DE2147998A1

DE2147998A1 - Cardiotonic alpha-l-talomethylosides - having better absorption

Info

Publication number: DE2147998A1
Application number: DE19712147998
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dipl Chem Dr Eberlein; Joachim Dipl Chem Dr Heider; Walter Dr Kobinger
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1971-09-25
Filing date: 1971-09-25
Publication date: 1973-03-29
Also published as: CS154337B2; SU448643A3; AT323903B; ES398105A1

Abstract

Title cpds. have the formula:- (where R1 and R2 are H or lower acyl, or together form, where A is H or lower alkyl, and B is lower alkyl or Ph, or ACB forms a 6-7C cycloaliphatic ring; R3 is H, lower aliphatic acyl or heterocyclic carboxylic acyl; R4 is Me, CHO or CH2OH; R5 is a cardenolide radical (one of R1-3 = H when R4 is CHO or CH2OH) or a bufadienolide residue; R6 is H. R7 is OH, or H when R5 is cardenolide, or together with R6 forms a double bond); 3 beta-(2',3'-O-isopropylidene-2-L-talomethylosyl)-5 beta, 14 beta-dihydroxy-19-oxocard-20(22)-enolide is a typical cpd.

Description

Neues Verfahren zur Herstellung von α-L-Talomethylosiden £Zusatz zum DBP . ... ... (Patentanmeldung P 20 53 682.7 Im DBP . ... ... (Aktenzeichen P 20 53 682.7) werdenct-L- Talomethyloside der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 Wasserstoffatome, niedere Acylreste oder zusammen einen Rest der Formel wobei A ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, B einen niederen Alkylrest, einen Phenylrest oder zusammen mit A und dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom einen 6- oder 7-gliedrigen cycloaliphatischen Ring darstellen, R3 ein Wasserstoffatom, einen niederen aliphatischen Acylrest oder den Acylrest einer heterocyclischen Carbonsäure, eine Methyl-, Formyl- oder Hydroxymethylgruppe, R5 einen Cardenolidrest der Formel ,oder einen Bufadienolidrest der Formel -R6 ein Wasserstoffatom und R7 eine Hydroxygruppe oder ein Wasserstoffatom, falls R5 einen Cardenoridrest darstellt, oder zusammen mit R6 eine Doppelbindung bedeuten, beschrieben.New process for the production of α-L-talomethylosides £ addition to DBP. ... ... (patent application P 20 53 682.7 in the DBP. ... ... (file number P 20 53 682.7) are ct-L-talomethylosides of the general formula I, in which R1 and R2 are hydrogen atoms, lower acyl radicals or together a radical of the formula where A represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical, B a lower alkyl radical, a phenyl radical or, together with A and the carbon atom in between, a 6- or 7-membered cycloaliphatic ring, R3 represents a hydrogen atom, a lower aliphatic acyl radical or the acyl radical of a heterocyclic carboxylic acid , a methyl, formyl or hydroxymethyl group, R5 a cardenolide radical of the formula , or a bufadienolide radical of the formula -R6 is a hydrogen atom and R7 is a hydroxyl group or a hydrogen atom if R5 is a cardenoride radical or, together with R6, is a double bond.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besitzen volle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine gute cardiotonische Wirksamkeit bei einer sehr guten oralen Resorptionsquote.The compounds of general formula I above are fully pharmacological Properties, in particular a good cardiotonic effectiveness for a very good oral absorption rate.

