。
ル7502のクロマトグラフイにかげる。
6〜9%塩化メチレンーアセトンは、9α−フルオル−
11β・20αF−ジヒドロキシ−3−オキソー16α
〜メチル−1・4−プレグナジエン−21一酸−メチル
エステル2.11を溶離させる。
11β・20αF−ジヒドロキシ−3−オキソー16α
〜メチル−1・4−プレグナジエン−21一酸−メチル
エステル2.11を溶離させる。
アセトンーヘキサンから再結晶させると、融点199.
3℃、〔α’:]D−+2.8°(クロロホルム)のも
の1.22fが得られる。
3℃、〔α’:]D−+2.8°(クロロホルム)のも
の1.22fが得られる。
10〜12%塩化メチレンーアセトンは、20α一及び
20β一化合物の混合物23.8Pを溶離させる。
20β一化合物の混合物23.8Pを溶離させる。
13〜14%塩化メチレンーアセトンは、9αフルオル
−11β・20βF−ジヒドロキシ3−オキソー16α
−メチル−1 ・4−プレグナジエン−21−酸一メチ
ルエステル1.192を溶離させる。
−11β・20βF−ジヒドロキシ3−オキソー16α
−メチル−1 ・4−プレグナジエン−21−酸一メチ
ルエステル1.192を溶離させる。
粗生成物をアセトンーヘキサンから再結晶させる。
融点206.5℃、〔α〕D一→−23°(クロロホル
ム)のもの?94■が得られる。
ム)のもの?94■が得られる。
(d)20α一及び20β一化合物の混合物18.31
を例1bに記載と同じ条件下に活性酸化マンガン(IV
)を用いて酸化する。
を例1bに記載と同じ条件下に活性酸化マンガン(IV
)を用いて酸化する。
粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフイにかげアセト
ンーヘキサン勾配溶液で溶離させ、アセトンーヘキサン
から再結晶させる。
ンーヘキサン勾配溶液で溶離させ、アセトンーヘキサン
から再結晶させる。
融点216〜217℃の9α−フルオル−11β−ヒド
ロキシ−16αメチル−3・20−ジオキソ−1・4−
7レグナジエン−2 1−酸一メチルエステル8,52
2が得られる。
ロキシ−16αメチル−3・20−ジオキソ−1・4−
7レグナジエン−2 1−酸一メチルエステル8,52
2が得られる。
〔α)D一+144°(クロロホルム)、U■:ε23
,−16300 例34 例3 3(a)−{d)に記載と同じ条件下に、11β
・17α・21−トリヒドロキシ−1・4−フレグナジ
エン−3・20−ジオン25.1’を11β一ヒドロキ
シ−3・20−ジオキソ−1・4−プレグナジエン−2
1一酸一メチルエステルに変じる。
,−16300 例34 例3 3(a)−{d)に記載と同じ条件下に、11β
・17α・21−トリヒドロキシ−1・4−フレグナジ
エン−3・20−ジオン25.1’を11β一ヒドロキ
シ−3・20−ジオキソ−1・4−プレグナジエン−2
1一酸一メチルエステルに変じる。
収量5、7グ。
例35
(a) 例4(a)に記載と同じ条件下で、6α−フ
ノレオル−11β・21−ジヒドロキシ−16α−メチ
ル−4−プレクネンー3・20−ジオン2 0. O
I?を反応させると、6α−フルオル11β・20αF
−ジヒドロキシ−3−オキソ16α−メチル−4−プレ
グネンー21−酸ブチルエステルと6α−フルオルー1
1β・20βF−ジヒドロキシ−3−オキソー16αメ
チル−4−プレグネンー21−酸一プチルエステルとの
混合物15.3S’及び融点94℃(塩化メチレンージ
イソプロビルエーテルかラ),〔α),=+54°(ク
ロロホルム)、Uv:ε23 −1 500 0(メタ
ノール)の6α−フルオルー11β・20α,−ジヒド
ロキシ−3−オキソー16α−メチル−4−プレグネン
ー21一酸一ブチルエステル300■並びに融点139
℃(アセトンーヘキサンから)、 〔α〕D一千65°(クロロホルム)UV:ε23 −
14900(メタノール)の6α−フルオル−11β・
20βF−ジヒドロキシ−3オキソー16α−メチル−
4−プレグネン21一酸一ブチルエステル2.81が得
られる。
ノレオル−11β・21−ジヒドロキシ−16α−メチ
ル−4−プレクネンー3・20−ジオン2 0. O
I?を反応させると、6α−フルオル11β・20αF
−ジヒドロキシ−3−オキソ16α−メチル−4−プレ
