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B e s c h r e i b u n g Verfahren zur Herstellung von in der 9(11)-
und/oder 16-Stellung ungesättigten Steroide Die Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Herstellung von in der 9(11)- und/oder 16-Stellung ungesättigten Steroiden der
allgemeinen Formel
worin R1 und R2 zusammen und/oder R3 und R4 zusammen eine beziehungsweise
je eine Doppelbindung zwischen benachbarten Kohlenstoffatomen bedeuten, und , im
Falle daß nur R1 und R2 zusammen eie Doppelbindung bedeuten, 113 und R4 jeweils
für Wasserstoff stehen oder R3 für Wasserstoff steht und R4 eine Hydroxygruppe darstellt
beziehungsweise, im Falle daß nur R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung bedeuten,
R7 und R2 jeweils für Wasserstoff stehen, M den weiteren Teil des Steroidgerüstes
darstellt, wobei die Ringe A und B auch beliebige Substituenten und/oder Doppelbindung
aufweisen können, und R5 für Wasserstoff oder einen, gegebenenfalls sauerstoff-,
stickstoff- oder metallhaltige Substituenten aufweisenden, Alkinyl-, Alkenyl-, oder
Alkylrest, vorzugsweise einen solchen mit 1 bis 4 Kch-1 enstoffatomen, steht, durch
Dehydratisieren der entsprechenden Hydroxysteroide.
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Die an den Kohlenstoffatomen 9, 11 und/oder 16 Halogenatome oder
Hydroxygruppen aufweisenden Steroidverbindungen sind wichtige Schlüsselprodukte
zur technischen Herstellung von in der Therapie verbreitet verwendeten Steroiden.
Nach dem Schrifttum werden solche ilalogenderivate synthetisch aus den in entsprechenden
Stellungen Doppelbindungen aufweisenden Steroiden durch chemische Halogenierung
und die Hdroxyderivate ebenfalls aus Doppelbindungen aufweisenden Steroidverbindungen
durch chemische Oxydation oder aus gesättigten Derivaten durch mikrobiologische
Hydroxylierung hergestellt (siehe ungarische Patentschrift 148 017; L. L. Smith
und Mitarbeiter: J. org. Chem. 26, 2 859 t1961); 5. Bernstein und Mitarbeiter: J.
Am. Chem. Soc. 78, 5 693 [1956]).
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Die Herstellung von an den Kohlenstoffatomen 9(11) und 16 Doppelbindungen
aufweisenden Steroidverbindungen wird nach synthetischen Verfahren durch Dehydratisierung
der entsprechenden Ilydroxyderivate (also der 11,17-Dihydroxyverbindungen) in saurem
Medium durchgeführt (siehe C. Djerassi: Steroid Reactions, Seite 235 bis 241 L19633).
So wird beispielsweise die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 16 und 17
in der Weise erzeugt, daß ein entsprechendes 17α-Hydroxyderivat in äthanolischer
Salzsaure 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt wird; die Ausbeute beträgt
etwa 30% (L O. Smith und Mitarbeiter: J. Am. Chem. Soc. 84, 1 265 [1962]). In jüngster
Zeit konnten auch 17α-Acyloxysteroide mittels Kaliumacetat mit sehr guten
Ausbeuten dehydroxyacetoxyliert werden (siehe Morris S. und Mitarbeiter: J. org.
Chem. 35, 1 681 t1970]). Nach einem anderen Verfahren (siehe Allen, W. S. und Mitarbeiter:
J. Am. Chem. Soc. 77, 1 028 [19553) wird 11ß,17α,21-Trihydroxypregn-5-en-3,20-dion--21-acetat-3,20-äthylenketal
in Pyridin mit Thionylchlorid bei 500 16 Stunden lang gerührt; in dieser Weise wird
ein an den Kohlenstoffatomen 9(11) und 16 Doppelbindungen aufweisendes Produkt in
42%-iger Ausbeute erhalten. Die Dehydratisierung wird im allgemeinen mit großen
Überschüssen von Thionylchlorid und in Gegenwart einer tertiären Base durchgeführt;
die tertiäre Base wird als säurebindendes kittel und oft auch als Lösungsmittel
oder
Hilfslösungsmittel verwendet.