Es wurde nun gefunden, daß sich die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der R1, R2 und R3 Wasserstoffatome oder niedere Acylreste darstellen, auch nach folgendem Verfahren herstellen lassen: Umsetzung eines Genins der allgemeinen Formel II, in der R5, R6 und R7 wie eingangs definiert sind und eine Methyl- oder Formylgruppe darstellt, mit einem Trtacyl<i-L-talomethylosylhalogenid der allgemeinen Formel III, in der Hal ein Chlor- oder Bromatom und Ac einen Acylrest bedeuten, und, falls die Reste Ac andere Bedeutungen aufweisen als die Reste R1, R2 und R3, diese abgespatlten und eine Verbindung mit freien Hydroxylgruppen gegebenenfalls anschließend acyliert und/oder eine erhaltene 19-Formyl-Verbindung durch Reduktion mittels eines komplexen Metallhydrids in eine entsprechend 19-Hydroxymethyl-Verbindung UbergefUhrt wird.It has now been found that the compounds of the above general formula I, in which R1, R2 and R3 represent hydrogen atoms or lower acyl radicals, can also be prepared by the following process: conversion of a genin of general formula II, in which R5, R6 and R7 are as defined at the outset and represent a methyl or formyl group, with a tert-acyl <iL-talomethylosyl halide of the general formula III, in which Hal is a chlorine or bromine atom and Ac is an acyl radical, and, if the radicals Ac have other meanings than the radicals R1, R2 and R3, these are removed and a compound with free hydroxyl groups is optionally subsequently acylated and / or a 19-formyl group obtained Compound is converted into a corresponding 19-hydroxymethyl compound by reduction using a complex metal hydride.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Athylenchlorid, und in Gegenwart eines Schwermetallsalzes oder- oxides, z. B. von Silberoxid, Silbercarbonat oder Quecksilber-II-cyanid, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Pyridin oder 2,6-Lutidin vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Oo und ojOOC, hierbei kann auch ein Überschuß der verwendeten Base gleichzeitig als Ldsungsmittel dienen. Ferner kann es von Vorteil sein, wenn die Ldsung einer Verbindung der allgemeinen Formel III zu der Reaktionsmischung zugetropft wird.The reaction of a compound of general formula II with a Compound of the general formula III is preferably carried out in a solvent, for example in ethylene chloride, and in the presence of a heavy metal salt or oxides, e.g. B. of silver oxide, silver carbonate or mercury (II) cyanide, preferably at the boiling point of the solvent used, or in the presence of a tertiary organic base such as pyridine or 2,6-lutidine preferably at Temperatures between Oo and ojOOC, here an excess of the used Base also serve as solvent. It can also be advantageous if the solution of a compound of the general formula III to the reaction mixture is added dropwise.

Die nachträgliche Abspaltung der Acylrest erfolgt vorzugsweise hydrolytisch, beispielsweise in Gegenwart einer Säure oder Base, und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, zum Beispiel-bei 1000C. Eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1, R2 und R3 Wasserstoffatome darstellen, kann gewünschtenfalls reacyliert werden.The subsequent cleavage of the acyl radical is preferably carried out hydrolytically, for example in the presence of an acid or base, and at temperatures up to Boiling temperature of the solvent used, for example at 1000C. One like that obtained compound of the general formula I in which R1, R2 and R3 are hydrogen atoms represent, can be reacylated if desired.

Diese wird vorzugsweise mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurehalogenid in Pyridin oder mit der entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt, hierbei werden die Reste R1, R2 und R3 gleichzeitig in die entsprechenden Acylreste Ubergeftihrt.This is preferably with the corresponding acid anhydride or Acid halide in pyridine or with the corresponding carboxylic acid in the presence of Dicyclohexylcarbodiimide carried out, here the radicals R1, R2 and R3 are carried out simultaneously transferred into the corresponding acyl residues.

Die Reduktion einer erhaltenen 19-Formyl-Verbindung zu einer entsprechenden 19-Hydroxymethyl-Verbindung der allgemeinen Formel I erfolgt mit einem komplexen Metallhydrid, zum Beispiel mit Natriumborhydrid in wasserfreiem Methanol oder mit Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C.The reduction of a 19-formyl compound obtained to a corresponding one 19-hydroxymethyl compound of general formula I is made with a complex Metal hydride, for example with sodium borohydride in anhydrous methanol or with Lithium tri-tert-butoxyaluminum hydride in tetrahydrofuran, at temperatures between 0 and 5O0C.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Genine der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt.The genins of the general formula II used as starting materials are known from the literature.