グネンー21−酸ブチルエステルと6α−フルオルー1
1β・20βF−ジヒドロキシ−3−オキソー16αメ
チル−4−プレグネンー21−酸一プチルエステルとの
混合物15.3S’及び融点94℃(塩化メチレンージ
イソプロビルエーテルかラ),〔α),=+54°(ク
ロロホルム)、Uv:ε23 −1 500 0(メタ
ノール)の6α−フルオルー11β・20α,−ジヒド
ロキシ−3−オキソー16α−メチル−4−プレグネン
ー21一酸一ブチルエステル300■並びに融点139
℃(アセトンーヘキサンから)、 〔α〕D一千65°(クロロホルム)UV:ε23 −
14900(メタノール)の6α−フルオル−11β・
20βF−ジヒドロキシ−3オキソー16α−メチル−
4−プレグネン21一酸一ブチルエステル2.81が得
られる。
(b) こうして得た混合物15.3Pを例1bに記
載と同じ条件下に酸化マンガンー(IV)と反応させる
。
載と同じ条件下に酸化マンガンー(IV)と反応させる
。
粗生成物をクロマトグラフイにかげる。9〜10%アセ
トンーヘキサンからの再結晶の後に、融点188.0℃
の6α−フルオルー11β−ヒドロキシ−3・20−ジ
オキソ16α−メチル−4−プレグネンー21−酸一プ
チルエステル4.08fが得られる。
トンーヘキサンからの再結晶の後に、融点188.0℃
の6α−フルオルー11β−ヒドロキシ−3・20−ジ
オキソ16α−メチル−4−プレグネンー21−酸一プ
チルエステル4.08fが得られる。
〔α〕9=+176°(クロロホルム)、U■:ε23
6=16100(メタノール)。
6=16100(メタノール)。
例36
(a) 例4aに記載と同じ条件下に、11β・21
ジヒドロキシ−16α−メチル−1・4−プレグナジエ
ン−3・20−ジオン7.0?から、11β・20αF
−ジヒドロキシ−3−オキソー16α−メチル−1・4
−プレグナジエン−21−酸−7’チルエステルと11
β・20βF一ジヒドロキシ−3−オキンー16α−メ
チル−1・4−プレクナジエン−21−酸−7”チルエ
ステルとからの混合物5.8fI並びに純粋化合物:融
点166.3°C(塩化メチレンージイソプロビルエー
テルから)、〔α)D=+2.7°(クロロホルム)U
V: ε244=14800(メタノール)の11β・
20αF−ジヒドロキシ−3−オキソー16α〜メチル
−1・4−プレグナジエン−21−酸−ブチルエステル
230■及び融点177.7℃(アセトンーヘキサンか
ら)、〔α)D=+12.7°(クロロホルム)、UV
: ε24,=14900(,#’/−ル)の11β・
20βF−ジヒドロキシ−3オキソー16α−メチル−
1・4−プレグナジエン−21=酸−jチルエステル8
80771g力−得られる。
ジヒドロキシ−16α−メチル−1・4−プレグナジエ
ン−3・20−ジオン7.0?から、11β・20αF
−ジヒドロキシ−3−オキソー16α−メチル−1・4
−プレグナジエン−21−酸−7’チルエステルと11
β・20βF一ジヒドロキシ−3−オキンー16α−メ
チル−1・4−プレクナジエン−21−酸−7”チルエ
ステルとからの混合物5.8fI並びに純粋化合物:融
点166.3°C(塩化メチレンージイソプロビルエー
テルから)、〔α)D=+2.7°(クロロホルム)U
V: ε244=14800(メタノール)の11β・
20αF−ジヒドロキシ−3−オキソー16α〜メチル
−1・4−プレグナジエン−21−酸−ブチルエステル
230■及び融点177.7℃(アセトンーヘキサンか
ら)、〔α)D=+12.7°(クロロホルム)、UV
: ε24,=14900(,#’/−ル)の11β・
20βF−ジヒドロキシ−3オキソー16α−メチル−
1・4−プレグナジエン−21=酸−jチルエステル8
80771g力−得られる。
(b) こうして得た混合物5.8fを例1bに記載
と同じ条件下で酸化マンガン−(■)と反応させる。
と同じ条件下で酸化マンガン−(■)と反応させる。
粗生成物をクロマトグラフイにかげる。9〜10%アセ
トンーヘキサンを用いて、アセトンーヘキサンからの再
結晶の後に、融点 149.8℃、〔α〕D=+151°(クロロホルム)
、UV:ε,3=15900(メタノール)の11β−
ヒドロキシ−3・20−ジオキソ−16α−メチル−1
・4−プレグナジエン−21一酸−ブチルエステル2.
