DE2149070B2 - Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel - Google Patents
Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittelInfo
- Publication number
- DE2149070B2 DE2149070B2 DE19712149070 DE2149070A DE2149070B2 DE 2149070 B2 DE2149070 B2 DE 2149070B2 DE 19712149070 DE19712149070 DE 19712149070 DE 2149070 A DE2149070 A DE 2149070A DE 2149070 B2 DE2149070 B2 DE 2149070B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- melting point
- theory
- phenoxy
- yield
- ethyl ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
H2N-(CH2),,
OH
gegebenenfalls nach Einführung von üblichen Schutzgruppen für die jeweils intermediär zu
schützende Amino- bzw. Hydroxylgruppe mit und danach mit einer Verbindung der Formel
X—C—CO—Z
in welcher X eine reaktive Gruppe darstellt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls
anschließend in pharmakologisch verträgliche Salze überführt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß Anspruch 1.
Die vorliegende Erfindung betrifft Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und deren Salze, Verfahren zur Herstellung
derselben sowie Arzneimittel, die diese enthalten, entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen.
Die Struktur der neuen Verbindungen wird durch die Formel 1 wiedergegeben:
- NH- (CH2)B
R3
0—C—CO—Z
R4
R4
Amino- bzw. Hydroxylgruppe mit einem Derivat einer Säure der allgemeinen Formel III
in welcher R1 Wasserstoff oder Halogen, R2 Wasserstoff
oder eine Methoxy-Gruppe, R3 und R4 Wasserstoff
oder eine Methyl-Gruppe, η die Zahlen 1 bis 3 und Z eine Hydroxy- oder Alkoxy-Gruppe mit bis zu
Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Verbindungen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze zeigen im Tierversuch eine starke
Senkung der Serumlipide und des Cholesterinspiegels,
ohne daß dabei unerwünschte Nebenwirkungen auf- 55 in welcher R1 und R2 die obengenannte Bedeutung
haben, und danach mit einer Verbindung der Formel IV
(III)
R2
traten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze sind deswegen wirksame Arzneimittel gegen
Artherosklerose.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise ein Amin der allgemeinen Formel II (IV)
H2N -(CH2),,
OH
(II) in welcher R3, R4 und Z die oben angegebene Bedeu-
in welcher η die obengenannte Bedeutung hat, gege- tung haben und X eine reaktive Gruppe darstellt, um-
benenfalls nach Einführung von üblichen Schutz- setzt und die erhaltenen Verbindungen 1 gewünsch-
nruDpen für die jeweils intermediär zu schützende tenfalls anschließend in pharmakologisch verträgliche
Salze überführt. Gegebenenfalls können die Substituenten Rp R2 un(* Z anschließend an die Kondensation
des Grundgerüstes in an sich bekannter Weise eingeführt oder umgewandelt werden.
Die Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen III und IV wird vorzugsweise
durch intermediäres Blockieren einer der beiden reaktiven Gruppen mit einer leicht abspaltbaren,
Tür diesen Zweck gebräuchlichen Schutzgruppe, Umsetzung mit der Verbindung III bzw. IV, Abspaltung
der Schutzgruppe und Umsetzung mit der zweiten Verbindung der Formel III bzw. IV durchgeführt.
Als reaktive Derivate der Verbindung III kommen insbesondere die Halogenide, Anhydride oder Imidazolide
der entsprechend substituierten Benzoesäuren in Frage, die z. B. unter den Bedingungen der Schotten
Baumann-Reaktion, d, h. unter Zusatz eines tertiären
Amins, wie z. B. Pyridin oder Dimethylanilin, in einem
inerten Lösungsmittel mit der Verbindung II umgesetzt werden können. Als inertes Lösungsmittel dient
dabei vorzugsweise ein Überschuß des tertiären Amins. Weiter bevorzugt ist eine vorhergehende
Blockierung der phenolischen OH-Gruppe durch Veresterung und insbesondere bevorzugt eine Blockierung
der phenolischen OH-Gruppe durch Veretherung mit einer Verbindung der Formel IV.
Für eine primäre Umsetzung der Verbindung II mit der Verbindung IV hat es sich als vorteilhaft herausgestellt,
zunächst die Aminogruppe der Verbindung Π in eine Phthalimidgruppe zu überführen, die
nach der Umsetzung z. B. mit Hydrazin oder Hydroxylamin in an sich bekannter Weise leicht wieder
abgespalten werden kann. Als reaktives Derivat der Verbindung IV kommen insbesondere diejenigen in
Frage, bei denen X das Anion einer starken Säure, insbesondere einer Halogenwasserstoff- oder Sulfonsäure,
darstellt. Die Reaktion kann weiterhin begünstigt werden indem man die phenolische OH-Gruppe der
Verbindung II, z. B. durch Umsetzung mit Natriumalkoholat in ein Phenolat überführt. Die Reaktion
der beiden Komponenten wird in inerten Lösungsmitteln, z. B. Toluol oder Xylol, vorzugsweise in der
Wärme durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
a-[4-(Benzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
Zu 20,1 g (146 mMol) Tyramin in 60 ml absolutem
Pyridin werden unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß 41,0 g (292 mMol) Benzoylchlorid in 10 Minuten
getropft und mit ca. 50 ml absolutem Pyridin nachgespült. Die sich bei der Zugabe von Benzoylchlorid
von selbst erwärmende Lösung wird anschließend 15 Minuten auf 1000C erwärmt, um die Reaktion zu
vervollständigen, auf 35°C abgekühlt und in ein Gemisch
von etwa 500 g Eis und Wasser gegossen. Der entstandene Kristallbrei wird mit verdünnter Salzsäure
angesäuert, abgesaugt, mit verdünnter SaIzschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus
Aceton erhält man 38,3 g (76% der Theorie.) Dibenzoyltyramin vom Schmelzpunkt 173 — 174°C. Aus den
Mutterlaugen lassen sich weitere 9,9 g gewinnen, so die Gesamtausbeute über 90% beträgt.
38,0 g (0,11MoI) Dibenzoyltyramin werden in
400 ml Methanol suspendiert, 130 ml 2n-Kali!auge zugefügt und 1 Stunde auf 40—45° C erwärmt. Nach
dem Abkühlen werden 130 ml 2 η-Salzsäure zugegeben. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, das
Filtrat im Vakuum von Methanol befreit und der dabei ausfallende Niederschlag mit dem der Salzsäurefällung
vereinigt. Die Niederschläge werden mit Wasser gewaschen und zur Entfernung von eventuell
vorhandener Benzoesäure mit Natriumbicarbonatlösung digeriert. Nach dem Umkristallisieren aus
Äthanol erhält man 23,5 g (89% der Theorie) N-Benzoyltyramin vom Schmelzpunkt 165 —166° C.
In eine Lösung von 2,14 g (93 mgAtom) Natrium in 50 ml absolutem Methanol werden 22,5 g (93 mMol)
N-Benzoyl-tyramin eingetragen, der Alkohol abgedampft
und der Rückstand mit Benzol als Schlepper im Vakuum von restlichem Lösungsmittel befreit.
Das absolut trockene pulverförmige Phenolat wird in 100 ml absolutem Toluol suspendiert, 26,7 g
(137 mMol) «-Bromisobuttersäureäthylester zugegeben, die Suspension 25 Stunden bei 8O0C gehalten und
im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylendichlorid aufgenommen, nacheinander mit
verdünnter Natronlauge, mit Salzsäure und Wasser gewaschen, mit Calciumchlorid getrocknet und eingedampft.
Es werden 26,1 g (79% der Theorie) a-[4-(Benzoylaminoäthyl)
- phenoxy] - isobuttersäureäthylester erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Äther/
Ligroin 1:10 und nochmaliger Kristallisation aus Aceton einen Schmelzpunkt von 65 —66" C besitzen.
In analoger Weise erhält man aus:
a) 4-Chlorbenzoylchlorid und Tyramin. Di-(4-chlorbenzoyl)-tyramin
(Ausbeute 98%, Schmelzpunkt 203- 2050C); N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin (Ausbeute
91%, Schmelzpunkt 174 — 176CC); α - [4 - (4 - Chlorbenzoylaminoäthyl) - phenoxy]-isobuttersäureäthylester
(67% der Theorie, Schmelzpunkt 96—97C);
b) 2- Methoxybenzoylchlorid und Tyramin: Di-(2
- methoxybenzoyl) - tyramin (Ausbeute 95%, Schmelzpunkt 80—8I0C); N-(2-MethoxybenzoylMyramin
(Ausbeute 75%, Schmelzpunkt 166 bis 167"C); (x-[4-(2-Methoxybenzoylaminoäthyl)-phenoxy]
- isobuttersäureäthylester (87% der
Theorie; öl, Brechungsindex 1,4570); c) 2-Methoxy-5-chlorbenzoylchlorid und Tyramin:
Di - (2 - methoxy - 5 - chlorbenzoyl) - tyramin (Ausbeute 98%, Schmelzpunkt 144 — 145C);
N - (2 - Methoxy - 5 - chlorbenzoyl) - tyramin (Ausbeute 93%, Schmelzpunkt 133 — 135° C);
α - [4 - (2 - Methoxy - 5 - Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
(61 % der Theorie, öl. Brechungsindex 1,5460).
-*-[4-(Benzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäurc
60 35,5 g (0,1 Mol) a-[4-[Benzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
werden in 1,5 1 Dioxan suspendiert und bei Zimmertemperatur langsam mit 200 ml 1 η-Kalilauge versetzt. Die Suspension wird
zwei Stunden bei Zimmertemperatur und anschließend
65 noch eine Stunde bei 4O0C gerührt, wobei das Ausgangsprodukt
vollständig in Lösung geht, abgekühlt und mit 200 ml 1 η-Salzsäure neutralisiert. Danach
wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der
Rückstand mit Wasser salzfrei gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 25,5 g <x-[4-[Bcnzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure
(78% der Theorie, Schmelzpunkt 155—156° C).
In analoger Weise erhält man
In analoger Weise erhält man
a) a-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure
aus a-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
in einer Ausbeute von 84% der Theorie, Schmelzpunkt 186°C (Aceton);
b) <x-[4-(2-Methoxybenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure
aus a-[4-(2-Methoxybenzoylaminoäthyl)-phenoxyisobuttersäureäthylester
in einer Ausbeute von 65% der Theorie, Schmp. 131°C (Aceton);
c) a-[4-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure
aus <*-[4-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylaminoälhyl)-phenoxy"|-isobuttersäureäthylester
in einer Ausbeute von 72% der Theorie, Schmp. 137" C (Aceton).
Beispiel 4
4-Benzoylaminoäthyl-phenoxyessigsäure
4-Benzoylaminoäthyl-phenoxyessigsäure
4-Benzoylaminoäthyl-phenoxyessigsäure wird in
Analogie zum Beispiel 2 durch Hydrolyse des gemäß s Beispiel 3 erhaltenen Äthylesters mit Aceton als Lösungsmittel
erhalten. Die Ausbeute beträgt 89% der Theorie, Schmelzpunkt 164—165' C (Aceton).
In analoger Weise erhält man
a) 4 - (4 - Chlorbenzoylaminoäthyl) - phenoxyessigsäure aus 4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl) - phenoxyessigsäureäthylester
in einer Ausbeute von 83% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 199°C (Aceton);
b) 4 - (2 - Methoxybenzoylaminoäthyl) - phenoxyessigsäure aus 4 - (2 - Methoxybenzoylaminoäthyl)-phenoxyessigsäureäthylester
in einer Ausbeute von 72% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 146—147°C (Aceton);
c) 4 - (2 - Methoxy - 5 - chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxyessigsäure
aus 4-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxyessigsäureäthylester
in einer Ausbeute von 89% der Theorie.. Schmelzpunkt 142 143°C (Isopropano').
a-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
Ein Gemisch aus 56,8 g (0,2 Mol) N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin, 34,5 g (0,25 Mol) trockenem Kaliumcarbonat
und 500 ml Methyläthylketon wird 2 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur gehalten.
Anschließend werden 58,5 g (0,3 Mol) a-Bromisobuttersäureäthylester
dazugefügt und unter Rühren weitere 6 Stunden gekocht. Darauf werden nochmals 10,5 g (0,054 Mol) «-Bromisobuttersäureester und 13,8 g
(0,1 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben und weitere Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten. Der
feste Bodenkörper wird abfiltriert und mit heißem Aceton gründlich gewaschen. Die vereinigten Filtrate
werden im Vakuum eingedampft und der kristalline Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Das Produkt
ist mit dem aus Beispiel 1 a) erhaltenen identisch.
In analoger Weise erhält man
a) 4 - Benzoylaminoäthyl - phenoxyessigsäureäthylester aus 4-Benzoylaminoäthyl-phenol und Bromessigester
in einer Ausbeute von 94% tier Theorie. Das Produkt hat nach dem Umkristallisieren aus
Äthanol einen Schmelzpunkt von 108— 109"C (Äthanol);
b) 4 - (4 - Chlorbenzoylaminoäthyl) - phenoxyessigsäureäthylester aus 4 - (4 - Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenol
mit einer Ausbeute von 79% der Theorie und einem Schmelzpunkt von 137" C
(Aceton);
c) 4 - (2 - Methoxybenzoylaminoäthyl) - phenoxyessigsäureäthylester
aus 4-(2-Methoxybenzoylaminoäthyl)-phenol mit einer Ausbeute von 80% der Theorie, Schmelzpunkt 62— 63"C (Äther);
d) 4 - (2 - Methoxy - 5 - chlorbenzoylaminoäthyl) phenoxyessigsäureäthylester
aus 4-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylaminoäthyl)-phenol mit einer Ausbeute
von 70% der Theorie, Schmelzpunkt 79 bis 80°C (Isopropanol).
a-(4-Benzoylaminomethyl)-phenoxyisobuttersäureäthylester
Man löst 12 g (75 mMol) 4-Hydroxy-benzylaminhydrochlorid
in 100 ml absolutem Pyridin. gibt 10 g
pulverisiertes wasserfreies Kaliumcarbonat zu und tropft 21,1 g (0,15 Mol) Benzoylchlorid ein, wobei die
Temperatur spontan steigt. Anschließend wird 20 Minuten auf 90° C erwärmt, im Vakuum auf ein Drittel
eingeengt, abgekühlt und in 200 ml Wasser eingerührt. Man stellt nun mit Salzsäure auf pH 6,5 ein,
saugt den Niederschlag ab, digeriert ihn mit Natriumbicarbonatlösung und saugt wiederum ab. Anschließend
wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 22,7g (95% der Theorie) Benzoesäure-[4-(benzoylaminomethyl)
- phenyl] - ester (Schmelzpunkt 141 bis 142° C).
16,6 g (0,05 Mol) Benzoesäure-[4-(benzoylaminomethyl)-phenyl]-ester
werden in einem Liter Aceton suspendiert und mit Kalilauge entsprechend Beispiel
1 verseift. Man erhält 9,85 g (87% der Theorie) 4 - Benzoylaminomethylphenol vom Schmelzpunkt
155 —156° C (Äthanol).
4-Benzoylaminomethyl-phenol wird mit a-Bromisobuttersäureäthylester in Analogie zum Beispiel 1 zum <x-(4-Benzoylaminomethyl)-phenoxy-isobuttersäureäthylester mit einer Ausbeute von 81% der Theorie umgesetzt. Das Produkt hat nach Umfallen ausÄther/Ligroin einen Schmelzpunkt von 75 — 76° C.
4-Benzoylaminomethyl-phenol wird mit a-Bromisobuttersäureäthylester in Analogie zum Beispiel 1 zum <x-(4-Benzoylaminomethyl)-phenoxy-isobuttersäureäthylester mit einer Ausbeute von 81% der Theorie umgesetzt. Das Produkt hat nach Umfallen ausÄther/Ligroin einen Schmelzpunkt von 75 — 76° C.
In analoger Weise erhält man
a) β - [4 - (4 - Chlorbenzoylaminomethyl) - phenoxyisobuttersäureäthylester
aus 4-Chlorbenzoylchlorid
und 4-Hydroxy-benzoylaminhydrochlorid über folgende Zwischenstufen: 4-Chlorbenzoesäure
- [4 - (4 - Chlorbenzoylaminomethyl - phenyl]-ester (Ausbeute 67% der Theorie, Schmelzpunkt
174— 175° C); 4-(4-Chlorbenzoylaminomethyl)-phenol(Ausbeute92%
der Theorie, Schmelzpunkl 194— 195°C);a-[4-(4-Chlorbenzoylaminomethyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
(Ausbeute 74% der Theorie, Schmelzpunkt 70—71 ° C,
aus Äther/Ligroin);
b) α - [4 - (2 - Methoxybenzoylaminomethyl) - phenoxy]-isobuttersäureäthylester
über folgende Zwischenstufen : 2-Methoxybenzoesäure-[4-(2-Methoxybenzoylaminomethyl)
- phenyl] - ester (Ausbeute 74% der Theorie, Schmelzpunkt 113 bis
1140C); 4-(2-Methoxyben?.oylaminomethyi)-phcnol
(Ausbeute 72% der Theorie, Schmelzpunkt 146—147° C); a-[4-(2-Methoxybenzoylaminomethyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
(Ausbeute 63% der Theorie nicht destülierbares öl, ηΐ: 1,5535);
c) α - [4 - (2 - Methoxy - 5 - chlorbenzoylaminomethyl)
- phenoxy] - isobuttersäureäthylester aus 2-Methoxy-5-chlorbenzoylchlorid über folgende
Zwischenstufen: 2 - Methoxy - 5 - chlorbenzoesäure - [4 - (2 - Methoxy - 5 - chlorbenzoylaminomethyl)-phenyl]-ester
(Ausbeute 54% der Theorie, Schmelzpunkt 145 —146°C); 4-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylaminomethyl)-phenol
(Ausbeute 90% der Theorie, Schmelzpunkt 159 —1600C);
λ - [4 - (2 - Methoxy - 5 - chlor - benzoylaminomelhyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
(82% der Theorie, Schmelzpunkt 82 -83°C).
4-Benzoylaminomethyl-phenoxyessigsäureäthylester
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 20,0 g 4-Benzoylaminomelhylphenol,
12,2 g (88 mMol) pulverisiertem Kaliumcarbonat und 200 ml absolutes Methylethylketon werden
unter Rühren auf Rückfiußtemperatur gehalten, etwas abgekühlt und 16,8 g (0,1 Mol) Bromessigester und
etwas Kaliumiodid zugegeben und weitere 6 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten. Die anorganischen
Bestandteile werden abgesaugt und mit Chloroform gewaschen. Die Filtrate werden vereint, mit verdünnter
Natronlauge extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und mit Calciumchlorid getrocknet. Nach
Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 4-BenzoyIaminomethyl-phenoxyessigsäureäthylester
in einer Ausbeute von 77% der Theorie, Schmelzpunkt 96--97"C.
In analoger Weise erhält man
a) 4-(4-Chlorbenzoylaminomethy])- phenoxyessigsäureäthylester aus 4-(4-Chlorbenzoylaminomethyl)-phenol
und Bromessigester in einer Ausbeute von 68% der Theorie und einem Schmelzpunkt von 125 126nC (Aceton);
b) 4 - (2 - Methoxybenzoylaminomethyl) - phenoxyessigsäureäthylester
aus 4-t2-Melhoxybenzoylaminomethylj-phenol und Bromessigester in einer
Ausbeute von 70% der Theorie als öl mit dem Brechungsindex von 1,5685;
c) 4 - (2 - Methoxy - 5 ■ chlor - benzoylaminomethyl)-phenoxyessigsäureäthylestor aus 4-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylaminomethyl)-phenol und Bromessigester in einer Ausbeute von 78% der Theorie
mit einem Schmelzpunkt von 86—87°C (Isopropanol)
In einem zum Beispiel 2 analogen Verfahren werden die folgenden Produkte erhalten:
a) α · [4 - (Benzoylaminomethyl) · phenoxy] · isobutteraäure aus «· [4- (Benzoylaminomethyl)·
phenoxy]-isobuttersäureäthylester in einer Ausbeute von 52% der Theorie, Schmelzpunkt
168 —169°C (Äthanol);
b) a - [4 - (4 - Chlorbenzoylaminomethyl) - phenoxy]-isobuttersäure
aus <x-[4-(4-Chlorbenzoylaminomethyl) - phenoxy] - isobuttersäureäthylester in
einer Ausbeute von 87% der Theorie, Schmelzpunkt 191 —192°C (Äthanol);
c) α - [4 - (2 - Methoxybenzoylaminomethyl) - phenoxy]
- isobuttersäure aus α - [4 - (2 - Methoxybenzoylaminomethyl) - phenoxy] - isobuttersäureäthylesler
in einer Ausbeute von 89% der Theode. Schmelzpunkt 114°C (Aceton);
d) α - [4 - (2 - Methoxy - 5 - chlorbenzoylaminomethyl)-phenoxy]-isobuttersäure
aus a-[4-(2-Methoxy - 5 - chlorbenzoylaminomethyl) - phenoxy]-isobuttersäureäthylester
in einer Ausbeute von 72% der Theorie, Schmelzpunkt 146—147°C
(Aceton);
e) 4 - Benzoylaminomethyl - phenoxyessigsäure aus 4 - Benzoylaminomethyl - phenoxyessigsäureäthylester
in einer Ausbeute von 90% der Theorie, Schmelzpunkt 153 —154"C (Aceton);
I) 4 - (4 - Chlorbenzoylaminomethyl) - phenoxyessigsäure aus 4 - (4 - Chlorbenzoylaminomethyl)-phenoxyessigsäureäthylester
in einer Ausbeute von 73 % der Theorie, Schmelzpunkt 170 — 1715C
(Aceton);
g) 4 - (2 - Methoxybenzoylaminomethyl) - phenoxyessigsäure aus 4 - (2 - Methoxybenzoylaminomethyl)-phenoxyessigsäureäthylester
in einer Ausbeute von 73% der Theorie, Schmelzpunkt 158 -159°C (Aceton);
h) 4 - (2 - Methoxy - 5 - chlorbenzoylaminomethyl)-phenoxyessigsäure
aus 4-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylaminomethyl)
- phenoxyessigsäureäthylester in einer Ausbeute von 88% der Theorie, Schmelzpunkt 152 153" C (Äthanol).
<x-[4-Benzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
Man erhitzt ein Gemisch aus 44,8 g (0,25 Mol) N-Acetyl-tyramin, 69,5 g (0,5 Mol) wasserfreiem, pulverisiertem
Kaliumcarbonat und 750 ml absolutes Butanon-(2) zwei Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur,
setzt dann 73,2 g (0,375 Mol) a-Bromisobuttersäureäthylester und 1 g Kaliumjodid zu und
erhitzt wiederum auf Rückfiußtemperatur.
Nach 40 bis 70 Stunden Kochen werden jeweils zusätzliche 35 g Kaliumcarbonat und 36,6 g a-Bromisobuttersäureäthylester
zugefügt. Nach insgesamt 130 Stunden Umsetzungsdauer engt man im Vakuum
ein, gießt auf Eiswasser und extrahiert nun mit Äther. Der At tierextrakt wird dreimal mit 0,5 η-Nat ronlauge,
dann mit Wasser gewaschen, schließlich über Calciumchlorid getrocknet und eingedampft. Es bleiben 83,8 g
ss eines öligen Rückstandes, der noch «-Bromisobuttersäureäthylester enthält. Das öl wird 5 Stunden im
0,1-Torr-Vakuum auf 700C gehalten, dann abgekühlt.
Der entstandene Kristallbrei wird mit Ligroin gewaschen und getrocknet. Ausbeute 69,8 g (95% der
Theorie), Schmelzpunkt des noch nicht ganz reinen * -14 ■ (2 - Acetaminoäthyl) · phenoxy] · isobuttersäureäthylcsters48—51 "C.
Eine Lösung von 119,1 g (0,407 Mol) *-[4-(2-Acetaminoäthyl) · phenoxy] · isobuttersäureäthylester in
6s 750 ml Alkohol wird mit einer Lösung von 224,4 g
(4,00MoI) Kaliumhydroxid in 800 ml Wasser gemischt und 8 Stunden auf Rückfiußtemperatur erhitzt. Unter Kühlen gibt man exakt 4,00 Mol Chlor-
709629/BOe
Wasserstoff (ζ. B. in Form einer 2n-Salzsäure) zu,
kühlt stärker ab und saugt nach einiger Zeit die ausgeschiedenen Krislalle ab. Diese werden mit Wasser gewaschen
und getrocknet; 48,4 g (53% der Theorie), Schmelzpunkt 274°C (Zersetzung). Aus der Mutterlauge
erhält man nach dem Abdestilliercn des Alkohols und Kühlen weitere 32,5 g (36% der Theorie) vom
Schmelzpunkt 263—2700C. Die rohe «-[4-(2-Aminoäthyl)
- phenoxy] - isobuttersäure wird aus Alkohol + Wasser (4 : 1 Vol.) umkristallisiert und hat dann
einen Schmelzpunkt von 284° C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 187 189" C.
Man begast eine Lösung von 58 g (0,26 Mol) dieser Carbonsäure in 600 ml absolutem Äthanol unter
Rühren und Eiskühlung von der Oberfläche her bis zur Sättigung mit trocknem Chlorwasserstoff. Der
Ansatz bleibt nun 12 Stunden verschlossen stehen. Anschließend werden im Vakuum Alkohol und Chlorwasserstoffentfernt.
Man fiigt zum Rückstand Wasser, extrahiert dreimal mit Äther, macht die wäßrige
Phase deutlich alkalisch und extrahiert sie dreimal mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit wenig
Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes
erhält man zwischen 125 und 128"C/0,l Torr 53,2 g (82% der Theorie) farblosen a-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylestcr.
Durch Umsetzen von 1 Mol \-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylcster
mit 1 Mol Benzoylchlorid in Analogie zu Beispiel 1 erhält man in einer Ausbeute von 97% der Theorie *-[4-(Buizoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylesicr
vom Schmelzpunkt 65 66 C; der Mischschmelzpunkl mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung
zeigt keine Depression.
Zur Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten N-Acelyltyramins kann man die folgenden
beiden Methoden benutzen:
1. Man versetzt unter Rühren 64,0 μ (0,466 niMoii -to
Tyramin mit 200 ml Acetanhydrid, wobei unter spontaner Erwärmung eine klare Lösung entsteht.
Diese· Lösung wird mit einigen Kristallen N-Acetyl-lyramin angeimpft, wonach sofortige
Kristallisation eintritt. Man kühlt schnell ab, saugt ab, wäscht mil Äther und Wasser und
trocknet. Ausbeute 59 μ (71% der Theorie) N-Acc-IyI
- tyramin vom Schmelzpunkt 124 126 C. Durch Eindampfen der Mutterlauge, Lösen des
Rückstandes in verdünnter Natronlauge. Hl- 5»
tration und Ansäuern des Filtrates erhält man weitere 5,5 g (6% der Theorie) vom Schmelzpunkt 122 —1241C. Aus Essigester umkristalli
siert schmilzt das N-Acetyl-tyramin bei 129 bis
13IC. vs
2. Zu einer Lösung von 54,9 g (0,4 Mol) Tyramin in 200 ml Pyridin werden unter Rühren bei 30 bis
35 C 65,8 g (0,84 Mol) Acetylchlorid zugetropft.
Anschließend erhitzt man 15 Min. auf dem siedenden Wasserbad, kühlt dann ab und gießt in fo
ein Eis-Wasser-Qemisch. Durch Zugabe von
konzentrierter Salzsäure wird deutlich sauer gemacht, anschließend wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und <<i
dann eingedampft. Es bleibt ein Rückstand von 88.5 g (quant. Ausbeute) Diucetyl-tyramin vom
Schmelzpunkt 99 KM) ( (aus Benzol). Das Diacetyl-lyramin
wird nun in 500 ml Methanol gelöst. Man tropft 800 ml (0,8 Mol) 1 η-Kalilauge zu
(dabei steigt die Temperatur auf ca. 30"C) und hält anschließend zwei Stunden auf 50"C Innentemperatur.
Dann wird abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure schwach angesäuert und das Methanol im Vakuum abgedampft. Das auskristallisierte
Produkt wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen, dann getrocknet. Ausbeule
58,3 g (81% der Theorie), Schmelzpunkt 13I"C (aus Essigester).
Beispiel 9 4-Benzoylaminoinethyl-phenoxycssigsäurcälhylcsler
In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben erhält
man aus 4-(Acetaminomethyl)-phenol und Bromessigsäureäthylester den 4-(Acetaminomethyl)-phenoxyessigsäureäthylester;
Ausbeute 92% der Theorie, Schmelzpunkt 90—910C (aus Isopropanol).
Durch Verseifen von 4-(Acetaminomethyl)-phenoxyessigsäureäthylester
gemäß Beispiel 8 erhält man 4-(Aminomethyl)-phenoxyessigsäure; Ausbeute ca.
90% der Theorie, Schmelzpunkt 231 232 C.
Aus dieser Carbonsäure erhält man durch Verestern mit Äthanol/Chlorwasserstoff in Analogie zu
Beispiel 8 den 4-(Aminomethyl)-phenoxyessigsäureäthylester; Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt
des Kydrochlorids 190 191" C (Äthanol).
Die Benzoylicrung dieser Verbindung erfolgt analog Beispiel 5 und liefert den 4-Benzoylaminomcthylphenoxyessigsäureäthylester
vom Schmelzpunkt 96 bis 97 C in einer Ausbeute von 90% der Theorie; der
Mischschmclzpunkt mit der gemäß Beispiel 6 hergestellten Verbindung zeigt keine Depression.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-(Acctaminomcthyl)-phcnol wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 15,9 g (0,1 Mol) 4-ll>droxybcnzylamin
in K)OmI absolutem Pyric1 1 werden unter Kühlen 14,9 m>
t0,2 Mol) Acetyl· ' oriel eingetropft. Anschließend wird eine Stund oei 20 C gerührl,
dann 15 Minulcn auf dem sied' Jen Wasserbad
erhit/t, noch warm in Eiswusser gcr nrl und mit konzentrierter
Salzsäure angesäuert, i)ic saure Lösung
wird mil Chloroform extrahiert. Ute Chloroformphase
nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Der
rohe Kssigsüurc-4-(acctamini>mcihyl)-phcnylcstcrwird
in Essigester gelöst und durch Ligroin-Zugabc wieder gefällt. Ausbeute: I «.86 μ (91 % der Theorie), Schmelzpunkt
7K Ti C.
Durch zweistündiges Erwärmen einer Mischung aus EssigsäiiH·^.(acetaminomethylj-phenylester, Me
thanol und I η Kalilauge erhält man in Analogie zu Beispiel I. Absatz 2, 84% der Theorie 4-(AcetaminomethyD-phcnol vom Schmelzpunkt 131 - 132°C (aus
tsopropanol)
In analoger Weise erhält man den a-(4-Benzoylaminomethyl)- phenoxy-isobuttersäureälhylester uus
4 - (Acetaminomethyl) ■ phenol und « · Bromisobuttersaureäthylester über folgende Zwischenprodukte:
λ - [4 - (Acetaminomethyl)· phenoxy] · isobuttersäureäthylesier (Ausbeute 90% der Theorie, Schmelzpunkt
84 85" c aus Äther/Ligroin); a-[4.(Acetaminomethyl)-phenoxy]-isobuttersäure durch fünfstündiges Erwärmen (60 C) eines Qemisches aus 108 g (0,39 Mol)
λ - [4 · Acetaminomethyl) - phenoxy] · isobuttersäure-
äthylester, 1,5 Liter Methanol und 635 ml In-KaIilauge
und anschließendes Neutralisieren mit 635 ml I η-Salzsäure, dann Eindampfen im Vakuum; Schmelzpunkt
155—I57°C (aus Isopropanol)]; <x-[4-(Aminomethyl)-phenoxy]-isobuttersäure
(Ausbeute 84% der Theorie, Schmelzpunkt 221—222°C); <x-[4-(Aminomethyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
(Ausbeute 49% der Theorie, Siedepunkt 113— 120nC/0,06Torr);
die durch anschließende Benzoylierung in 95%iger Ausbeute erhaltene Verbindung schmilzt bei 75—76°C
und zeigt mit dem gemäß Beispiel 5 erhaltenen Produkt keine Schmelzpunktsdepression.
<*-i4-[3-(4-Chlorbenzoylamino)-propyl]-phenoxy}-isobuttersäure
Zu einer Lösung von 37,0 g (0,133 Mol) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-propylamin-hydrochlorid
in 500 ml Pyridin werden 26,2 g (0,15 Mol) 4-Chlor-benzoyIchlorid
zugetropft. Anschließend wird 15 Minuten auf dem siedenden Wasserbad gehalten, dann abgekühlt und
in 2 Liter Eiswasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Bicarbonatlösung digeriert,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 41,5 g (82% der Theorie)
4-Chlor-benzoesäure-[3-(4-benzyloxyphenyl)-propylamid]
in Form gelblicher Kristalle vom Schmelzpunkt 128 - 129 C.
Ein Gemisch aus 45,5 ε (0,12 Mol) 4-Ch!orbenzoesäure-Γ,
3-(4-benzyloxyphenyl)-propylamid], 600 ml Dimethylformamid und 2 g Palladiumkohle (10% Pd)
wird mit der berechneten Menge Wasserstoff bei Normaldruck begast. Anschließend wird der Katalysator
abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der kristalline Eindampfrückstand läßt sich aus Isopropanol
Umkristallisieren. Ausbeute 24,7 g (72% der Theorie) 4-Chlor-benzoesäure-[3-(4-hydroxyphcnyl)-propylamid]vom
Schmelzpunkt 146 147"C.
Ein Gemisch aus 14,5 g (50 mMol) 4-Chlor-bcnzoesäurc
- [3 - (4 - hydroxyphenyl) - propylamid], 6,9 g (50 mMoll pulv. trocknem Kaliumcarbonat und200ml
absolutes Butanon-2 wird zwei Stunden bei 80"C gerührt, dann werden 9,8 g (50 mMol) m-Bromisobuttcrsaurcüthylcslcr
sowie 0,5 g Kaliumiodid zugegeben und 24 Stunden auf RUckflußtcmpcralur gehalten.
Nach Zugabe von weiteren 3,45 g Kaliumcarbonat und 4,9 g α- Broinisobuttcrstlurcülhylcstcr wird 72 Stunden
auf Ruckflußtemperatur erhitzt, anschließend im Vakuum eingedampft und der Kolbeninhall in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformphaee extrahiert
man mit verdünnter Natronlauge, wäscht mit Wasser neutral, trocknet schließlich über Calciumchlorid und
dampft ein. Es bleiben 8,5 g einer öligen Substanz, die
aus fast reinem «-{4-[3-(4-Chlorbenzoylamino)-propyl>phenoxy}-isobuttersäureäthylester besteht.
4,Og(IO mMol) dieses Äthylesters werden in SO ml Methanol gelöst und mit ISmI (ISmMoI) In-KaIilauge eine Siunde bei 40—50° C gerührt. Anschließend
neutralisiert man mit IS ml 1 η-Salzsäure, destilliert im
Vakuum das Methanol ab, saugt den gebildeten Niederschlag ab und extrahiert die wäßrige Phase mit
Äther. Nach Abdampfen des Äthers bleibt ein halbfester Rückstand, der mit dem auegelallten Niederschlag vereint aus Inopropanoi umkristallisiert wird.
Man erhält ZS g (68% der Theorie) <H4-r>(4-Chlorbenzoylamino)-propyl]-phenoxy}-isobuttersäure
vom Schmelzpunkt 121 — 122° C.
Zur Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten 3-(4-Benzyloxyphenyl)-propylamins gehl man
wie folgt vor:
Die Lösung von 45 g (0,271 Mol) 3-(4-Hydroxyphenyl)-propionsäure
in 250 ml Dimethylsulfoxid wird mit 70 g pulv., trocknem Kaliumcarbonat vermischt
und eine Stunde bei 80—85°C gerührt, dann abgekühlt.
Anschließend tropft man 75,5 g (0,596 Mol) Benzylchlorid zu und rührt zwei Stunden bei 80—85° C.
Man saugt ab, dampft das Filtrat im ölpumpenvakuum ein und kühlt den öligen Rückstand, wobei er
kristallisiert. Aus Äthanol umkristallisiert erhält man 74,0 g (79% der Theorie) farblosen 3-(4-Benzyloxyphenyl)-propionsäure-benzylester
vom Schmelzpunkt 43 44"C.
59 g (0,144 Mol) dieses Benzylesters werden mit 325 ml 2n-Kalilauge und 210 ml Äthanol 7 Stunden
bei 20"C gerührt. Anschließend stellt man die Lösung mit Salzsäure auf pH 6,5 und destilliert den Alkohol
ab. Dabei fällt ein Teil der Säure bereits aus. Zum Destillationsrückstand gibt man Wasser, macht mit Salzsäure
stark sauer und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und schließlich aus
Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 34 g (92% der Theorie) farblose 3-(4-Benzyloxyphenyl)-propionsäure
vom Schmelzpunkt 121 -—122° C.
Bei -300C tropft man unter Rühren ein Jemiseh
y> aus 128 g (0,5 Mol) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-propionsäurc,
69 ml Triäthylamin und 500 ml absolutes Chloroform zu einer Lösung von 46 ml Chlorameisensäureäthylester
in 500 ml absolutem Chloroform. Anschließend rührt man 1,5 Stunden ohne äußeres Küh-
vs len, wobei die Innentemperatur auf -5" C ansteigen
soll. Bei -5°C wird nun unter Rühren ein langsamer Strom trockenen Ammoniak-Gases aufgcleitet. Man
läßt verschlossen über Nacht stehen, saugt ab, schüttelt das Filtrat mit kalter 0,5n-Natronlauge aus,
wäscht mit Wasser nach und trocknet die Chloroformphasc über Natriumsulfat. Nach Eindampfen im
Vakuum wird der Eindampfrücksland aus Alkohol umkristallisicrt. Auf diese Weise erhall man das
3-(4-Bcnzyloxyphcnyl)-propionsäureamid in einerAus-
.«. beute von 80% der Theorie. Schmelzpunkt
Man gibt in einen Rundkolbcii mil aufgesetztem
Soxhlel -Extraktor. in dessen Hülse sich 12.K μ (50 mMol) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-piopii)nslUircamiil
so befinden, ein Gemisch aus 7.6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid
und H)OmI absolutem Tetrahydrofuran und erhitzt nun 20 Stunden auf Rückfluß temperatur, wobei das Amid langsam aus der Hülse extrahiert und dem Reduktionsmittel zugeführt wird. An·
S3 schließend /ersetzt man durch Zugabe von 8 ml Wasser, 8 ml I SVoiger Natrontauge und wiederum 24 ml
Wasser (in der angegebenen Reihenfolge), wobei gekühlt wird. Oer gebildete Niederschlag wird abgesaugt und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Nach Ab·
μ dampfen des Tetrahydrofurans bleiben 12,2 g ein«
viskosen, gelben Ols, welches in 40 ml Dioxan gelösi
wird. Nach Filtrieren wird mit chlorwasserstoff
haltigem Dioxan versetzt, das ausfallende Hydro· chlorid abgesaugt und aus Dioxan, dem eine geringe
fts Menge konzentrierter Salzsäure zugefügt wurde, um·
kristallisiert. Man erhält 10,2 g (73% der Theorie 3 ■ (4 · Benzyloxyphenyl) · nropylamln · hydrochloric
vom Schmelzpunkt 230—i33"C.
936
In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben erhält
man den a-[4-(4-ChIorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester
aus 4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenol und a-Brom-propionsäureäthylester
mit einer Ausbeute von 77% der Theorie, Schmelzpunkt 127°C (Alkohol).
In analoger Weise wie im Beispiel 4 beschrieben erhält man die a-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-propionsäure
aus a-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester
in einer Ausbeute von 90% der Theorie, Schmelzpunkt 185 I86C (Äthanol).
4-(2-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxyessigsäureäthylester
Zu 27,4 g (0,2 Mol) Tyramin in 200 ml absolutem Pyridin werden unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß
77,0 g (0,44 Mol) 2-Chlorbenzoylchlorid in
20 Min. getropft. Die sich bei der Zugabe von 2-Chlorbenzoylchlorid
selbst erwärmende Lösung wird anschließend 15 Min. auf 1000C erwärmt, um die Reaktion
zu vervollständigen, auf 35°C abgekühlt und in ein Gemisch von etwa 750 g Eis und Wasser gegossen.
Der entstandene Kristallbrei wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, abgesaugt, mit verdünnter Salzsäure,
Wasser und Natriumbicarbonatlösimg gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus
Aceton erhält man 78,7 g (95% der Theorie) Di-(2-Chlorbenzoyl)-tyramin vom Schmelzpunkt 117 bis
118 C.
78,7 g (0,19 Mol) Di-(2-Chlorbenzoyl)-tyramin werden in 300 mi Methanol suspendiert, 300 ml 2n-Kalilaugc
zugefügt und 7 Stunden auf 45 50"C erwärmt. Nach dem Abkühlen werden 300 ml 2n-Salzsäure zugegeben.
Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, das Fillrat im Vakuum von Methanol befreit
und der dabei ausfallende Niederschlag mit dem der Sulzsäurefallung vereinigt. Die Niederschläge werden
mit Wasser gewaschen und zur Entfernung von eventuell vorhandener 2-Chlorbenzoesäurc mit Nalriumbicarbonallösung
digeriert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhült man 47,7 μ (91 % der Theorie)
N-(2-Chlorbcnzoyl)-tyramin vom Schmelzpunkt 99"C.
Ein Gemisch aus 37,5 g (0,136MoI) N-(2-ChlorbcnzoylHyramin,
20,7 g (0,15 Mol) trockenem Kaliumcarbonat und 120 ml Methylethylketon wird 2 Stunden
unter Rühren auf Rückfluß tempera tür gehalten.
Anschließend werden 45,1 g (0,27 Mol) Bromessigsäureäthylester
dazugefUgt und unter F.Uhren weitere 12 Stunden gekocht. Der feste Bodenkörper wird abfiltriert
und mit heißem Aceton gründlich gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft
und der feste Rückstand aus Essigester um· kristallisiert. Man erhält 38,7 g (79% der Theorie)
4 · (2 · Chlorbenzoylaminoäthyl) · phenoxyessigsäureäthylester vom Schmelzpunkt 96" C.
Beispiel 14
4-(2-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxyessitisäure
4-(2-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxyessitisäure
12,7g (33 Mol) 4-(2-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxyessigsäureäthylester
werden in 100 ml Methanol gelöst und bei Zimmertemperatur langsam mit 35 ml 2n-Kalilauge versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden
bei 40—45°C gerührt, wobei ein Niederschlag ausfällt,
und im Vakuum vom Methanol befreit. Der Rückstand wird mit 300 ml Wasser in Lösung gebracht,
die Lösung mit Kohle behandelt und mit 35 ml 2n-Salzsäure neutralisiert. Der ausgeschiedene
Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus verdünnter
ίο Essigsäure erhält man 10,5 g (90% der Theorie)
4 - (2 - Chlorbenzoylaminoäthyl) - phenoxyessigsäure vom Schmelzpunkt 137 138' C.
<x-[4-(3-ChlorbenzoyIaminoäthyl)-phcnoxy]-isobuttersäureäthylester
Durch Umsetzen von 3-Chlorbenzoylchlorid mit
Tyramin analog Beispiel 13 erhält man Di-(3-chlorbenzoylMyramin
vom Schmelzpunkt 151 "C (aus einem Gemisch von Aceton und Äthanol: Ausbeute
97% der Theorie).
Die Hydrolyse von Di-(3-chlorbenzoyl)-tyramin analog Beispiel 13 liefert N-(3-Chlorbenzoyl)-tyramin
vom Schmelzpunkt 137 138"C (aus Äthanol); Ausbeute 91% der Theorie.
Ein Gemisch aus 30,3 g (0,11 Mol) N-(3-Ch!orbenzoyl)-tyramin,
16,5 g (0,12MoI) trockenem Kaliumcarbonat und 300 ml Methyläthylketon wire 2 Stun-
.10 den unter Rühren auf Rückflußtemperatur gehalten. Anschließend werden 23,4 g (0,12MoI) a-Bromisobuttersäureäthylester
dazugefügt und unter Rühren weitere 24 Stunden gekocht. Darauf werden nochmals 23,4 g (0,12 Mol)a-Bromisobuttersäureester und 16,5g
(0,12MoI) Kaliumcarbonat zugegeben u.id weitere
4 Tage auf Rückflußtemperatur gehalten. Der feste Bodenkörper wird abfiltriert und mit heißem Aceton
gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Essigester
umkristalHsicrt. Man erhält in quantitativer Ausbeute
λ - [4 - (3 - Chlorbenzoylaminoäthyl) - phenoxy] - isobuttersäureäthylester
vom Schmelzpunkt 62—63"C.
rti-[4-(3-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-
isobuttersäure
Verseifen des «- [4-(3-Chlorbenzoylaminoäthyl)-
phenoxy]-isobuttersäureäthylesters analog Beispiel 14
liefert λ - [4 - (3 - Chlorbenzoylaminoäthyl) - phen-
oxy]-isobuttcrsäure vom Schmelzpunkt 145 I46"C
(aus Aceton); Ausbeute 63% der Theorie.
i»-[4-(2-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]·
isobuttersäureäthylester
isobuttersäureäthylester
Zu einer Lösung von 25,1 g(0,l Mol)<x-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]
· isobuttersäureäthylester, hergestellt
Ao wie im Beispiele beschrieben, in 100ml absolutem
Pyridin werden unter Rühren bei 5—1O0C 15,7 g
(0,1 Mol) 2-Chlorbenzoylohlorid getropft. Man entfernt
das KUhlbad und rührt noch 3OMIn. zur Vervollständigung
der Reaktion bei Zimmertemperatur
fts nach. Dann gießt man auf Eis, stellt mit Salzsäure sauer und saugt den Niederschlag ab. Nach Umkristallisieren
aus Essigester erhält man 31,9 g (82% der Theorie) χ 14 - (2 - Chlorbenzoylaminoäthyl) · phen*
oxy]-isobuttersäureäthylester vom Schmelzpunkt 113
bis 114° C.
*-[4-(2-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure
Verseifen des a-[4-(2-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylesters
analog Beispiel 14 liefert « - L4 - (2 - Chlorbenzoylaminoäthyl) - phenoxy]-isobuttersäure
vom Schmelzpunkt 147—148° C (aus Essigester); Ausbeute 87%.
«-[4-(4-Methoxybenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
In analoger Weise wie im Beispiel 17 erhält
man aus 4 - Methoxybenzoylchlorid und « - [4-(2 - Aminoäthyl) - phenoxy] - isobuttersäureäthylester
α - [4 - (4 - Methoxybenzoylaminoäthyl) - phenoxy] isobuttersäureäthylester
vom Schmelzpunkt 74—76°C (aus einem Gemisch von Essigester und Ligroin); Ausbeute
83% der Theorie.
10
15 absolutem Pyridin tropft man bsi ca. 5"C unter Rühren
7,9 g (50 mMol) 4-Fluorbenzoylchlorid. Anschließend
wird kurz auf 400C erwärmt, wieder abgekühlt und in
Eiswasser eingerührt. Das ausfallende Rohprodukt wird abgesaugt, mit Natriumbicarbonatlösung gerührt,
dann wieder abgesaugt. Man wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Isopropanol um. Man
erhält so 14,6 g a-[4-(4-Fluorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
vom Schmelzpunkt 94—95°C.
In analoger Weise läßt sich herstellen:
In analoger Weise läßt sich herstellen:
a-[4-(4-Jodbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester,
Ausbeute 40% der Theorie, vom Schmelzpunkt 109—111"C nach Säulenchromatografie).
B e i s ρ i e 1 20
a-[4-(4-Methoxybenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure
Verseifen des <x-[4-(4-Methoxybenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylesters
gemäß Beispiel 14 liefert a - [4 - (4 - Methoxybenzoylaminoäthyl) - phenoxy]-isobuttersäure
vom Schmelzpunkt 159—I61°C (aus Essigester); Ausbeute 88% der Theorie.
Beis pi el 21
a-[4-(4-Fluorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
Zu einer Lösung von 12,6 g (50 mMol) a-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
in 150 ml
a.[4-(4-Fluorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobutt
Tsäure
Man rührt ein Gemisch aus 11,2g (3OmMoI)
a . [4 - (4 - Fluorbenzoylaminoäthyl) - phenoxy] - isobuttersäureäthylester,
hergestellt wie im Beispiel 21 beschrieben, 70 ml Methanol und 70 ml 1 n-Kalilauge
3 Stunden bei 45° C, destilliert das Methanol im Vakuum ab, Ρ*Ί—·* Ai~ wäßrige Phase aus und säuert
durch Zugabe von-ln-Salzsäure an. Das ausgefallene
Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 8,1 g (79%
der Theorie) «-[4-(4-Fluorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure
mit dem Schmelzpunkt 168,5 bis 169° C.
In analoger Weise läßt sich herstellen:
a - [4 - (4 - Jodbenzoylaminoäthyl) - phenoxy] - isobuttersäure;
Ausbeute 51% der Theorie vom Schmelzpunkt 174—176,5° C (Äthanol).
Claims (2)
1. Phenoxyalkylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel
R
V-CO-NH — (CH,),,
R2
in welcher R1 Wasserstoff oder Halogen, R 2 Wasserstoff
oder eine Methoxy-Gruppe, R3 und R4
Wasserstoff oder eine Methyl-Gruppe, /1 die Zahlen 1 bis 3 und Z eine Hydroxy- oder Alkoxy-Gruppe
mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen Formel
einem Derivat einer Säure der allgemeinen Formel
Priority Applications (21)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712149070 DE2149070C3 (de) | 1971-10-01 | 1971-10-01 | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel |
| DE2230383A DE2230383C3 (de) | 1971-10-01 | 1972-06-22 | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
| US00287114A US3781328A (en) | 1971-10-01 | 1972-09-07 | Phenoxy-alkyl-carboxylic acid compounds |
| NL727212931A NL146793B (nl) | 1971-10-01 | 1972-09-25 | Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met lipide-verlagende werking, het volgens die werkwijze verkregen gevormde geneesmiddel en een werkwijze voor het bereiden van een fenoxyalkaancarbonzuurderivaat, geschikt voor de toepassing in het geneesmiddel. |
| FI2626/72A FI55493C (fi) | 1971-10-01 | 1972-09-25 | Foerfarande foer framstaellning av lipidsaenkande verksamma fenoxialkylkarbonsyraderivat |
| AR244285A AR193131A1 (es) | 1971-10-01 | 1972-09-26 | Un procedimiento para la obtencion de derivados de acido fenoxialquilcarboxilico |
| SE7212397A SE393800B (sv) | 1971-10-01 | 1972-09-26 | Forfarande for framstellning av bensoylamino-alkyl-fenoxi-alkylkarbonsyraderivat med lipidsenkande effekt |
| CH1416772A CH576427A5 (de) | 1971-10-01 | 1972-09-27 | |
| GB4461172A GB1359264A (en) | 1971-10-01 | 1972-09-27 | Phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives ant the preparation thereof |
| YU2455/72A YU36291B (en) | 1971-10-01 | 1972-09-28 | Process for preparing derivatives of phenoxyalkyl-carboxylic acid |
| AU47233/72A AU439063B2 (en) | 1972-09-28 | New phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and the preparation thereof | |
| ZA726638A ZA726638B (en) | 1971-10-01 | 1972-09-28 | New phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and the preparation thereof |
| HUBO1396A HU164572B (de) | 1971-10-01 | 1972-09-29 | |
| FR7234605A FR2154739B1 (de) | 1971-10-01 | 1972-09-29 | |
| AT840872A AT319209B (de) | 1971-10-01 | 1972-09-29 | Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Benzamidoalkylphenoxyalkansäuren und ihren Alkylestern oder Salzen |
| CA152,967A CA1010892A (en) | 1971-10-01 | 1972-09-29 | Phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and process for their preparation |
| ES407208A ES407208A1 (es) | 1971-10-01 | 1972-09-30 | Procedimiento para la preparacion de derivados de acidos fenoxialcohilcarboxilicos. |
| JP47098866A JPS5112618B2 (de) | 1971-10-01 | 1972-10-02 | |
| BE179642A BE857160Q (fr) | 1971-10-01 | 1977-07-26 | Derives d'acide phenoxyalcoylcarboxylique et leur procede de fabrication |
| KE2755A KE2755A (en) | 1971-10-01 | 1977-08-02 | New phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and the preparation thereof |
| HK418/77A HK41877A (en) | 1971-10-01 | 1977-08-11 | New phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivates and the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712149070 DE2149070C3 (de) | 1971-10-01 | 1971-10-01 | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2149070A1 DE2149070A1 (de) | 1973-04-05 |
| DE2149070B2 true DE2149070B2 (de) | 1977-07-21 |
| DE2149070C3 DE2149070C3 (de) | 1978-03-23 |
Family
ID=5821199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19712149070 Expired DE2149070C3 (de) | 1971-10-01 | 1971-10-01 | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2149070C3 (de) |
| ZA (1) | ZA726638B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0046264A1 (de) * | 1980-08-14 | 1982-02-24 | Roche Diagnostics GmbH | Verfahren zur Herstellung von N-(2-(p-Hydroxyphenyl)-ethyl)-p-chlorbenzamid und Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Verbindung |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7416412A (nl) * | 1973-12-27 | 1975-07-01 | Siegfried Ag | Werkwijze ter bereiding van nieuwe cholesterol- gende verbindingen. |
| DE2446100C3 (de) * | 1974-09-26 | 1982-01-14 | Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren | Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| DE2809377A1 (de) * | 1978-03-04 | 1979-09-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3729209A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von bezafibrat zur behandlung von diabetes |
| US5248785A (en) * | 1990-02-12 | 1993-09-28 | Virginia Commonwealth University | Using allosteric hemoglobin modifiers to decrease oxygen affinity in blood |
| US5122539A (en) * | 1990-02-12 | 1992-06-16 | Center For Innovative Technology | Allosteric hemoglobin modifiers useful for decreasing oxygen affinity and preserving oxygen carrying capability of stored blood |
| CA2090283A1 (en) * | 1992-02-28 | 1993-08-29 | Nobuyuki Hamanaka | Phenoxyacetic acid derivatives |
| DE59307210D1 (de) | 1993-05-12 | 1997-10-02 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Stabile und kristalline Form von Bezafibrat |
| DE4327365A1 (de) * | 1993-08-14 | 1995-02-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Phenolen und Phenolderivaten als Arzneimittel mit fibrinogensenkender Wirkung |
| US6083497A (en) | 1997-11-05 | 2000-07-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers |
| FR2902789A1 (fr) | 2006-06-21 | 2007-12-28 | Genfit Sa | Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations |
-
1971
- 1971-10-01 DE DE19712149070 patent/DE2149070C3/de not_active Expired
-
1972
- 1972-09-28 ZA ZA726638A patent/ZA726638B/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0046264A1 (de) * | 1980-08-14 | 1982-02-24 | Roche Diagnostics GmbH | Verfahren zur Herstellung von N-(2-(p-Hydroxyphenyl)-ethyl)-p-chlorbenzamid und Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Verbindung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2149070C3 (de) | 1978-03-23 |
| ZA726638B (en) | 1973-07-25 |
| DE2149070A1 (de) | 1973-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2810253C2 (de) | ||
| DE2809377A1 (de) | Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE1668420A1 (de) | N-substituierte Perfluoralkylsulfonamide | |
| DE2149070C3 (de) | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2651500A1 (de) | Di(phenoxy-2 alkancarbonsaeuren), verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2901170A1 (de) | Substituierte heterocyclische benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2541342A1 (de) | Neue phenoxyalkylcarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE1618465C3 (de) | Phenylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2059824A1 (de) | Heterocyclische Verbindungen | |
| DE2251556C3 (de) | Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2432560A1 (de) | Neue phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2907379A1 (de) | Benzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| AT216495B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und deren Salzen | |
| DE2154525A1 (de) | Isoindolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DD149507A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-(3-phenoxy-phenyl)-propionsaeure | |
| DE1768582C3 (de) | ||
| AT330779B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen chinolinessigsaurederivaten und ihren salzen | |
| AT265245B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Estern und ihren Salzen | |
| AT163638B (de) | Verfahren zur Herstellung von Methylchlorphenoxyalkylcarbonsäureverbindungen | |
| DE1493705C2 (de) | 3-Phenylamino thiophen -4-carbonsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT203482B (de) | Verfahren zur Darstellung von neuen N-Alkyl-p-toluolsulfonylaminoessigsäuren | |
| AT343644B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylestern von indanylcarbonsauren | |
| AT217025B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen α-Aminoisobutyrophenonverbindungen und deren Säureadditionssalzen | |
| AT221508B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Aniliden und deren Salzen | |
| AT364836B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen o-substituierten derivaten des (+)-cyanidan-3-ols und deren salzen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| BI | Miscellaneous see part 2 |