Ein al- Ausgangsstoff verwendetes Triacyl-s-L-talomethylosylhalogenid der allgemeinen Formel III erhält man aus der entsprechenden Tetraacyl-i-L-talomethylose durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in Eisessig.A triacyl-s-L-talomethylosyl halide used as a starting material of the general formula III is obtained from the corresponding tetraacyl-i-L-talomethylose by reaction with hydrogen chloride or hydrogen bromide in glacial acetic acid.

'Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Bei den Angaben Uber die Rf-Werte bedeuten die Abkurzungen KGHF Kieselgel HF der Firma Merck, Darmstadt, und LM Laufmittel.The following examples are intended to explain the invention in more detail: at the information about the Rf values are the abbreviations KGHF Kieselgel HF from the company Merck, Darmstadt, and LM Laufmittel.

Beispiel 1 3ß-α-L-Talomethylosyl-5ß,14ß-dihydroxy-19-oxo-card-20(22)-enolid a. 0,202 g (0,5 m Mol) k-Strophanthidin, gelöst in 20 ml Xthylenchlorid, 0,54 g (1 m Mol) Tribenzoyl-α-L-talomethylosylbromid, gelöst in 2 ml Xthylenchlorid, und 0,26 g (1 m Mol) Quecksilber-II-cyanid werden unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion, die dunnschichtchromatographisch festgestellt wurde, wird die Mischung mit einer 3 %igen Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, die organische Phase Uber Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Tribenzoylderivat des 3ß-α-L-Talomethylosyl-5ß,14ß-dihydroxy-19-oxo-card-20 (22)-enolids hat einen Rt-Wert von 0,5 (KGHF; LM: Methyläthylketon/ Xylol : 1/1).Example 1 3β-α-L-talomethylosyl-5β, 14β-dihydroxy-19-oxo-card-20 (22) -enolide a. 0.202 g (0.5 m mol) of k-strophanthidine dissolved in 20 ml of ethylene chloride, 0.54 g (1 m mol) tribenzoyl-α-L-talomethylosyl bromide, dissolved in 2 ml of ethylene chloride, and 0.26 g (1 m mol) of mercury (II) cyanide are added under a nitrogen atmosphere Stirred for 3 hours at room temperature. After the reaction has ended, the thin-layer chromatography was found, the mixture is made with a 3% sodium bicarbonate solution washed, the organic phase dried over sodium sulfate and in vacuo to Concentrated dry. The resulting tribenzoyl derivative of 3ß-α-L-talomethylosyl-5ß, 14ß-dihydroxy-19-oxo-card-20 (22) -enolids has an Rt value of 0.5 (KGHF; LM: methyl ethyl ketone / xylene: 1/1).

b. Das erhaltene Tribenzoylderivat wird in 50 ml Methanol geldst und mit 5 ml 10 %iger wässriger Kaliumcarbonatlösung versetst und bei Raumtemperatur verseitt. Nach Neutralisation mit 2n Essigsäure wird die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (0,2 - 0,5 mm) mit Chloroform/Methanol w 9/1 gereinigt.b. The tribenzoyl derivative obtained is poured into 50 ml of methanol and mixed with 5 ml of 10% aqueous potassium carbonate solution and at room temperature misguided. After neutralization with 2N acetic acid, the reaction mixture is in vacuo Concentrated to dryness and the residue by column chromatography on silica gel (0.2 - 0.5 mm) cleaned with chloroform / methanol w 9/1.

