DE2225324B2 - Verfahren zur herstellung von 6 alpha, 2l-difluor-20-oxopregnansteroiden - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 6 alpha, 2l-difluor-20-oxopregnansteroidenInfo
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-
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-
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Description
H1CF fluorid, Cäsiumfluorid oder Rubidiumfluorid behandelt
, ,
3 Verfahren iiach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Molverhältnis von Alkalimetallfluorid zu 21-Brom-&*-fluorsteroid im Bereich
von ca. 2 bis 10 verwendet
4 Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Temperaturen im Bereich
von ca. 130 bis 135°C arbeitet.
C=O
R1
R2
(V)
35
40
(Va)
worin R1 und R2, die gleich oder verschieden
•ein können, Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen oder
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe mit
S bis 7 Ringkohlenstoffatomen bilden und die punktierte Linie bedeutet, daß die Kohlen-Btoffatome
1 und 2 entweder durch eine Einfachbindung oder durch eine Doppelbindung verbunden sein können, in einem inerten organischen
Lösungsmittel mit wasserfreiem 9«,llfi- Dichlor-6«,21 -difluor- 16«,17*-alkyhdendioxy
- pregna - 1,4 - dien - 3,20 - dione und die entsprechenden
Pregnene sind bekannte Verbindungen ,nit entzündungshemmender Wirkung, wie beispielsweise
aus der USA-Patentschrift 34 09 613 ersichtlich ist Diese Verbindungen werden im typischen Falle
durch Hydrolyse der entsprechenden 21-Acetoxy-6«-fluorl&cna-alkylidendioxy-pregna-1,4,9(11)-trien-
oder -4,9(1 l)-dien-3,20-dione, Tosylierung in der
2I-Stellung und direkten Ersatz des resultierenden 21-Alkylsulfonates oder 21-Arykulfonates durch Fluor
hergestellt, wobei die entsprechenden 21-Fluorpregnane
erhalten werden (vgl. USA-Patentschnften 30 53 838 und 34 09 613). Außerdem wird eine anschließende
Chlorierung angewandt, um die 9a- und ll/J-Chlorsubstituenten einzuführen. Es wurde nun
festgestellt, daß erhöhte Ausbeuten und reinere Produkte erhalten werden, wenn man die Fluonerungsbehandlung
in zwei Stufen über ein 21-Bromzwischenprodukt ausführt und den Ersatz des 21-Bromsubstituenten
mit Fluoridionen und Verwendung von Tetramethylensulfon als Lösungsmittel ausführt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6*,21-Difluor-20-oxo-pregnansteroiden,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) ein entsprechendes 6« - Fluor - 20 - oxo - pregna-1,4,9(11
)-trien- oder -4,9(1 l)-dien- oder -1,4-dien-11/S-hydroxymesylat
oder -21-tosylat in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Lithiumbromid
umsetzt,
b) das erhaltene 21 - Brom - 6« - fluor - 20 - oxo - pregnansteroid
in Tetramethylensulfon mit Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid oder Rubidiumfluorid behandelt
und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V bzw. Va
H2CF
C-O
Chlor behandelt bzw.
und Chlor behandelt.
und Chlor behandelt.
mit Thionylchlorid
2. Verfahren zur Herstellung von 6»-21-Difluor-20-oxo-pregnansteroiden,
dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 21-Brom-6a-fluor-20-oxopregnansteroid
unter reaktionsfähigen Bedingungen in Tetramethylensulfon mit Kalium-
-O
R1
R2
(Va)
worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cydoalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen
bilden und die punktierte Linie bedeutet, daß die Kohlenstoffatome 1 und 2
entweder durch eine Einfachbindung oder durch eine Doppelbindung verbunden sein können, in
einem inerten organischen Lösungsmittel mit wasserfreiem Chlor bzw. mit Thionylchlorid und
Chlor behandelt.
Die Ausgangsverbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von 9a-1 l/S-Dichlor-6a,21-difluor
-16« - 17a - alkylidendioxy - pregna -1,4 - dien-3,20-dionen
oder -pregna-4-en-3,20-dionen werden dadurch erhalten, daß man ein 21-Acyloxy-6a-,fluor-16«,
17a-alkylidendioxy-pregna-1,4,9(11)- trien- 3,20-dion
oder -pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion oder ein
21 -Acyloxy-oa-fiuor-11/J-hydroxy-16a,l 7«-alkylidendioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion
oder -pregna-4-en-3,20-dion zum entsprechenden 21-Hydroxyzwischenprodukt
hydrolysiert und das 21-Hydroxyzwischenprodukt mit einem entsprechenden Alkylsulfonat oder
Arylsulfonat veräthert.