88Pが得られる。
トンーヘキサンを用いて、アセトンーヘキサンからの再
結晶の後に、融点 149.8℃、〔α〕D=+151°(クロロホルム)
、UV:ε,3=15900(メタノール)の11β−
ヒドロキシ−3・20−ジオキソ−16α−メチル−1
・4−プレグナジエン−21一酸−ブチルエステル2.
88Pが得られる。
例37
例3に記載と同じ条件下に、6α−フルオル11β−ヒ
ドロキシ−3・20−ジオキソ=16α−メチル−4−
プレグネンー21一酸−フチルエステル1.OS’を鹸
化する。
ドロキシ−3・20−ジオキソ=16α−メチル−4−
プレグネンー21一酸−フチルエステル1.OS’を鹸
化する。
粗生成物を少量の酢酸エステル中に取り、−30℃で晶
出させる。
出させる。
収量:融点206〜209℃の6α−フルオル11β−
ヒドロキシ−3・20−ジオキソ16α−メチル−4−
プレグネンー21一酸453■。
ヒドロキシ−3・20−ジオキソ16α−メチル−4−
プレグネンー21一酸453■。
〔α’:lD−+184°(ピリジン)、U■:ε23
6 =14000(メタノール〕。
6 =14000(メタノール〕。
例38
6α−フルオル−11β−ヒドロキシ−16αメチル−
3・20−ジオキソ−1・4−プレグナジエン−21−
酸3901n9をメタノール50TLl1 中に溶かし、一N苛性カリメタノール溶液1010 就を加える。
3・20−ジオキソ−1・4−プレグナジエン−21−
酸3901n9をメタノール50TLl1 中に溶かし、一N苛性カリメタノール溶液1010 就を加える。
溶剤を真空中で充分に溜去し、残分にエーテル1007
71lを加える。
71lを加える。
沈殿した6α−フルオルー11β−ヒドロキシ−16α
−メチル3・20−ジオキソ−1・4−プレグナジエン
21一酸のナトリウムを吸引し、真空中で乾燥させる。
−メチル3・20−ジオキソ−1・4−プレグナジエン
21一酸のナトリウムを吸引し、真空中で乾燥させる。
収量:374■。例39
6α・11β−ジフルオル−9α−クロルーl6α−メ
チル−3・20−ジオキソー1・4プレグナジエン−2
1−酸一メチルエステル1.01を例3に記載と同じ条
件下に鹸化する。
チル−3・20−ジオキソー1・4プレグナジエン−2
1−酸一メチルエステル1.01を例3に記載と同じ条
件下に鹸化する。
粗生或物を酢酸エステルから室温で再結晶させる。
融点2 6 9. 5℃(分解)の6α・11β−ジフ
ルオル−9α−クロルー16α−メチル−3・20−ジ
オキソ−1・4−プレグナジエン−21一酸380rI
v?が得られる。
ルオル−9α−クロルー16α−メチル−3・20−ジ
オキソ−1・4−プレグナジエン−21一酸380rI
v?が得られる。
〔α〕D一+154°(ピリジン)、Uv:ε236−
15800 列 71 6α−フルオル−11β−ヒドロキシ−3・20−ジオ
キソ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−21
−酸1.OS’をテトラヒドロフラン40ml中に溶が
し、ジメチルホルムアミドージネオペンチルアセタール
1ml及び(+)(S)2−ブタノール1 mlを加え
、室温で16日間放置する。
15800 列 71 6α−フルオル−11β−ヒドロキシ−3・20−ジオ
キソ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−21
−酸1.OS’をテトラヒドロフラン40ml中に溶が
し、ジメチルホルムアミドージネオペンチルアセタール
1ml及び(+)(S)2−ブタノール1 mlを加え
、室温で16日間放置する。
引続き、塩化メチレンで稀釈し、稀塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム及び水で洗浄し、真空中で濃縮する。
ナトリウム及び水で洗浄し、真空中で濃縮する。
残分をアセトンーヘキサンを用い、シリカのクロマトグ
ラフイにかげ、塩化メチレンジイソプロピルエーテルか