Ausbeute: 0,14 g t51 % der Theorie) Schmelzpunkt: 247 - 2490e Rr-Wert: 0,4 (KGHF, LM: Methyläthylketon) 3ß-α-L-Talomethylosyl-14ß-hydroxy-card-20(22)-enolid Hergestellt aus 0,19 g (0,5 m Mol) Digitoxigenin, 0,54 g (1 m Mol) Tribenzoyl-α-L-talomethylosylbromid und 0,26 g (1 m Mol) Quecksilber-II-cyanid analog Beispiel 1. Yield: 0.14 g (51% of theory) Melting point: 247 - 2490e Rr value: 0.4 (KGHF, LM: methyl ethyl ketone) 3β-α-L-talomethylosyl-14β-hydroxy-card-20 (22) -enolide Prepared from 0.19 g (0.5 mol) of digitoxigenin, 0.54 g (1 mol) of tribenzoyl-α-L-talomethylosyl bromide and 0.26 g (1 m mol) of mercury (II) cyanide analogous to Example 1.

Ausbeute: 0,12 g (46 % der Theorie) Schmelzpunkt: 235 - 2370C Rf-Wert: 0,25 (KGHF; Methyläthylketon/Xylol = 5/2) Beispiel 3 3ß-α-L-Talomethylosyl-14ß-hydroxy-19-oxo-bufa-4,20,22-trienolid Hergestellt aus 0,2g (0,5 m Mol) Scilliglaucosidin, 0,54 g (1 m Mol) Tribenzoyl-α-L-talomethylosylbromid und 0,26 g (1 m Mol) Quecksilber-II-cyanid analog Beispiel 1.Yield: 0.12 g (46% of theory) Melting point: 235-2370C Rf value: 0.25 (KGHF; methyl ethyl ketone / xylene = 5/2) Example 3 3β-α-L-talomethylosyl-14β-hydroxy-19-oxo-bufa-4,20,22-trienolide Prepared from 0.2 g (0.5 mol) of scilliglaucosidine, 0.54 g (1 mol) of tribenzoyl-α-L-talomethylosyl bromide and 0.26 g (1 m mol) of mercury (II) cyanide analogous to Example 1.

Ausbeute; 0,14 g (52 % der Theorie) Schmelzbereich: 120 - 1300C (amorph) Rf-Wert: 0,15 (KGHF; LM: Methyläthylketon/Xylol = 5/2) Beispiel 4 3ß-α-L-Talomethylosyl-14ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid Hergestellt aus 0,19 g (0,5 m Mol) Scillarenin A, 0,54 g (1 m Mol) Tribenzoyl-α-L-talomethylosylbromid und 0,26 (1 m Mol) Quecksilber-Il-cyanid analog Beispiel 1.Yield; 0.14 g (52% of theory) Melting range: 120 - 1300C (amorphous) Rf value: 0.15 (KGHF; LM: methyl ethyl ketone / xylene = 5/2) Example 4 3β-α-L-talomethylosyl-14β-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolide Prepared from 0.19 g (0.5 m mol) of scillarenin A, 0.54 g (1 m mol) of tribenzoyl-α-L-talomethylosyl bromide and 0.26 (1 m mol) mercury-II-cyanide analogous to Example 1.

Ausbeute: 0,13 g t49 % der Theorie) Schmelzpunkt: 200 - 205 0C Rf-Wert: 0,5 (KQHF; Essigester/Xthanol = 95/5) Beispiel 5 3ß-(2',3',4'-Triacetyl-α-L-talomethylosyl)-5ß,14ß-dihydroxy-19-oxocard-20(22)-enolid Hergestellt aus k-Strophanthidin und TriScotyl--L-talomethylosylbromid analog Beispiel 1 a.Yield: 0.13 g (49% of theory) Melting point: 200-205 0C Rf value: 0.5 (KQHF; ethyl acetate / ethanol = 95/5) Example 5 3β- (2 ', 3', 4'-triacetyl-α-L-talomethylosyl) -5β, 14β-dihydroxy-19-oxocard-20 (22 ) -enolid Manufactured from k-strophanthidine and TriScotyl - L-talomethylosyl bromide analogous to the example 1 a.