Die erfindungsgemäße Bromierung kann zweckmäßig ausgeführt werden, indem man das Pregnanausgangs-21-mesylat
oder -tosylat in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels mit
Lithiumbromid behandelt. Im typischen Falle wird die Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca.
60 bis 1100C ca. 6 bis 24 Stunden ausgeführt, wobei
man Molverhältnisse der Reaktionsteilnehmer im Bereich von ca. 1 bis 10 Mol Bromid pro Mol Pregnanausgangsmaterial,
vorzugsweise ca. 2 bis 3 Mol Bromid pro Mol Pregnanausgangsmaterial, anwendet.
CH2OAc
C = O
(D
R1
Es können aber Temperaturen, Behandlungsdauern und Molverhältnisse oberhalb und unterhalb der
angegebenen verwendet werden. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn man die Behandlung unter
Rückfluß und vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen ausführt Verwendbare geeignete inerte organische
Lösungsmittel sind z. B. Aceton, Tetramethylensulfon,
Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid, Dimethylformamid
und dergleichen. Es wurde weiter gefunden, daß die besten Ergebnisse bei Verwendung
von Lithiumbromid und Tetramethylensulfon erhalten werden.
Die Fluorierung wird erfindungsgemäß ausgeführt, indem man das 21-Bromzwischenprodukt in Gegenwart
des Lösungsmittels Tetramethylensulfon mit Kalium-, Caesium- oder Rubidiumfluorid behandelt
Im typischen Falle wird die Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca. 100 bis ca. 135° C, vorzugsweise
von ca. 125 bis 1350C, ca. 12 bis 48 Stunden, vorzugsweise
ca. 20 bis 24 Stunden, unter Anwendung von Molverhältnissen der Reaktionsteilnehmer im
Bereich von 2 bis 10 Mol Fluorid pro Mol Pregnanausgzngsmaterial
vorzugsweise von ca. 2 bis 3 Mol Fluorid pro Mol Pregnanausgangsmaterial, ausgeführt.
Jedoch können auch Temperaturen, Behandlungsdauern und Molverhältnisse ob& halb und unterhalb
der angegebenen angewandt werden. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn man die Behandlung
bei Temperaturen im Bereich von ca. 130 bis 135CC und vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen
ausführt. Die besten Ergebnisse werden mit Kaliumfluorid erhalten. Ein erfinderisches Merkmal
dieser Stufen ist die Verwendung von Tetramethylensulfon und dessen Selektivität für die oben aufgeführten
Alkalimetallfluoride. Es wurde gefunden, daß bei Verwendung des speziellen Lösungsmittels und
dieser Alkalimetallfluoride die Ausbeuten sehr verbessert und viel reinere Produkte erhalten werden.
Im typischen Falle wird ein Verhältnis von Tetramethylensulfon zu Steroid im Bereich von ca. 3 bis
10 ml letramethylensulfon pro Gramm Steroid angewandt.
Die besten Ergebnisse werden bei Anwendung eines Verhältnisses von ca. 3 ml Tetramethylensulfon
pro Gramm Steroid erhalten.
Das Verfahren gemäß der Erfindung zu r Herstellu ng von 9«,1 l/i-Dichlor-6a,21-difluor-16a,17«-alkylidendioxy
- pregna - 1,4 - dien - 3,20 - dionderivaten und 9a, 11 ß- Dichlor-6«,21 -difluor-16«, 17a-alkylidendioxypregna-4-en-3,20-dionderivaten
kann zweckmäßig
durch die folgende schematische Gesamtreaklionsgleichung wiedergegeben werden (Stufen (1) und (2)
betreffen die Herstellung der Ausgangsverbindungen).
CH2OAc
C=O
HO
(Ia)
(1)
(2)
(III)
(3)
(1)
HO
(Ha)
(2)
O H2C-O-S-R
HO
(3)
HO
(IVa)
I (4)
1 (4)
worin Ac Acyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, R den Methyl- oder p-Toluolsulfonylrest bedeutet,
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen
bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen bilden und die punktierte Bindungslinie eine Einfarh-
oder Doppelbindung bedeutet; vorzugsweise sind R1 und R2 beide Methyl und stellt die punktierte Linie
eine Doppelbindung dar.