ら再結晶させる。
ラフイにかげ、塩化メチレンジイソプロピルエーテルか
ら再結晶させる。
融点214.4℃の6α−フルオル−11β−ヒドロキ
シ−3・20−ジオキソ−16α−メチル−1・4−プ
レグナジエン−21−酸一(R)−2−ブチルエステル
115mgが得られる。
シ−3・20−ジオキソ−16α−メチル−1・4−プ
レグナジエン−21−酸一(R)−2−ブチルエステル
115mgが得られる。
〔α〕D+1300(クロロホルム)、UV:ε241
−16100(メタノール)。
−16100(メタノール)。
例72
6α−フルオル−11β−ヒドロキシ−3・20−ジオ
キソ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−21
−酸1.Orをジメチルホルムアミド15ml中に溶か
し、ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール0
.7P及び(−)(R)2−ブタノール1 mlと例7
1の記載と同様に反応させる。
キソ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−21
−酸1.Orをジメチルホルムアミド15ml中に溶か
し、ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール0
.7P及び(−)(R)2−ブタノール1 mlと例7
1の記載と同様に反応させる。
粗生成物を塩化メチルージイソプロビルエーテルから再
結晶させる。
結晶させる。
融点215.8℃の6α−フルオル−11β−ヒドロキ
シ−3・20ジオキソ−16α−メチル−1・4−プレ
グナジエン−21一酸=(S)−2−ブチルエステル5
1.7711?が得られる。
シ−3・20ジオキソ−16α−メチル−1・4−プレ
グナジエン−21一酸=(S)−2−ブチルエステル5
1.7711?が得られる。
( α)1)一+1 1 8°(クロロホルム)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式(I): 〔式中Xは水素原子、ハロゲン原子又はメチル基を表わ
し、Yは水素原子又はハロゲン原子を表わし、Zはヒド
ロキシ基又はYのノ・ロゲン原子と同じか又はそれより
小さい原子量を有するハロゲン原子を表わし、Rエは水
素原子又はメチル基を表わし、R2は水素原子、アルカ
リ金属原子又は炭素原子数1〜10の直鎖又は分枝鎖の
アルキル基又はシクロヘキシル基を表わし、一A−B−
は、基:−CH=CH一又は−CC1=CH−を表わす
か又はX,Y及びR1が同時に水素を表わさない場合は
、−A−B−は−CH2−CH2一基をも表わす〕プレ
グナン酸誘導体を製造するために、一般式(■): 〔式中一A −B−、X,Y,Z,R1及びR2 は前
記のものを表わし、20−ヒドロキシ基はα一位又はβ
一位にあってよい〕の化合物を不活性溶剤中で酸化マン
ガン(IV)、酸化鉛(IV)又は酢酸鉛(IV)を用
いて酸化し、得られた(I)式のエステルを所望により
鹸化し、(I)式の遊離酸を場合によりエステル化する
ことを特徴とする、プレグナン酸誘導体の製法。
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DE2204360A DE2204360C2 (de) | 1972-01-27 | 1972-01-27 | Neue Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
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Family
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Family Applications (1)
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