Schmelzbereich: 142 - 145°C (amorph) Rf-Wert: 0,6 (KGHF; LM: Methyläthylketon/Xylol = 5/2) Beispiel 6 3ß-(2',3',4'-Triacetyl-α-L-talomethylosyl)-5ß,14ß,19-trihydroxycard-20(22)-enolid 0,54 g (0,8 m Mol) 3ß-(2',3',4'-Triacetyl-α-L-talomethylosyl)-5ß, 14ß-dihydroxy-19-oxo-card-20(22)-enolid, gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran, werden auf OOC abgekühlt und mit 0,4 g (1,6 m Mol) Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid versetzt. Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Anschließend wird mit 10 %iger Essigsäure neutralisiert, zweimal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, mit Natriumsülfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Zur weiteren Reinigung wird das erhaltene Rohprodukt aus Aceton umkristallisiert.Melting range: 142 - 145 ° C (amorphous) Rf value: 0.6 (KGHF; LM: methyl ethyl ketone / xylene = 5/2) Example 6 3β- (2 ', 3', 4'-Triacetyl-α-L-talomethylosyl) -5β, 14β, 19-trihydroxycard-20 (22) -enolide 0.54 g (0.8 mol) of 3β- (2 ', 3', 4'-triacetyl-α-L-talomethylosyl) -5β, 14β-dihydroxy-19-oxo-card-20 (22) -enolide , dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran, are cooled to OOC and with 0.4 g (1.6 m mol) Lithium tri-tert-butoxy-aluminum hydride added. The course of the reaction is determined by thin layer chromatography tracked. It is then neutralized with 10% acetic acid, twice with chloroform extracted, the combined chloroform extracts washed with sodium bicarbonate solution, dried with sodium sulphate and concentrated to dryness in vacuo. To further Purification, the crude product obtained is recrystallized from acetone.

Ausbeute: 0,5 g (92 S der Theorie) Schmelzpunkt: 285 - 2860C Rf-Wert: 0,45 (KGHF; LM: Methyläthylketon/Xylol = 5/2) Beispiel 7 3ß-(2',3',4'-Tripropionyl-α-L-talomethylosyl)-5ß,14ß-dihydroxy-19-oxo-card-20(22)-enolid 0,75 g (1,3 m Mol) 3ß-α-L-Talomethylosyl-5ß,14ß-dihydroxy-19-oxocard-20(22)-enolid, gelöst in 10 ml Pyridin, werden nach Abkühlung auf OOC mit 2 ml Propionsäureanhydrid versetzt. Nach beendeter Reaktion, die dünnschichtchromatographisch verfolgt wurde, ist die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur angestiegen. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser gegossen und mit Chloroform zweimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden neutral gewaschen und nach Trocknen Uber Natriumsulfat im Vakuum zur Trockene eingeengt.Yield: 0.5 g (92% of theory) Melting point: 285-2860C Rf value: 0.45 (KGHF; LM: methyl ethyl ketone / xylene = 5/2) Example 7 3β- (2 ', 3', 4'-tripropionyl-α-L-talomethylosyl) -5β, 14β-dihydroxy-19-oxo-card -20 (22) enolide 0.75 g (1.3 m mol) 3ß-α-L-talomethylosyl-5ß, 14ß-dihydroxy-19-oxocard-20 (22) -enolide, dissolved in 10 ml of pyridine, after cooling to OOC with 2 ml of propionic anhydride offset. After the reaction, which was followed by thin-layer chromatography, the reaction temperature has risen to room temperature. The reaction solution is poured into ice water and extracted twice with chloroform. The United Extracts are washed neutral and, after drying over sodium sulfate, in vacuo concentrated to dryness.

Ausbeute: 0,91 g (94 % der Theorie) Schmelzbereich: 120 - 1300C (amorph) Rf-Wert: 0,7 (KGHF; LM: Methyläthylketon/Xylol 5/2) [α]D20 = -29,9 (c = 1; Chloroform) Beispiel 8 3ß, (2',3',4'-Tributyryl-α-L-talomethylosyl)-5ß,14ß-dihydroxy-19-oxo-card-20(22)-enolid Hergestellt aus 0,75 g (1,3 m Mol) 3ß-α-L-Talomethylosyl-5ß,14ßdihydroxy-19-oxo-card-20(22)-enolid und 2 ml Buttersäureanhydrid analog Beispiel 7.Yield: 0.91 g (94% of theory) Melting range: 120-1300C (amorphous) Rf value: 0.7 (KGHF; LM: methyl ethyl ketone / xylene 5/2) [α] D20 = -29.9 (c = 1; Chloroform) Example 8 3β, (2 ', 3', 4'-tributyryl-α-L-talomethylosyl) -5β, 14β-dihydroxy-19-oxo-card-20 (22) -enolide Prepared from 0.75 g (1.3 mol) of 3β-α-L-talomethylosyl-5β, 14β-dihydroxy-19-oxo-card-20 (22) -enolide and 2 ml of butyric anhydride analogous to Example 7.

Ausbeute: 0,9 g (87 % der'Theorie) Schmelzbereich: 115 - 1200C (amorph) Rf-Wert: 0,7 (KGHF; LM: Methyläthylketon/Xylol s 5/2) [α]D20 = -22,1° (c = 1; Chloroform) Beispiel 9 3ß-(2',3',4'-Triacetyl-α-L-talomethylosyl)-14ß-hydroxy-card-20(22)-enolid Hergestellt aus 0,52 g (1,0 1 Mol) 3ß-z-L-Talomethylosyl-14ß-bydroxy-card-20(22)-enolid und 8 ml Acetanhydrid analog Beispiel 7.Yield: 0.9 g (87% of the theory) Melting range: 115-1200C (amorphous) Rf value: 0.7 (KGHF; LM: methyl ethyl ketone / xylene s 5/2) [α] D20 = -22.1 ° (c = 1; Chloroform) Example 9 3β- (2 ', 3', 4'-Triacetyl-α-L-talomethylosyl) -14β-hydroxy-card-20 (22) -enolide Prepared from 0.52 g (1.0 1 mol) of 3β-z-L-talomethylosyl-14β-bydroxy-card-20 (22) -enolide and 8 ml acetic anhydride analogous to Example 7.

Ausbeute: 0,5 g (78 % der Theorie) Schmelzbereich: 275 - 2780C (Aceton/Xther) Rf-Wert: 0,4 (KGHF; LM: Methyläthylketon/Xylol = 1/1) Beispiel 10 3ß-(2',3',4'-Tripropionyl-α-L-talomethylosyl)-14ß-hydroxy-card-20 (22 )-enolid Hergestellt aus 0,52 g (1 m Mol) 3ß-α-L-Talomethylosyl-14ß-hydroxycard-20(22)-enolid und 2 ml Propionsäureanhydrid analog Beispiel t.Yield: 0.5 g (78% of theory) Melting range: 275-2780C (acetone / Xther) Rf value: 0.4 (KGHF; LM: methyl ethyl ketone / xylene = 1/1) Example 10 3β- (2 ', 3', 4'-tripropionyl-α-L-talomethylosyl) -14β-hydroxy-card-20 (22) enolide Prepared from 0.52 g (1 mol) of 3β-α-L-talomethylosyl-14β-hydroxycard-20 (22) -enolide and 2 ml of propionic anhydride analogous to example t.

Ausbeute: 0,49 g (71 S der Theorie) Schmelzpunkt: 201 - 2040C (Xther/n-Hexan) Rf-Wert: 0,7 (KGHF; LM: Methyläthylketon/Xylol = 1/1) [α]D20 = -39,5° (c = 1; Chloroform) Beispiel 11 3ß-(2', 3', 4'-Tributyryl-α-L-talomethylosy)-14ß-hydroxy-card-20(22)-enolid Hergestellt aus 0,52 g (1 ni Mol) 3ß-α-L-Talomethylosyl-14ß-hydroxycard-20(22)-enolid und 2 ml Buttersäureanhydrid analog Beispiel 7.Yield: 0.49 g (71% of theory) Melting point: 201-2040C (Xther / n-hexane) Rf value: 0.7 (KGHF; LM: methyl ethyl ketone / xylene = 1/1) [α] D20 = -39.5 ° (c = 1; Chloroform) Example 11 3β- (2 ', 3', 4'-tributyryl-α-L-talomethylosy) -14β-hydroxy-card-20 (22) -enolide Prepared from 0.52 g (1 ni mol) 3β-α-L-talomethylosyl-14β-hydroxycard-20 (22) -enolide and 2 ml of butyric anhydride analogous to Example 7.

Ausbeute: 0,38 g (52 % der Theorie) Schmelzbereich: 70 - 800C (amorph) Rf-Wert: 0,7 (KGHF; LM: Methyläthylketon/Xylol = 1/1 Beispiel 12 3ß-(2', 3', 4'-Tributyryl-α-L-talomethylosy)-14ß-hydroxy-19-oxo-bufa-4, 20, 22-trienolid Hergestellt aus 0,43 g (0,79 m Mol) 3ß-α-L-Talomethylosyl-14ß-hydroxy-19-oxo-bufa-4, 20, 22-trienolid und 2 ml Acetanhydrid analog Beispiel 7. Yield: 0.38 g (52% of theory) Melting range: 70 - 800C (amorphous) Rf value: 0.7 (KGHF; LM: methyl ethyl ketone / xylene = 1/1 Example 12 3ß- (2 ', 3', 4'-tributyryl-α-L-talomethylosy) -14ß-hydroxy-19-oxo- bufa-4, 20, 22-trienolide Prepared from 0.43 g (0.79 m mol) 3ß-α-L-talomethylosyl-14ß-hydroxy-19-oxo-bufa-4, 20, 22-trienolide and 2 ml of acetic anhydride analogous to Example 7.

Ausbeute: 0,42 g (79 % der Theorie) Schmelzbereich: 230 - 2450C Rf-Wert: 0,55 (KGllF; LM: Methyläthylketon/Xylol = 5/2) Beispiel 13 3ß-(2', 3', 4'-Triacetyl-α-L-talomethylosyl)-14ß-hydroxy-bufa-4, 20, 22-trienolid Hergestellt aus 0,7 g (1,32 m Mol) 3ß-α-L-Talomethylosyl-14ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid und 7 ml Acetanhydrid analog Beispiel 7. Yield: 0.42 g (79% of theory) Melting range: 230 - 2450C Rf value: 0.55 (KGIIF; LM: methyl ethyl ketone / xylene = 5/2) Example 13 3ß- (2 ', 3', 4'-triacetyl-α-L-talomethylosyl) -14ß-hydroxy-bufa-4, 20, 22-trienolide Prepared from 0.7 g (1.32 m mol) of 3β-α-L-talomethylosyl-14β-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolide and 7 ml of acetic anhydride analogous to Example 7.

Ausbeute: 0,83 g (96 % der Theorie) Schmelzbereich: 135 - 1390C [@]20d = - 72° (c = 0,99; Chloroform) K@@@t: 0,6 (KGHF; LM: Essigester) Yield: 0.83 g (96% of theory). Melting range: 135-1390C [@] 20d = - 72 ° (c = 0.99; chloroform) K @@@ t: 0.6 (KGHF; LM: ethyl acetate)

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung von α-L-Talomethylosiden der allgemeinen Formel I, in der R1 bis R3 Wasserstoffatome oder niedere Acylreste, R4 eine Methyl-, Formyl- oder Hydroxymethylgruppe, R5 5 einen Cardenolidrest der Formel oder einen Bufadienolidrest der Formel R6 ein Wasserstoffatom unit R7 eine Hydroxygruppe oder ein Wasserstoffatom, falls R5 einen Cardenolidrest darstellt, oder zusammen mit R6 eine Doppelbindung bedeuten, gemäß DBP . . ... (Patentanmeldung P 2053682.7) dadurch gekennzeichnet, daß ein Genin der allgemeinen Formel II, in der R5, R6 und R7 wie eingangs definiert sind und R4' eine Methyl- oder Formylgruppe darstellt, mit einem Triacylt-L-talomethylosylhalogenid der allgemeinen Formel III, in der Hal ein Chlor- oder Bromatom und Ac einen Acylrest bedeuten, umgesetzt wird und, falls die Reste Ac andere Bedeutungen aufweißen als die Reste R1, R2 und R3 diese abgespalten und eine Verbindung mit freien Hydroxygruppen gegebenenfalls anschließend acyliert und/oder eine erhaltene 19-Pormyl-Verbindung durch Reduktion mittels eines komplexen Metallhydries in eine entsprechende 19-Hydroxymethyl-Verbindung der allgemeinen Formel I Ubergeführt wird.Patent claims 1. Process for the preparation of α-L-talomethylosides of the general formula I, in which R1 to R3 are hydrogen atoms or lower acyl radicals, R4 is a methyl, formyl or hydroxymethyl group, and R5 is a cardenolide radical of the formula or a bufadienolide radical of the formula R6 is a hydrogen atom, R7 is a hydroxyl group or a hydrogen atom, if R5 is a cardenolide radical, or together with R6 is a double bond, according to DBP. . ... (patent application P 2053682.7) characterized in that a gene of the general formula II, in which R5, R6 and R7 are as defined at the outset and R4 'represents a methyl or formyl group, with a triacylt-L-talomethylosyl halide of the general formula III, in which Hal is a chlorine or bromine atom and Ac is an acyl radical, is reacted and, if the radicals Ac have other meanings than the radicals R1, R2 and R3, these are cleaved off and a compound with free hydroxyl groups is then optionally acylated and / or a 19-pormyl obtained Compound is converted into a corresponding 19-hydroxymethyl compound of the general formula I by reduction using a complex metal hydride.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durcheführt wird.2. The method according to claim 1, characterized in that the implementation is carried out in a solvent.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Schwermetallsalzess oder -oxides, zum Beispiel von Silberoxid, Silbercarbonat oder Quecksilber-II-cyanid, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the Reaction in the presence of a heavy metal salt or oxide, for example of Silver oxide, silver carbonate or mercury (II) cyanide, preferably at the boiling point of the solvent used is carried out.

. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Pyridin oder 2,6-Lutidin und bei Temperaturen zwischen 0 und 500 durchgeführt wird.. Method according to claim 1 and 2, characterized in that the Reaction in the presence of a tertiary organic base such as pyridine or 2,6-lutidine and is carried out at temperatures between 0 and 500.

5. Verfahren gemaß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die anschließende Abspaltung der Acylreste hydrolytisch in Gegenwart einer Säure oder Base und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.5. The method according to claims 1 to 4, characterized in that that the subsequent cleavage of the acyl radicals hydrolytically in the presence of an acid or base and at temperatures up to the boiling point of the solvent used is carried out.

6. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 4. dadurch gekennzeichnet.6. The method according to claims 1 to 4, characterized.

daß die anschließende Acylierung mit einem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurehalogenid in Gegenwart von Pyridin oder mit der entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart von Dicyclohe xylcarbodiimid durchgeführt wird. that the subsequent acylation with an appropriate acid anhydride or acid halide in the presence of pyridine or with the corresponding carboxylic acid is carried out in the presence of dicyclohexylcarbodiimide.

7. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis lG, dadurch gekennzeichnet, daß die anschließende Reduktion der 1 ormyl-Gruppe mit Matriumborhydrid in wasserfreiem Methanol oder mit Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwl -schen 0 und 50°C durchgerführt wird.7. The method according to claims 1 to 1G, characterized in that that the subsequent reduction of the 1 ormyl group with sodium borohydride in anhydrous Methanol or with lithium tri-tert-butoxy-aluminum hydride in tetrahydrofuran Temperatures between 0 and 50 ° C is carried out.