Ausgehend von dem entsprechenden 21-Acyloxyausgangsmaterial (im typischen Falle ein 2I-Acetoxyausgangsmaterial) der Formel I wird die 21-Acetylgruppe in Stufe 1 des Verfahrens durch Hydrolyse
entfernt. Man kann hierfür jedes beliebige geeignete Hydrolyseverfahren anwenden; zweckmäßig behandelt man die Verbindung der Formel I oder Ia mit
einem geeigneten Alk/lalkonol, der eine kleine Menge
Kaliumcarbonat enthält. Diese Behandlung wird im typischen FaOe bei Temperaturen im Bereich von ca.
0 bis 1000C ausgeführt. Geeignete Alkylalkohole sind
z.B. Methanol Äthanol und dergleichen. Anstelle von Kaliumcarbonat könnten auch Natriumcarbonat
und ähnliche Reagenzien verwendet werden. Die Hydrolysenstufe ist ein übliches Verfahren, wobei die
optimalen Bedingungen durch Routineversuche ermittelt werden können; es können auch andere gleichwertige Hydrolysenverfahren angewendet werden, wie
(VI)
sie beispielsweise in der USA-Patentschrift 34 09 613
in Beispiel I (A) beschrieben sind. Die Verbindungen der Formel III bzw. IHa werden hergestellt, indem
man die entsprechenden Verbindungen der Formel II oder II a in einem geeigneten inerten organischen
Lösungsmittel mit Mesylchlorid oder Tosylchlorid behandelt. Im typischen Falle wird diese Behandlung
bei Temperaturen im Bereich von ca. 0 bis 50° C ca. 1 bis 12 Stunden unter Anwendung von Molverhältnissen der Reaktionsteilnehmer im Bereich von ca.
so i bis 10 Mol Mesylchlorid oder Tosylchlorid pro Mol des Pregnanausgangsmaterials der Formel II oder Ha
ausgeführt. Es können jedoch auch Temperaturen. Behandlungsdauern und Molverhältnisse oberhalb
und unterhalb der angegebenen Werte angewandt
ss werden. Geeignete inerte organische Lösungsmittel,
die verwendet werden können, sind z. B. Pyridin,
Cholidin und dergleichen. Die besten Ergebnisse erhält man bei Verwendung von Mesylchlorid.
Die Stufen 3 und 4 entsprechen den Stufen zur
Einführung des Broms bzw. des Fluors gemäß der
Erfindung und werden ebenso ausgeführt, wie dies oben beschrieben wurde.
Stufe S, die Chlorierungsstufe, kann mittels beliebiger geeigneter Chlorierungsmethoden ausgeführt
werden. Die Verbindungen der Formel V können beispielsweise zweckmäßig durch Behandlung mit gasformigem Chlor in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel zu den entsprechenden Ver-
709 510/3«
bindungen der Formel VI chloriert werden. Vorzugsweise wird diese Behandlung unter wasserfreien Bedingungen
ausgeführt. Da die Chlorierungsstufe ein übliches Verfahren ist, können die optimalen Bedingungen
durch Routineversuche ermittelt werden. Die Verbindungen der Formel Va können zweckmäßig
mittels des im belgischen Patent 7 44 618 beschriebenen Chlorierungsverfahrens durch Behandlung mit
Thionylchlorid und Chlor zu den Verbindungen der Formel Vl chloriert werden. Diese Behandlung wird
im typischen Falle in einem flüssigen Reaktionsmedium und in Gegenwart eines tertiären Amins bei
Temperaturen im Bereich von ca. -10 bis 30rC cp.
1 bis 45 Minuten ausgeführt. Geeignete inerte flüssige Reaktionsmedien sind z. B. Dimethylsulfoxyd, Essigsäure,
Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und dergleichen. Im typischen Falle werden ca. 0,9 bis 5 Mol
Thionylchlorid und ebenfalls ca. 0,9 bis 5 Mol Chlor sowie ca. 1 bis 10 Mol tertiäres Amin pro Mol der
Verbindung der Formel Va verwendet. Es können aber auch Temperaturen, Behandlungsdauern und
Molverhältnisse oberhalb und unterhalb der angegebenen Werte angewandt werden.