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Es ist bekannt, daß bei der Umsetzung mit Thionylchlorid die übrigen
reaktionsfähigen Gruppen des Steroides, besonders die Oxogruppen an den Kohlenstoffatomen
3 und 20, in allen Pällen geschützt werden müssen. Dies erfolgt am zweckmäßigsten
durch Ketalisierung (siehe Bernstein S. und Mitarbeiter: J. org. Chem. 19, 41 [1951];
J. Am. Chem. 75, 4 830 [1953]).
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Während die 3-Ketale meistens in nahezu quantitativen Ausbeuten hergestellt
und dann hydrolysiert werden können, können diese Reaktionen bei Ketogruppen in
der 20-Stellung nur mit schlechteren' Ausbeuten durchgeführt werden (siehe Dauben
H. J. und Mitarbeiter; J. Am. Chem. Soc. 76, 1 359 [1954]; Olivetti E. ?. und Mitarbeiter:
J. Am. Chem. Soc. 77, 2 224 [1955]; Sondheimer F. und Mitarbeiter: Tetrahedron 5,
15 [1959]; R. Antonucci und Mitarbeiter: J. org. Chem. 17, 1 369 fli952). Durch
diese unumgänglichen Uinsetzungen wird die schon an sich nicht günstige Wirtschaftlichkeit
der Dehydratisierungen noch weiter verschlechtert; so vermindert sich beispielsweise
die oben erwähnte 42%-ige Ausbeute auf unterhalb 30%, wobei die Endprodukte infolge
der meistens sehr drastischen Reaktiorpsbedingungen in stark verunreinigter und
schwer zu reinigender Form erhalten werden.
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Die Dehydroxyacetylierungsreaktionen können zwar mit nahezu quantitativen
Ausbeuten, aber nur in Gegenwart von bestimmten Substituenten durchgeführt werden
(so ist beispielsweise die Reaktion bei Vorliegen von Doppelbindungen in der 9(11)-Stellung
nicht einheitlich beziehungsweise eindeutig) und auch in solchen Fällen ist das
vorübergehende Schützen der Hydroxygruppen unbedingt notwendig.
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Die oben geschilderten Nachteile sind die Gründe dafür, daß bei den
technisch durchgeführten Steroidsynthesen die mit einem Abspalten von Wasser verbundenen
synthetischen Verfahren im allgemeinen vermieden und, wenn dafür die Möglichkeit
besteht, die mikrobiologischen Verfahren vorgezogen werden.
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Es wurde festgestellt, daß die mit Thionylchlorid durchgeführten
Dehydratationsreaktionen beziehungsweise Wasserab spaltungsreaktionen bei Verwendung
von stöchiometrischen Mengen oder nur geringen Überschüssen von Thionylchlorid über
die stöchiometrische Menge nur in sehr beschränktem Maße stattfinden und erhebliche
Mengen des Ausgangssteroides in nicht umgesetztem Zustand zurückbleiben. Wenn dagegen
große Thionylchloridüberschüsse verwendet werden und die Umsetzung in Gegenwart
einer tertiären organischen Base durchgeführt wird, dann wird zwar die ganze enge
des Ausgangssteroides umgesetzt, das gewünschte olefinische Steroid bildet sich
jedoch infolge der mannigfachen Nebenreaktionen nur in sehr geringen Mengen. So
entstehen beispielsweise aus dem als tertiäre Base meistens verwendeten Pyridin
verschiedene in der 4-Stellu1lg substituierte Pyridinderivate und Pyridylpyridiniumsalze
(siehe Koenig und Mitarbeiter: Berichte 64, 1 049 1931]). Das als Endprodukt gewünschte
Steroid kann von diesen Nebenprodukten nur schwierig und unter großen Verlusten
isoliert werden.
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Es wurde nun festgestellt, daß die erwähnten Wasserabspaltungsreaktionen
durch eine aus dem Thionylchlorid und der tertiären Base gebildete molekulare Komplexverbindung
bewirkt werden. Die Wasserabspaltungsreaktionen finden im allgemeinen bei Temperaturen
von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches mit meßbaren Reaktionsgeschwindigkeiten
statt, wohingegen die erwähnte Komplexverbindung nur bei sehr niedrigen Temperaturen
(etwa um -60°C) stabil ist und im oben erwähnten Temperaturbereich schon in ihre
Bestandteile (Thionylchlorid und tertiäre Base) sich zersetzt. Daher muß die erwähnte
Komplexverbindung in großen Überschüssen verwendet werden, um eine möglichst vollständige
Umsetzung zu erreichen. Dabei wird durch die Zersetzung der Komplexverbindung die
Bildung der erwähnten Pyridinderivatnebenprodukte begünstigt.
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Das bei dieser Zersetzung freiwerdende Thionylchlorid, insbesondere
bei Vorliegen von großen Überschüssen, greift auch die
vorhandenen
anderen funktionellen Gruppen (beispielsweise Oxogruppen) an, wobei durch schädliche
Nebenreaktionen vorwiegend schwefelhaltige Steroide entstehen, welche ebenfalls
das Isolieren der gewünschten Endprodukte erschweren.
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Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß die
Stabilität der an sich nur bei sehr niedrigen Temperaturen stabilen Komplexverbindung
aus Thionylchlorid und tertiarer Base unter dem Einfluß von bestimmten solvatisierend
wirEnden Lösungsmitteln sprunghaft erhöht wird. Als solche solvatisierend wirkende
Lösungsmittel können zu diesem Zweck Äther und ätherartige Verbindungen (beispielsweise
Dioxan oder Tetrahydrofuran) und ferner solcheLösungsmittel, deren Dielektrizitätskonstante
größer als 6 (£ >6) ist, verwendet werden. Die durch eine solche Solvatationswirkung
stabilisierten Komplexe aus Thionylchlorid und tertiärer Base können dann sehr vorteilhaft
zur Durchführung der erwähnten Dehydratationsreaktionen verwendet werden.
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Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung
von in der 9(11)- und/oder 16-Stellung ungesättigten Steroiden der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 zusammen und/oder R3 und R4 zusammen eine beziehungsweise
je eine Doppelbindung zwischen benachbarten Kohlenstoffatomen bedeuten und, im Falle
daß nur R1 und R2 zusammen eine Doppelbindung bedeuten, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff
stehen oder 113 für Wasserstoff steht und R4 eine lI;ydroxygruppe darstellt beziehungsweise,
im Falle daß nur R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung bedeuten, R1 und R2 jeweils
für Wasserstoff stehen, den weiteren Teil des Steroid gerüstes darstellt, wobei
die Ringe A und B auch beliebige Substituenten undfoder Doppelbindungen aufweisen
können, und R5 für Wasserstoff oder einen, gegebenenfalls sauerstoff-, stickstoff-
oder metallhaltige Substitienten aufweisenden, Alkinyl-, Alkenyl- oder Alkylrest,
vorzugsweise einen solchen mit 1 bis 4 Rohlenstoffatomen, steht, durch Dehydratisieren
von in der 11- und/oder 17-Stellung eine beziehungsweise je eine Hydroxygruppe aufweisenden
entsprechenden Hydroxysteroiden unter Verwendung von Thionylchlorid
und
einer tertiären Base, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß das Dehydratisieren
in Äthern oder ätherartigen Verbindungen oder in Lösungsmitteln mit einer Dielektrizitätskonstante
von mehr als 6 mit 2 bis 3 Mol Komplexverbindungen aus Thionylchlorid und einer
tertiären Base, bezogen auf die zu erzeugenden Doppelbindungen, bei Temperaturen
von 20°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.
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Der Einfluß der Dielektrizitätskonstante (beziehungsweise der Polarität)
des Lösungsmittels auf die Stabilität der Komplexverbindung aus Thionylchlorid und
tertiärer Base und die damit zusammenhängende Ausbeute der Wasserabspaltungsreaktion
ist beiden Iilogenhlenwasserstoffen besonders auffallend. Während die Dehydratisierung
in Chloroform (= 4,8) nur mit sehr schwachen, nämlich 10 bis-20?7o-igen Ausbeuten
durchgeführt werden kann, ergibt dieselbe Reaktion in Dichlormethan ( 6= 9,13) Ausbeuten
über 80%.
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Die durch Solvatation stabilisierte Komplexverbindung aus Thionylchlorid
und tertiärer Base kann zur Durchführung von Wasserabspaltungsreaktionen sehr vorteilhaft
verwendet werden, da die erhöhte Stabilität der Komplexverbindung die Anwendung
eines zur vollständigen Dehydratisierung nur gerade erforderlichen Überschusses
ermöglicht, wobei durch die unter solchen Umständen anwendbare höhere Temperatur
die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht wird. So kann die Wasserabspaltungsreaktion
schon innerhalb 15 bis 60 Minuten praktisch vollständig durchgeführt werden. Dadurch,
daß die stabilisierte ILomplezverbindung aus Thionylchlorid und tertiärer Base in
einem beschränkten Überschuß verwendet wird, bilden sich auch die das Reaktionsprodukt
verunreinigenden Nebenprodukte nur in minimalen Mengen und es erübrigt sich auch
das bisher notwendige vorübergehende Schützen der vorhandenen weiteren reaktionsfähigen
Gruppen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann in der Praxis vorteilhaft
beispielsweise
wie folgt durchgeführt werden: Zur Herstellung von 16,17-ungesättigten Steroiden
werden die entsprechenden 17o<-Hydroxysteroide beispielsweise in Tetrahydrofuran
gelöst und dann mit 2,5 bis 3 Mol der ebenfalls in Tetrahydrofuran gelösten Komplexverbindung
aus Thionylchlorid und Pyridin (åe ol 17α-Hydroxysteroid) versetzt. Das Gemisch
wird zur Durchführung der Wasserabspaltungsreaktion erwärmt beziehungsweise zur
Vervollständigung der Reaktion zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch
in Wasser eingegossen und das ausgeschiedene ungesättigte Reaktionsprodukt wird
durch Filtrieren oder Extrahieren isoliert, Das in dieser Weise erhaltene ungesättigte
Produkt kann ohne weitere Reinigung zu weiteren Synthesen verwendet werden, Die
Komplexverbindung aus Thionylchlorid und tertiärer Base kann, wie oben geschildert
wurde, vorher getrennt hergestellt werden, sie kann aber auch im Reaktionsgemisch
selbst erzeugt werden, und zwar in der Weise, daß das Thionylchlorid zu der das
Steroid und die tertiäre Base enthaltenden Lösung zugegeben wird. Durch das erfindungsgemäße
Verfahren können vorteilhafterweise gleichzeitig auch mehrere Wasserabspaltungsreaktionen
in demselben Steroidmolekül durchgeführt werden; in solchen Fällen wird die Komplexverbindung
aus Thionylchlorid und tertiärer Base in Mengen von 2 bis 3 Mol je zu erzeugende
Doppelbindung verwendet. In dieser Weise können aus 11α,17α-und/oder
11ß7170f-Dihydroxysteroiden in einer Reaktionsstufe die entsprechenden an den 9(
und 16-Kohlenstoffatomen ungesättigten Steroide hergestellt werden.
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Im erfindungsgemäßen Verfahren wird als tertiäre Base vorteilhafterweise
Pyridin und als solvatisierend wirkendes Lösungsmittel aur Stabilisierung des Komplexes
irgendein äther oder ein Lösungsmittel, dessen Polarität höher als ES 6 ist, beispielsweise
Dichlormethan, verwendet. Bei der Auswahl des
zu verwendenden Lösungsmittels
sind in erster Linie die Löslichkeitsverhältnisse der Ausgangs- beziehungsweise
Endprodukte entscheidend.
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Die in der 9(11)- und/oder 16-StellunÉC ungesättigten Steroide können
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in Ausbeuten von 70 bis 90% und mit Reinheitsgraden
von mindestens 900,o' hergestellt und isoliert werden. Die Reinheit der erhaltenen
Produkte wurde auf Grund von Messungen der Extinktionsmaxima sowie durch quantitative
Dünnschichtchromatographie unter Vergleichen mit authentischen Produkten ermittelt.
Die Identifizierung der Produkte wurde durch Ultrarotspektroskopie durchgeführt.
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Ein wichtiger Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin,
daß infolge der milden Bedingungen der Wasserabspaltungsreaktion das vorübergehende
Schützen der vorhandenen reaktionsempfindlichen Gruppen nicht erforderlich ist;
so können beispielsweise Verbindungen mit Oxogruppen und/oder mit schon vorhandenen
Doppelbindungen ohne jede weitere Maßnahme als Ausgangsstoffe verwendet werden.
Als weitere Vorteile sind auch die wesentlich kürzere Reaktionszeit, die einfache
Verfahrenstechnik, die erzielbaren hohen Ausbeuten und die hohe Reinheit der Produkte
zu erwähnen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden nicht als
Beschränkung auf zufassenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1 Es wurden 10 g 11B,17α,21-Trihydroxypregna-1,4-dien-3,20--dion-21-acetat
in einem Gemisch von 200 cm3 Tetrahydrofuran und 10 cm3 Pyridin gelöst und dann
mit einer Lösung von 2,4 cm3 Thionylchlorid in 10 cm3 Tetrahydrofuran versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde zum Sieden erhitzt, wobei eine Lösung von
4,8
cm3 Thionylchlorid in 20 cm3 Tetrahydrofuran zugesetzt wurde. Dann wurde das Sieden
beendet und das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten weitergerührt und auf Zimmertemperatur
abgekühlt.
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Das abgekühlte Gemisch wurde unter kräftigem Rühren mit 300 cm Wasser
verdünnt. Das Produkt fiel in Form eines gut filtrierbaren drappfarbigen kristallinen
Niederschlages aus. So wurden 8 g 21-Hydroxypregna-1,4,9(11),16-tetraen-3,20-dion-21-acetat
(89% der Theorie) erhalten; Reinheit des Produktes (aus den gemessenen Werten der
Extinktionsmaxima berechnet): 91%.
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Beispiel 2 Es wurde nach Beispiel 1 gearbeitet, an Stelle von Tetrahydrofuran
wurde jedoch die gleiche Menge Dioxan verwendet.
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So wurden 7,9 g 21-Hydroxypregna-1,4,9(11)516-tetraen-3,20--dion-21-acetat
(88% der Theorie) erhalten; Reinheit: 89%.
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Beispiel 3 Es wurden 10 g 170X,21-Dihydroxypregna-1,4,9(11)-trien--3
,20-dion-21-acetat in einem Gemisch von 200 cm3 Diisopropyläther und 5 cm3 Pyridin
gelöst. Das Gemisch wurde zum Sieden erhitzt und es wurde ihm eine Lösung von 4,8
cm3 Thionylchlorid in 50 cm3 Diisopropyläther während 5 Minuten zugetropft. Dann
wurde das Sieden beendet und das Gemisch wurde nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur
in 3 1 Wasser eingegossen, wobei kräftig gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde
in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet; so wurden 8,1 g 21-Hydroxypregna-1,4,9(11),16-tetraen-3,20-dion-21-acetat
(85°,b der Theorie) erhalten; Reinheit: 92%.
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Beispiel 4 Es wurden 10 g 17α,21-Dihydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20--dion-21-acetat
in einem Gemisch von 200 cm3 Tetrahydrofuran und 5 cm3 Pyridin gelöst und dann in
der im Beispiel 1 beschriebeinen Weise mit einer Lösung von 4,8 cm³ Thionylchlorid
in 20 cm³ Tetrahydrofuran umgesetzt. So wurden 7,2 g 21-Hydroxy--pregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion-21-acetat
(75% der Theorie) erhalten; Reinheit: 90%.
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Beispiel 5 Es wurden 5,6 g 3ß,17α,21-Trihydroxypregn-5-en-20-on--3,21-diacetat
in einem Gemisch von 100 cm3 Tetrahydrofuran und 2,5 cm³ Pyridin gelöst und das
siedende Gemisch wurde mit einer Lösung von 2,4 cm3 Thionylchlorid in 10cm³ Tetrallydrofuran
verset;zt. Das abgekiih]-te Reaktrionsgemisch wurde dann in Wasser eingegossen und
3-mal mit je 50 cm3 Chloroform extraiiiert und die vereinigten Chloroformauszüge
wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft.
Als Rückstand wurden 3,7 g 3B,21-Dihydroxypregna--5,16-dien-20-on-3,21-diacetat
(70% der Theorie) erhalten; Reinheit: 90%.
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Beispiel 6 Es wurden 5 g 11B, 17α,21-Trihydroxypregn-4-en-3,20-dion--21-acetat
in einem Gemisch von 100 cm³ Tetrahydrofuran und 5 cm3 Pyridin gelöst und dieser
Lösung wurde bei Zimmertemperatur ein Gemisch von 1,2 cm³ Thionylchlorid und 25
cm3 Tetrahyirofuran zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch auf 3500 erwärmte.
Dann
wurde das Gemisch zum Sieden erhitzt und es wurde ihm ein Gemisch von 2,4 cm3 Thionylchlorid
und 25 cm3 Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 10 Minuten langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch
auf Zimmertemperatur abgekühlt, in 1 500 cm³ Wasser eingegossen und in der im Beispiel
1 beschriebenen Weise se aufgearbeitet. So wurden 3,7 g 21-Hydroxypregna-4,9(11),16--trien-3,20-dion-21-acetat
(80°/ der Theorie) erhalten; Peinheit: 90%.
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Beispiel 7 Es wurden 10 g 11α,17α,21-Trihydroxypregna-1,4-dien-3,20--dion-21-acetat
und 11B,17α,21-Trihydroxypregna-1,4-dien-3,20--dion-21-acetat in der im Beispiel
1 beschriebenen Weise dehydratisiert. So wurden 7,5 g 21-Hydroxypregna-1,4,9(11),16--tetraen-3,20-dion-21-acetat
(81% der Theorie) erhalten; Reinheit: 90%.
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Beispiel 8 Es wurden 31 g 17α,21-Dihydroxypregn-4-en-3 ,20-dion-21
--acetat in einem Gemisch von 15,8 cm3 Pyridin und 2,5 1 Dichlormethatl gelöst,
die Lösung wurde zum Sieden erhitzt und es wurde ihr während 10 Minuten ein Gemisch
vot ,3 cm3 Thionylchlorid und 450 cm3 Dichlormethan zugetropft. Das siedende Gemisch
wurde 15 Minuten lang geriihrt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. So wurden 20 g
21--Hydroxypregna-4,16-dien-3,20-dion-21-acetat (68% der Theorie) erhalten; Reinheit:
85%.
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Beispiel 9 Es wurden 2 g 17α-Äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-17ß-ol
in einem Gemisch von 160 cm3 Dichlormethan und 1,02 cm3 Pyridin gelöst, die Lösung
wurde auf 400C erwärmt und es wurde ihr während 10 Minuten eine Lösung von 0,95
cm3 Thionylchlorid in 40 cm3 Dichlormethan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde
2 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen in der im
Beispiel 8 beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurde 0,9 g 17α-Äthinyl-19-norandrosta-4,16-dien-3-on
[17α-Äthinyl-17-nor-androsta-4,16-dien-3-on] (47» der Theorie erhalten; Reinheit:
86%.
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Beispiel 10 Es wurden 10 g 11ß, 17α,21-Trihydroxypregna-1 -dien--3,20-dion-21-acetat
in einem Gemisch von 200 cm Tetrahydrofuran und 4 cm3 Pyridin gelöst und dann in
der im Beispiel 1 beschriebenen Weise mit einer Lösung von 3,8 cm3 Thionylchlorid
in 80 cm3 Tetrahydrofuran umgesetzt. Nach der Aufarbeiten des ReakLionsgemisches
wurden 7,8 g 17α,21-Dihydroxypregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-21-acetat (82%
der Theorie) erhalten; Reinheit: 90%.
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Patentansprüche