Vorzugsweise wird jedes der bei den obigen Reaktionsstufen gebildeten Zwischenprodukte vor seiner
Verwendung als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe isoliert. Die Abtrennung und Isolierung der
Zwischenprodukte und Produkte kann mittels beliebiger geeigneter Abtrennungs- oder Reinigungsverfahren
erfolgen, wie beispielsweise durch Extraktion, Filtration, Eindampfen, Kristallisation und
Dünnschichtchromatographie. Typische Abtrennungsund Isolierungsverfahren sind in den folgender. Beispielen
erläutert. Natürlich können aber auch andere gleichwertige Abtrennung- oder Isolierungsmethoden
angewandt werden.
Die in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Ausdrücke haben die folgenden Bedeutungen:
Niederalkyl bezieht sich auf unverzweigte und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Acyl bezieht sich auf Acylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Typische Acylgruppen sind
beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl Valeryl, Isovaleryl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonancyl,
Undecanoyl, Lauroyl, Benzoyl, p-Methoxybenzoyl,
p-Nitrobenzoyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, o-,
m- und p-Methylbenzoyl, /i-CyclopentylpropionyL
Dihydrocinnamyl und dergleichen.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung suspen diert man 157 g 21-Acetoxy-6a-fluor-16*,17a(-isopropylidendioxy - pregna - 1,49(11) - trien - 3,20 - dion in
3500 ml wasserfreiem Methanol. Dann werden unter einer Stickstoffatmosphäre 6 g feinzerteiltes Kaliumcarbonat zugesetzt, worauf das Gemisch unter einer
StickstorTatmosphäre bei Raumtemperatur, d h. bei
ca. 200C 3 Stunden gerührt wird Das Gemisch wird
dann durch Zugabe von 15 m! Eisessig neutralisiert und darauf im Vakuum auf ein kleines Volumen, d h.
ca 300 ml eingeengt, worauf es durch langsame Zugabe von 5 Liter Wasser verdünnt wird. Der resultierende kristalline Niederschlag wird abfiltriert und
fan Vakuum bei 50 bis 600C getrocknet, wobei man
6« - Fluor - 21 - hydroxy - Ι&χ,17«- isopropylidendioxypregna-1,4,9(1 l)-trien-3^0-dion erhalt.
Die Ausbeute beträgt 136 g (95,0%).
136 g 6*-Fluor-21-hydroxy-16«,17«-isopropylidendioxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion
werden in 1360"ml wasserfreiem Pyridin gelöst, worauf das resultierende
Gemisch auf ca. 0 bis 5° C abgekühlt wird. Dann werden langsam 95 ml Mesylchlorid zugefügt,
worauf das resultierende Gemisch 2 Stunden bei 0 bis
5° C unter wasserfreien Bedingungen gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird darauf langsam mit
ίο 10 Liter Wasser verdünnt, wobei sich ein kristalliner
Niederschlag bildet, der abfiltriert und im Vakuum bei 40 bis 5O0C getrocknet wird, wobei man 6*-Fluor-21
- mesyloxy - 16α.17α - isopropylidendioxy - pregna-1,4,9(1
D-trien-3,20-dion erhält. Die Ausbeute beträgt
157 g (100%).
157 g 6a-Fluor-21-hydroxy-16ft,17^-isopropyliden-
dioxypregna -1,4,9( 11)- trien - 3,20 - dion - 21 - mesylat
werden in 1000 ml Aceton, die 100 g Lithiumbromid
enthalten, gelöst. Das Gemisch wird unter wasserfreien Bedingungen 8 Stunden unter Rühren
zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch langsame Zugabe von 600 ml Wasser verdünnt
und darauf unter vermindertem Druck eingedampft, um das Aceton zu entfernen. Das konzentrierte
Gemisch wird durch Zugabe von 7 Liter Wasser weiter verdünnt, wobei sich ein Niederschlag bildet,
der abfiltriert und im Vakuum bei 40 bis 50 C getrocknet wird; man erhält 150 g 21-Brom-6ft-fluor-16λ,17λ
- isopropylidendioxy - pregna -1.4.9( ID- trien-3,20-dion
in 95%iger Ausbeute.
50 g wasserfreies Kaliumfluorid werden unter dauerndem Rühren zu 45 g 21-Brom-6*-fluor-16*.17aisopropylidendioxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion
in 150 ml Tetramethylensulfon gegeben. Das Gemisch wird auf 110" C erhitzt und unt^i dauerndem
Rühren 14 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird dann
auf 139—1400C erhöht und das Gemisch 9 Stunden
auf dieser Temperatur gehalten, worauf die Temperatur auf ca. 110 bis 115° C gesenkt und das Gemisch
12 Stunden auf dieser Temperatur gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und in 3 Liter
kaltes Wasser gegossen, wobei sich der Niederschlag von 41,5 g rohem 6Ä,21-Difluor-16«,17a-methylidendioxy-pregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion
bildet, der abfiltriert und im Vakuum bei 6O0C getrocknet wird.
Das rohe Produkt aus der vorangegangenen Stufe wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst und langsam
unter Rühren mit 800 ml Hexan verdünnt. Das ausgefällte feste Produkt wird durch Filtrieren gesammelt
und nochmals in 200 ml Methylendichlorid gelöst
und nochmals mit 800 ml Hexan ausgefällt und durch
Filtrieren gesammelt Bei Wiederholung des obengenannten Verfahrens erhält man einen braunschwarzen Teerrückstand der verworfen wird.
Die zusammengegebenen Filtrate werden mit Holzte kohle behandelt, und die Lösung wird über Infusorienerde (»celite«) filtriert und unter verringertem
Druck zur Trockene konzentriert. (In dieser Stufe sollte darauf geachtet werden, daß die Holzkohle gut
gewaschen und die gesamte Fluorverbindung ent-6s fernt wird da sie dazu neigt, an der Holzkohle zu
haften.) Der kristalline Rückstand wird aus Methylenchlorid-Äthylacetat umkristallisiert, und man erhält
in drei Ausbeuten 3035 g 6o^21-Dimior-16e,l7«-iso-
propylidendioxy - pregna -1,4,9(11) - trien - 3,20 - dion.
Die Mutterlaugen werden zur Trockene konzentriert und in einer Mischung von 20% Methylenchlorid
und 80% Hexan gelöst und anschließend durch eine Säule von 100 g neutralem Aluminiumoxyd
filtriert. Die Säule wird mit der gleichen Lösungsmittelmischung gewaschen, bis keine Verbindung
mehr herauskommt. Die Eluate werden unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Der
Rückstand wird aus Methylenchlorid-Äthylacetat kristallisiert, und man erhält nochmals 2,6 g 6a,21-Difluor
-16a,l 7« - isopropylidendioxy - pregna -1,4,9(11 )-trien-3,20-dion,
so daß die Gesamtausbeute 33,16 g beträgt (84% des theoretischen Werts).
Dieses Material sollte von ausreichender Reinheit fur die Chlorierungsstufe sein. Aber da wenigstens
10 g einer endgültigen reinen Verbindung fur eine Bezugsprobe zubereitet werden sollten, wurden noch
die folgenden Reinigungsstufen durchgeführt.
Die 33,16 g der C-21-Fluorverbindung werden in 400 ml Methylenchlorid gelöst und mit 600 ml Hexan
verdünnt. Die Lösung wird durch eine Säule von 200 g neutralem Aluminiumoxyd filtriert und mit der gleicher,
Lösungsmittelmischung so lange eluiert, bis keine Verbindung mehr herauskommt. Die Eluate
werden zusammengegeben und unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der kristalline
Rückstand wird aus Methylenchlorid-Äthylenacetat umkristallisiert, und man erhält in zwei Ausbeuten
insgesamt 25,7 g der C-21-Fluorverbindung (65% des theoretischen Werts), die sich bei der Dünnschichtchromatographie
unter Verwendung von 50% Äthylacetat und 50% Hexan als homogen erweist. Das NMR-Spektrum (magnetische Kernresonanz) zeigt,
daß dieses Material 3-4% der C-20-Methylverbindung enthält (Methylsignal bei 2,3). Das 6o,21-Difluor
- 16*, 17« - isopropylidendioxypregna - 1,4,9(1I)-trien-3,20-dion
besitzt einen Schmelzpunkt von 256° C (Zersetzung).
Wenn man die obige Verfahrensweise wiederholt, aber ein entsprechendes Pregnanderivat als Aus-.
angsmaterial verwendet, werden die folgenden Verbindungen erhalten:
6*,21 -Difluor-16o,l 7a- isopropylidendioxy - pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion;
Fp. 272 C,
9o,21 - Difluor - 16a, 17a - isopropylidendioxypregna-1.4-dien-ll/i-hydroxy-3,20-dion; Fp. 3100C.
9o,21 - Difluor - 16a, 17a - isopropylidendioxypregna-1.4-dien-ll/i-hydroxy-3,20-dion; Fp. 3100C.
17,7 g 6im21-Düuor-16«,J7«-isopropylidendioxypregna-I,4£(ll)-trien-3,20-dion werden in einem Gemisch aus 265 ml wasserfreiem Chloroform und 35 ml
Pyridin gelöst Das Gemisch wird dann unter wasserfreien Bedingungen und dauerndem Rühren mit einem
langsamen Strom von trockenem Chlor behandelt, bis die Analyse durch Dünnschichtchromatographie
von im Lauf der Zeit entnommenen Proben zeigt, daß die Reaktion zu Ende ist. Das Reaktionsgemisch
wird dann im Vakuum bei ca. 35 bis 40°C auf ein Volumen von 65 ml eingedampft. Das Gemisch wird
mit 150 ml Äthylacetat versetzt und das erhaltene Gemisch
wiederum bei 35 bis 40° C im Vakuum eingedampft, um das Chloroform und den größten Teil
des Pyridins zu entfernen. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur, d. h. ca. 20' C, abgekühlt, wobei
sich ein roher Niederschlag von 9a, 1 lß-Dichlor-6a,21-difluor-16a,17a-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-
3,20-dion bildet, der abfiltriert, getrocknet und durch Umkristallisation weiter gereinigt wird, und zwar
zuerst unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Äthylacetat als Lösungsmittel und
dann unter Verwendung von reinem Methylenchlorid als Lösungsmittel; Fp. 261,5° C (Zersetzung). Die Ausbeute
beträgt 17,7 g (85,5% der Theorie).
Wenn man die obige Verfahrensweise wiederholt, aber ein entsprechendes Pregnanderivat als Ausgangsmaterial
verwendet, wird die folgende Verbindung erhalten:
9λ,1 l/}-Dichlor-6a,21-difluor-16λ,17λ-isopropylidendioxy-pregn-4-en-3,20-dion;
Fp. 229 C (Zersetzung).
B e i s ρ i e 1 2
1 Mol Thionylchlorid und 1 Mol Chlor werden bei Raumtemperatur (ca. 200C) in einem Liter Chloroform
dispergiert. 10 ml 6a,21-Difluor-ll/Miydroxy-16a,
17a - isopropylidendioxy - pregna -1,4 - dien - 3,20-dion
werden bei Raumtemperatur in 100 ml Chloroform, die 10 ml Triethylamin enthalten, suspendiert.
10 ml des oben hergestellten Gemisches aus Thionylchlorid, Chlor und Chloroform werden dann unter
dauerndem Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise zu dem resultierenden Gemisch aus Pregnan, Chloroform
und Triäthylamin gegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wird auf 00C abgekühlt und unter
dauerndem Rühren eine Stunde auf dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wird dann mit verdünnter
Salzsäure gewaschen und darauf wiederholt mit Wasser gewaschen, bis es neutral ist. Das Gemisch
wird dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft,
wobei man als Rückstand 9o,ll/i-Dichlor-
6λ,21 - difluor - 16α,17α - isopropylidendioxy - pregnal,4-dien-3,2Q-dion erhält, das dann durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexan
weiter gereinigt wird.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 6a,21-Difliior-20-oxo-pregnansteroiden,
dadurchgekennzeichnet, daß man
a) ein entsprechendes 6« - Fluor - 20 - oxopregna - 1,4,9(11) - trien- oder -4,9(11) - dien-
oder -1,4- dien -11/?- hydroxy -mesylat oder -21-tosylat in einem inerten organischen Lösungsmittel
mit Lithiumbromid umsetzt,
b) das erhaltene 21 -Brom-6α-fluor-20-oxopregnansteroid
in Tetramethylensulfon mit Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid oder Rubidiumfluorid
behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V bzw. Va
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---|---|---|---|
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US14721871 | 1971-05-26 |
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DE2225324C3 DE2225324C3 (de) | 1977-10-27 |
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FR2138922B1 (de) | 1975-10-31 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |