DE2142809A1 - Tricychsche Verbindungen und ihre Herstellung - Google Patents

Description

Dr. Ing. Λ. van der Wertfi Dr. Fruiu Leaerer PATENTANWALT!

2142809 2 6. to 1971

RAN 41O4/1CP-O5

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Tricycllsche Verbindungen und ihre Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue tricyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind insbesondere Decahydro-j5H-benz[e]indene der Formel

worin R Mez/l6.8.71

eine primäre Alkylgruppe mit 1 bis 5

C-Atomen;

Carbonyl oder eine Gruppe der Formel

209Ö10/1894

2H2809

c;

■R⁸

7
R Wasserstoff, nieder Acyl, nieder Alkyl,

Aryl-nieder-alkyl oder Tetrahydropyran-2-yl ·, R Wasserstoff oder niederes aliphatisches

Hydrocarbyl und m 1 oder 2 sind.

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

II

worin R , Z und m wie oben definiert sind, in Gegenwart einer starken Säure oder starken Base cyclisiert,

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel II und ein Verfahren zu deren Herstellung durch Oxydation von Verbindungen der Formel

IHc

209810/1894

2U2809

worin R , Z und m Viie oben definiert sind und

R Wasserstoff, niederes primäres Alkyl oder

Acyl darstellt.

In der Beschreibung und den Ansprüchen der vorliegenden Erfindung steht der Ausdruck "Hydrocarbyl" für einen einwertigen aliphatischen, oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "aliphatisch" im Zusammenhang mit Kohlenwasserstoffgruppen umfasst gesättigte und ungesättigte Reste, d.h. Alkyl, Alkenyl und Alkinyl. Alkylgruppen sind verzweigte oder geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Alkenyl- und Alkinylgruppen "weisen 2-20 Kohlenstoffatome und eine oder mehrere Doppel- bzw. Dreifachbindungen auf. Eine "primäre Alkylgruppe" ist eine solche, deren Valenzbindung von einem Kohlenstoffatom mit mindestens 2 Wasserstoffatomen ausgeht. Der Ausdruck "Acyl" bezieht sich auf Reste von Hydrocarbylmonocarbonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen und der Ausdruck "nieder" im Zusammenhang mit einem der vorstehend genannten Reste bezieht sich auf solche mit 1-8 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Aethyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, 2-Aethylhexyl, Vinyl, Butenyl, Hexenyl, Aethinyl, Aethylen, Methylen, Formyl, Acetyl oder 2-Phenyläthyl.

In den Formeln der vorliegenden Patentanmeldung werden für die Bindung eines Substituenten an ein Ringsystem drei

Schreibweisen verwendet, nämlich eine gerade Linie ( )

für ß-Orientierung, eine gestrichelte Linie ( ) für

dc-Orientierung und eine Wellenlinie (^^^), wenn die Orientierung nicht festliegt. Für den Substituenten R wurde willkürlich

die ß-Orientierung gewählt, obgleich die gemäss den Beispielen erhaltenen Verbindungen alle in racemischer Form vorliegen, wenn nicht ausdrücklich etwas anderes vermerkt ist.

209810/1894

2H2809

Bevorzugte Verbindungen der Formeln I und II sind
solche, in denen R n-Alkyl, insbesondere Methyl oder Aethyl, und m 1 ist und worin der Wasserstoff in 9b- oder J5a-Stellung trans-orientiert ist bezüglich R .

Im folgenden wird eine ausfuhrliche Beschreibung
des erfindungsgemässen Verfahrens und der Herstellung des
Ausgangsmaterials der Formel IHc in racemischer oder optisch aktiver Form gegeben.

k Die Verbindungen der Formel I sind Zwischenprodukte

in der stereospezifischen Totalsynthese von racemischen oder optisch aktiven, medizinisch wertvollen Steroiden, insbesondere von 19-Norsteroiden, z.B. Verbindungen der Formel XIII (siehe Reaktionsschema III).

209810/1894

Reaktionsschema I

u._r&

IY

Reduktion

-6». HC*

IO O (O OO

* J—

Ui

CD

Γ..3 I 4

NJ OO CD

I^ co

Reaktionsschema II

N> O CO OO

f P

J^

J-J-iV/*

es

CD (S3

Reactionsschema III

>2v

Oxydation

Säure oder Bass

,O

ro ο co co

TH

•ζ*

CT)

^ CVt₁H

CIV

Xl

Ketalisierung

TABELLE ZU REAKTIONSSCT-~MA I

Stufe

Reagens

operabel

bevorzugt

verdünnte wässrige Mineralsäure, z.B. HCl; verdünnte wässrige organische Säure, z.B. Essigsäure

Alkalimetallborhydride z.B. NaBHjj, die ggf. durch Alkoxygruppen substituiert sind, z.3. NaBK(OCH,),; durch Alkoxygruppen substituierte komplexe Metallhydride, z.B.

LiAlH[OC(CIL),], j j j

verd. HCl

wassr.

Lösungsmittel (Lsm.)

Bedingungen

operabel bevorzugt ι operabel , bevorzugt

NaBH₁, mit Wasser mischbare Ketone wie Aceton; Aether wie THP oder organische Säuren wie Essigsäure;

Aceton

10 -

niedere Alkanole, z.B. wässriges Methanol; mit Wasser | Methanol mischbare Aether, z.3¹. THF; Pyridin; Dimethylformamid; Gemische aus Wasser und einem oder· mehreren der genannter} Lsm. j

1 Aequlv. Wasser und 1 Aequiv. einer Mineralsäure wie Schwefelsäure oder einer organischen Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure

Vinylmagnesiumhalogenide, z.B. H₂C=CH-MgCl; Vinylalkalimetalle, z.B.

H₂C=CK-Li

1 Aequiv. p-Toluolsulfonsäuremonohydrat; -20^υ bis zum! Kp. des Lsm'.

H₂C=CH-MgCl

Kohlenwasserstoffe wie Toluol Toluol; Aether; THP; Dimethylformamid

Aether wie THP oder Diäthyläther

THP

20 -

-20 - -100°- i-40 - -70'

Bemerkung: Verbindung VIII wird nicht isoliert.

jO°

80 - 120° i

ο ·!

OO CD CO

TABELLE ZU REAKTIONSSCI-r^A I
(Fortsetzung)

Stufe

Reagens

CD
CO
OO

Lösungsmittel (Lsm.)

Bedingungen

operabel

bevorzugt \ operabel bevorzugt ι operabel

bevorzugt

Halogenwasserstoffsäuren, z.B. HCl; niedere

für racemische Reihe:

Reagens selbst, Methanol; z.B.

Alkenole, z.B. Methanol; Diethylamin;) Kohlenwasserstoff, Wasser; Mono- und Di- j für optisch ; z.B. Benzol; (hydrocarbyl)-amine wie, aktive Reihe: Aether, z.B. THP

o-Methylbenzylamin und Diethylamin

2-Alkyl-cyclopentan-

1,2-dione;

2-Alkyl-cyclohexan-

1,5-dione

d- oder 1-o-j Methylbenzyl-jamin. !

2-Methyl- u. 2-Aethylcyclopentan-1,5-dion

Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Aether, z.B.- THP; Dimethyl

formamid;
sulfoxid

Dimethvl-

THF

0-50° j 10 -

Toluol

! 20 -

80 - 120° I

Bemerkung: Es kann ein basischer oder saurer Katalysator verwendet werden, vorzugsweise eine
niedere Alkanearbonsäure, z.B. Essigsäure.

Mineralsäure, z.B. HCl; optisch inaktive Mono-
oder Dicarbonsäure, z.BJ Essigsäure oder Oxalsäuj re

Oxalsäure Ketone, z.B. Aceton; j Aceton, [-10 niedere Alkanole, z.B.j Acetonitril] Methanol; Aether, z.B.I Diäthyläther; Kohlenwasserstoffe, z.B. Ben-j zol; Nitrile, z.B. Ace-j tonitril

20 - 80^c

TABELLE ZU REAKTIOXSSCH"MA I (Fortsetzung)

Reagens

operabel

bevorzugt

a) Wasser; a) Methanol niedere Alkenole, z.B. Methanol

b) niedere aliphatisch« b) Benzal- oder aromatische Al-j dehyd deny de, z.B. Eenzal-|

dehyd

Lösungsmittel (Lsm.) Bedingungen

operabel

bevorzugt ! operabel

bevorzugt

niedere Alkenole, z.B. Methanol; Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol; Aether, z.B. THF

Methanol

20 - 120° i 40 - 60

Bemerkung: Ggf. Zusatz einer katalytischen Menge einer anorganischen Base, vorzugsweise eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonate, z.B. NaHCO,.

ISJ OO O CD

TABELLE ZU'REAXTIOSSSC !MA" (Fortsetzung)

IO CD CO OO

Stufe	Reagens	2-Methyl- u. 2-Aethyl- cyclopentan- l,>dlon	Lösunes.Tittel (Lsm.)	Toluol	Eedir	.£"..τ ren	a) Methanol b) HC(OCH5)^ c) BP3	niedere Alkanole, z.B. Methanol; Aether, z.B. TKF	Methanol	O - 100° j	20 - 50° * 80 - 120°
I	operabel bevorzugt	operabel bevorzugt	operabel	bevorzugt	2-Methyl- u. 2-Aethyl- cyclopentan- 1,3-dion	Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol; Aether, z.B. TKF; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid	Toluol	20 - 150°	Bemerkung: Es kann ein basischer oder saurer Katalysator verwendet werden, vorzugsweise eine niedere Alkancarbonsäure, z.3. Essicsäure.
K i	2-Alkylcyclopentan-l,> dione; 2- Alkylcyclohexan-1, J>- dione	Kohlenwasserstoffe, z.3. Toluol; Aether, z.B. THF; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid	20 - 150° 1	80 - 120°
L	Bemerkung: Es kann ein basischer oder saurer Katalysator verwendet werden, vorzugsweise eine niedere Alkancarbonsäure, z.B. Essigsäure.
a) niedere Alkar.ole, z.B. Methanol b) Orthoameisensäure- niederalkylester, z.B. HC(OCH,), c) Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure; Lewis-Säuren, z.B. BF ; organische Sulfon säuren, z.B. p-To- luolsulfonsäure
2-Alkylcyclopentan- 1,3-dione; 2-Allcylcyclohexan-l,>- dior.e

ro co ο

TABELLE ZU REAXTIOSSSt EMA III

IO
CD
CO
OO

Stufe	Reagens	Chromsäure - Schwefelsäu re (Jones - Reagens) !	Lösungsmittel (Lsm.)	Aceton, Essigsäure	Bedingungen '	O - 30°	Pd/C in Ge genwart eine Amins, z.B. Triäthylamin	[niedere Alkanole, 3.B. Methanol; Aether, z.B. TKF; niedere or ganische Säuren, z.B. Essigsäure; Kohlen wasserstoffe, z.B. Benzol	THF	O - 100°; Druck bis 10 atm	20 - 30°; 1-3 2-tni i ' !
0	operabel bevorzugt	katalytische Menge NaOH 1	operabel bevorzugt	Methanol	operabel bevorzugt	50 - 100°
P	Chromsäure; Alkali- metalldichromate, z.B. K-Cr2O7; Alkalifiletaliper- manganate, z.B. KMnO2^	Ketone, z.B. Aceton, Aether, z.B. Diäthyl- äther; niedere or ganische Säuren, z.3. Essigsäure; Pyridin; Dimethyl formamid; Gemisch der genannten Lsm. mit Wasser	-20 - 100°	Bemerkung: Bei katalysierter Reaktion ist es vorteilhaft, das Reaktionsvrasser durch azeotrope Destillation zu entfernen.
Q	Mineralsäuren, z.B. H2SO^; organische Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure; Alkalimetallhydroxide, z.B. NaOH	niedere Alkanole, s.B. Methanol.: Kohl enwasser stoffe, z.B. Toluol	20 - 150°	Metallkatalysatoren in Gegenwart einer Mine ralsäure, eines Alkali metallhydroxide oder eines organischen Amins

-O N) OO O

TA3ELLE ZU REAKTIONSSCHEMA III (Fortsetzung)

CD CO OO

I Stufe	Reagens	operabel	bevorzugt	Lösungsmittel	I	niedere Alkenole,	(Lsm.)	Bedingungen	20 - 50°
	a) niedere Alkanole,	a) Aethylen-	operabel	z.B. Methanol;	bevorzugt	operabel bevorzugt
R	z.3. Methanol;	glykol i	Aether, z.B." THF;	Aether, z.B. THF	THF	O - 100°
	niedere Alkylen-		Kohlenwasserstoffe,
	diole, z.B. Aethyl-		z.B. Toluol;
	englykol, 2,3-3utan-		niedere Alkanole,
	diol;		z.B. Methanol
	b) katalytisch^ Mengen	t>) H SO,
	einer Mineralsäure,
	z.B. H„SO^, einer
	Lewis Säure, z.B.
	B?,, oder einer or ganischen Sulfon-
	säure, z.B. p-To-
	luolsulfonsäure
	e) Orthoameisensäure- tri-(niederalkyl)-	c) HC(OCHj)5
	ester					-10 - 10°
	Organomagnesiumhaloge-.	Ll-CH,
S	nide, z.B. H,C-Mg-Cl;		Aether, z.B. Diäthyl-	■ THF oder	-50 - 50°
	organische Axkalime-		iäther, THF;	Diäthyl-
	tallverbindungen,		Kohlenwasserstoffe,	äther
	z.B. Li-CH, · .		z.B. Kexan, Toluol			50 - 70°
	verdünnte Mineralsäu	verd. HCl
T	ren, z.B. HCl; or		Methanol	30 - ioo°
	ganische Sulfonsäuren,
	z.B. p-Toluolsulfon-
	säure

2H2809

1 2

In den Reaktionsschemata I-III haben R , R , Z und

m die oben angegebenen Bedeutungen. Zusätzlich bedeuten

R^ nieder Alkyl;

4
R Wasserstoff oder nieder Alkyl;

R Hydroxy, Chlor, Brom, Jod, nieder Alk^soxy oder

pH eine Gruppe /

R Wasserstoff oder niederes Hydrocarbyl.

12 '

R Wasserstoff oder niederes Hydrocarbyl;

M Alkalimetall oder Mg-Halogen; w Z¹ Carbonyl oder eine Gruppe

Z" eine Gruppe der Formeln

OR?
-.. ot oder ^^^'x ir worin

R ■ wie oben definiert ist;

8'
R Wasserstoff oder gesättigtes niederes aliphatisches

Hydrocarbyl;
R ^ und R sind einander gleich und jeweils nieder Alkyl

oder gemeinsam nieder Alky-len mit 1 bis K C-Atomen; R Wasserstoff, niederes Hydrocarbyl, Aryl oder

Aryl-nieder-alkyl.

209810/ 1894

2H2809

In Schritt A wird die bekannte Verbindung 2,2-Di-(3-cyanopropyl)-l, j5-dioxolan (IV) selektiv zu 5-Oxoazelaonitril (V) hydrolysiert unter Verwendung von wässriger Säure in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels. Die Bedingungen für diese Hydrolyse sind so gewählt, dass die normalerweise labilen Nitrilgruppen erhalten bleiben. Die Reduktion der Carbonylgruppe der Verbindung V wird gemäss Schritt B mit einem Metallhydrid als Reduktionsmittel, beispielsweise mit Natriumborhydrid,vorgenommen. Das erhaltene 5-Hydroxyazelaonitril (VI) wird dann einer selektiven Hydrolyse gemäss Schritt C unterworfen, bei der 8-Cyano-5~ octanolid erhalten wird. Hierbei ist es notwendig,ein Aequivalent Wasser und ein Aequivalent einer starken Säure, beispielsweise einer Mineralsäure oder einer organischen SuI-fonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, zu verwenden. Durch.Verwendung von jeweils einem Aequivalent dieser Reagenzien ist es möglich, die Hydrolyse selektiv zu gestalten, d.h. nur eine Cyanogruppe der Verbindung VI zu verseifen.

Die Reaktion verläuft wahrscheinlich über das folgende Zwischenprodukt

209810/ 1 8 9

2Η2809

welches durch Wasser zur Verbindung der Formel VII hydrolysiert wird.

Das Lacton der Formel VII wird dann gemäss Schritt D mit einem Vinylierungsreagenz wie einer Vinyl-Grignardverbindungen umgesetzt zu einem tautomeren Gemisch von 6-(3-Cyanopropyl)-2-vinyl-tGtrahydropyran-2-ol und der entsprechenden offenen Form (zweckmässigerweise soll in Zukunft immer, nur die geschlossene Form genannt werden, auch wenn es sich um das tautomere Gemisch handelt). Diese Reaktion ist sehr selektiv; die reaktive Nitrilgruppe wird durch das Vinylierungsreagenz unter sorgfältig kontrollierten Reaktionsbedingungen nicht angegriffen.

" Wegen der grossen Polymerisationsneigung der Vinyl-

verbindung der Formel VIII ist es äusserst wünschenswert, diese Verbindung*ohne dass sie vorher isoliert wird ,in ein stabilieres Derivat der Formel IX-I zu überführen. Dies wird durch Behandlung der Verbindung der Formel VIII mit Wasser, einem Halogenwasserstoff, einem niederen Alkanol oder einem primären oder sekundären Amin gemäss Stufe E erreicht.

Will man schliesslich ein gemäss dem Reaktionsschema hergestelltes racemlsohes Endprodukt erhalten, dann kann man jedes der vorstehend genannten Reagenzien in der Stufe E verwenden, obgleich das weitaus bevcrsugte Reagens ein Di-(nleder-hydrocarbyl)-amin, insbesondere ein Di-(nieder-alky'l

209810/1894

amin wie Diäthylamin ist. Schliesslich wird in Stufe F zur Herstellung einer racemischen Verbindung der Formel IIIa-1 die Verbindung der Formel IX-I mit einem 2-Alkylcyclopentan-1,3-dion oder einem 2-Alkylcyclohexan-l,3~dion umgesetzt.

Sollen optisch aktive Benzopyrane hergestellt werden, dann ist es erforderlich, dass in Stufe E ein optisch aktives primäres oder sekundäres Amin verwendet wird, so dass man eine Verbindung der Formel IX-I mit einer optisch aktiven Aminogruppe erhält. Für diesen Zweck geeignete optisch aktive Amine sind oc-Methylbenzylamin (auch oc-Phenäthylamin genannt), Dehydroabietylamin oder Desoxyepheclrin.

Enthält eine Verbindung der Formel IX-I eine optisch aktive Aminogruppe als R , so kann gemäss Stufe G durch. Racematspaltung die Verbindung der Formel IX¹-2 erhalten werden. Diese Racematspaltung wird geeigneterweise durch Umkristallisieren der Verbindung der Formel IX-I oder besser durch Umkristallisieren eines geeigneten kristallinen Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel IX-I erreicht. Geeignete Säuren sind Mineralsäuren, nicht optisch aktive Hydrocarbyl-monocarbonsäuren oder Hydrocarbyldicarbonsäuren. Besonders geeignet ist Oxalsäure. Das umkristallisierte und gereinigte Säureadditionssalz wird dann nach an sich bekannten Methoden zersetzt,um das optisch aktive Amin der Formel IX'-2 zu liefern.

Die Verbindung IX'-2 kann in die Verbindung der Formel III'a-1 nach der in Schritt F angegebenen Methode für die UeberfUhrung der Verbindung IX-I in die Verbindung IIIa-1 umgewandelt werden. Es ist jedoch vorteilhaft,ein optisch aktives Amin der Formel IX'-2 zunächst in den entsprechenden Aether (IX¹-j5) gemäss Schritt H zu überführen. Hierbei wird die Verbindung IX'-2 mit einem Uebersohuss eines

209810/1894

2H2809

niederen Alkanols, vorzugsweise Methanol, und einem niederen aliphatischen oder aromatischen Hydrocarbylaldehyd, vorzugsweise Benzaldehyd, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer schwachen anorganischen Base, vorzugsweise Natriumbicarbonat, behandelt. Auf diese Weise kann das optisch aktive Amin in Form seines Reaktionsproduktes mit dem Aldehyd abgefangen werden. Im Bedarfsfall lässt es sich leicht wieder regenerieren.

Die UeberfUhrung der Verbindung IX '-J5 in die Verbindung III'a-1 (Schritt I) wird wie bereits beschrieben ; (Schritt P) durchgeführt.

In Reaktionsschritt K wird die Hemiketalfunktion

der Verbindung IX-I durch Umsetzung mit einem niederen

Alkanol Yi OH und einem Tri-(nieder-alkyl)-orthoformat HC(OR )-, in Gegenwart einer starken Säure ,wie einer Lewissäure, vorzugsweise Bortrifluorid, geschlitzt.

Im nächsten Schritt (L) wird die Verbindung IX-4 mit einem 2-Alkyl-cycloalkan-l,3-dion in der bereits in Schritt F beschriebenen Weise in eine Verbindung der Formel III-a, worin Z Carbonyl ist ,überführt.

Die Kondensation der geschützten Vinylketone wie der Verbindungen der Formeln IX-I, IX'-2 oder.IX¹-3 mit einem 2-Alkyl-cycloalkan-l,j5-dion ist eine Schlüsselreaktion der gesamten Reaktionsfolge. Bei dieser Kondensation, bei der die Ringe C und D des späteren Steroids aufgebaut werden, tritt spezifische stereochemische Induktion auf. Das Kondensationsprodukt, d.h. die Dienoläther der Formeln IIIa-1 und III¹a-1, haben zwei asymmetrische Zentren in den Stellungen 3 und 6a. Es sind daher zwei Racemate oder vier optische Antipoden möglich. Es hat sioh jedoch gezeigt,

209810/1894

dass bei Verwendung eines racemischen Ausgangsmaterials der Formel IX-I das Kondensationsprodukt hauptsächlich nur aus einem der beiden möglichen Racemate besteht. Für die Synthese von racemiechen Steroiden können beide Racemate verwendet werden. Bei Verwendung von optisch aktivem Ausgangsmaterial der Formeln IX¹ -2 und IX¹-3 erhält man hauptsächlich einen einzigen optischen Antipoden der Formel III¹a-1 Die Spezifität wird erhöht durch Verwendung von Verbindungen der Formel IX¹ -~j> gegenüber solchen der Formel IX'-2. Der gewünschte optische Antipode kann in hoher Reinheit durch Umkristallisation aus den rohen Reaktionsprodukten erhalten werden. Dies ist ein weiterer Grund für den zusätzlichen Schritt II in der Reaktionsfolge. Es wurde gefunden, dass bei Verwendung einer Ausgangsverbindung der Formeln IX¹-2 oder IX¹-J mit einer 6-R-Stereokonfiguration der erwünschtere optische Antipode der Formel III'-1 mit einer 6aS(6aß)-Stereokonfiguration erhalten wird. Zur Herstellung von Steroiden mit der wünschenswerten 13ß-Stereokonfiguration unter Verwendung der erfindungsgemässen Verfahren, kann man daher von dem Antipoden der Formel III'a-1, hergestellt aus dem Antipoden IX'-2 oder IX¹-3, der wiederum durch Racematspaltung des racemischen Amids der Formel IX'-1 erhalten wird, ausgehen. Die mit der erfindungsgemässen Kondensation ablaufende eigenartige asymmetrische Induktion ermöglicht eine einfachere Herstellung eines einzigen optischen Antipoden des Steroid-Endproduktes. Die gleichzeitige Bildung des Dienoläthers der Formel III'a-1 und asymmetrische-Induktion sind ein besonderer* Vorteil der vorliegenden Erfindung.

209810/1894

Die Ketodiene der Formel

IIIa-1

worin R und m wie oben definiert sind,· lassen sich leicht in die entsprechenden 7ß-Alkohole und deren Ester und Aether der Formel

als auch in ihre Yß-Hydroxy-Toc-hydrocarbyl-derivate und deren Ester und Aether der Formel

209810/1894

OR

nieder-lly drocarbyl

HIa-'*

1 7 worin R , R und m wie oben definiert sind,

überführen. Verbindungen der Formeln IIIa-3 und IIIa-4 sind Untergruppen der Verbindungen der Formel IIIa-2.

Die Ueberführung von Verbindungen IIIa-1 in Verbindungen IIIa-3 kann durch Reduktion des Ketons zum Alkohol und gewünschtenfalls folgende Veresterung oder Verätherung erfolgen.

Es ist selbstverständlich, dass das Reduktionsmittel und die Reaktionsbedingungen so gewählt sein müssen, dass allein die 7-Ketofunktion und nicht die Cyanogruppe der Seitenkette reduziert wird. Die Reduktion kann unter Verwendung eines Metallhydrides als Reduktionsmittel durchgeführt werden. Bevorzugt verwendet v/erden Alkalimetallborhydride, wie Natriumborhydrid, alkoxysubstltuierte Alkalimetallborhydride, wie Triäthoxy-natriumborhydrid oder alkoxysubstituierte komplexe Metallhydride wie Lithiumaluminiumtri-(t-butoxy)-hydrid.

Geeignete Reaktionnmedien für die Reaktion sind Aether_/ beispielsweise Aethyläther oder Tetrahydrofuran, V/asser, niedere Alkanole wie Methanol, N,H-Di-(nieder-alkyl)-nieder alkanoylamide, wie N,N-Dimethylformamid oder aromatische Amine wie z.B. Pyridin. Es ist manchmal die gleichzeitige

2Ϊ42809

Anwesenheit eines Kohlenwasserstoffs, wie z.B. Benzol notwendig, um die Reaktanten zu lösen.

Die weiteren Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch, obgleich im allgemeinen die Reduktion vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, d.h. unterhalb der Raumtemperatur durchgeführt wird. Es wird normalerweise bei einer Temperatur von 0° bis Raumtemperatur gearbeitet.

Nach Behandlung des Gemisches mit Säure wird der freie Alkohol aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Die * Veresterung des Alkohols kann in an sich bekannter Welse vorgenommen werden, beispielsweise durch basenkatalysierte Reaktion mit einem Carbonsäurehalogenid oder einem Carbonsäur eanhydr id. Beispiele solcher Basen sind anorganische Basen wie Natriumhydroxyd oder Kaliurnhydroxyd und organische Basen wie Natriumalkoxyd oder ein Amin, beispielsweise ein tertiäres Amin, insbesondere Pyridin oder Picolin.

Der Alkohol kann ebenso in an sich bekannter- V/eise veräthert werden durch säurekatalysierte Reaktion rn^it einem Olefin wie z.B. Isobuten oder 2,3-Dihydropyran. Geeignete Säuren sind Mineralsäuren, organische Sulfonsäuren und Lewis-' Säuren.

Die Ueberflihrung des Ketodiens der Formel IIIa-1 in eine Verbindung der Formel IIIa-4 wird durch Umsetzung mit einem Hydrocarbylmagnesiumhalogenid wie z.B. Methylmagnesiumchlorid oder Vinylmagnesiumchlorid oder mit einer Hydrocarbyl-alkalimetallverbindung wie Methyllithium, Natriumaeetylid oder Kaliumacetylid erreicht.

Es bedarf der Feststellung, dass ,wenn zu diesem Zeitpunkt eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe in das Molekül eingeführt v.lrd, diese ir; Verlauf der später folgenden

Λ pi t - '" -i f\ i <· ·'. -Λ #

2H2809

Hydrierungen zu der entsprechenden Alkylgruppe reduziert wird.

Es ist bekannt, dass Hydrocarbylmagnesiumhalogenide und Ilydroearbylalkalimetallverbindungen leicht mit einer Nitrilgruppe,wie sie in der Seitenkette der Verbindungen der Formel IIIa-1 vorhanden ist, reagieren. Ueberraschenderweise wurde nun gefunden, dans eine selektive Addition an die 7-Ketofunktion herbeigeführt werden kann, wenn man die Reaktion unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen durchführt. Man verwendet einen Aether,z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel. Im Falle einer Alkinylalkallmetallverbindung ist es besonders vorteilhaft ,die Reaktion in flüssigem Ammoniak durchzuführen. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -50° und +50°, vorzugsweise zwischen -20° und +10°. Das Reaktionsprodukt wird hydrolysiert zum freien Alkohol, der in der bereits besprochenen Weise verestert werden kann.

Die nächste Stufe in der Synthese der erfindungsgemässen tricyclischen Verbindung ist die.Ueberführung der Diene der Formel IHa in die Monoene der Formel IHb durch katalytische Hydrierung (Stufe M). Geeignete Katalysatoren sind Edelmetalle wie Platin, Palladium oder Rhodium, Raneynickel oder andere Hydrierungskatalysatoren, die entweder als reines Metall oder auf geeigneten Trägermaterialien wie Kohle, Aluminiumoxyd, Kaliumcarbonat oder Bariumsulfat verwendet werden können. Palladium und Rhodium sind die bevorzugten Katalysatoren. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie einem Kohlenwasserstoff, einem Alkohol oder einem Aether. Druck und Temperatur sind von untergeordneter Bedeutung} im allgemeinen wird bei einer Atmosphäre und Raumtemperatur gearbeitet. Es wird vorzugsweise unter diesen Bedingungen gearbeitet,um eine ins Gewicht fallende Hydrierung der ^Jta,9b(10b)-

209810/1894

2U2809

Doppelbindung und der labilen Nitrilgruppe der .Seitenkette zu vermeiden, obgleich auch härtere Bedingungen, beispielsweise 100° und bis zu 10 Atmosphären angewendet werden können. Das Reaktionsmedium kann sauer, neutral oder basisch sein, obwohl ein Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol oder Hexan, das ein tertiäres Amin; z.B. Triäthylarnin enthält, bevorzugt wird und die besten Ergebnisse liefert. Es ist auch nicht ratsam,eine hohe Reaktionstemperatur mit stark saux^em oder basischem Reaktionsmediuni zu kombinieren, da dann bedeutende Hydrolyse der labilen Nitrilgruppe erfolgen könnte. Bei der

Hydrierung von Verbindungen der Formel IIIa-2,worin R eine ungesättigte Hydrocarbylgruppe ist,wird neben der Doppelbindung im Ringgerüst auch der Kohlenwasserstoffrest hydriert und zwar zur entsprechenden Alkylgruppe.

Bei der vorstehend beschriebenen katalytischen Hydrierung werden C/b-trans-Verbindungen vor allem dann in grösserer Menge gebildet, wenn man von Dienen der Formel IIIa-2 ausgeht. Bei der Hydrierung von Dienen der Formel IIIa-1 werden überwiegend c/D-cis~Verbindungen gebildet, sodaas dies eine Methode für die Herstellung von •C/D-cis-Steroiden ist. Die Hydrierungsprodukte von Dienen der Formel IIIa-1 haben die Formel

IIIb-1

worin R und m wie oben definiert sind,

während die Hydrierungsprodukte von Dienen IIIa-2 die Formel.

209810/1894

IS"

2Η2809

IIIb-3

1 7 8'
worin R , IV , R und πι vrie oben definiert sind,

besitzen. Verbindungen der Struktur IIIb-1 können in soLche der Porinn 1 IHb-;) oder solche der Formel

IIIb-2

17 8
v/orin R > η > R und m wie oben definiert sind,

durch die bereits frliher in Verbindung mit den Dienen der Formel IiIa diskutierten Methoden überführt v/erden,

Ist Z Carbonyl und wird die Hydriei'ung unter basischöri Bedingungen durchgeführt, dann besteht eine Tendenz für die Überwiegende Bildung von 6a/9a(LOa)-CLs-Verbindungen; d.,h, dass dan V/asserstof faloin Ln 9a(L0aj 3t ·llung yon Ver~ bl.niur..f:-;iJ dor Formel I ITb-L vorwiegend (5-c rJ en tier t ist. Hu- ,He Ho rs tt; Llung von Zwischenprodukten V'uv. Steroid-.? mit V/\i--l~t"ttr, -7erlriiii|»fung ist üierjf. fr-it;hodo u-üi-t nicht b- "joa Ι'Ά¹:; }-;-■·) i-imt, Or.g] :Άι·,\ι da:; V-'chnltnU; von β .·:ί -j -VerbUi-iunp; m Of ".-"ι 1. J ] '■■ :ι.,?/'.'ίΐη UiV.il ·/'>.'ϊ f^! 1 1ι.!ΐ;Ιι</.:Π ill^ U^¹O-"!! '. Ü-'ti'btiii / ' i.-'',

-■2ο^fj in/ ι ί:-?α

BAD ORIGiMAl.

^: ' : ; 2U2809

unter neutralen Bedingungen hydriert, geht man vorzugsweise vorn 7ß-Alkohol oder Ester der Formeln lIIa-2 oder IIIa-j5 aus,weil in diesem Falle bei der Hydrierung überwiegend die 6a/9a(lOa)-trans-Verbindungen erhalten werden. Werden MonocriG der Formel IIIb-1 mLt c/D-trans-Konfigurationen gewünscht, dann ist es ζ we okular; rüg, vor der kai aly tischen Hydrierung ein Dienon der Formel ITIa-I zunächst zu der entsprechenden Hydroxyverbindung der Formel IIIa-2 zu reduzieren. Arischliessend an die katalytische Hydrierung kann die Carbonylcruppe in der Verbindung-ITIb-I durch bekannte Methoden wieder regeneriert werden ,beispielsweise W durch Oxydation mit Chromtrioxyd oder Silbercarbonat,

Die gemäss der oben beschriebenen Hydrierung erhaltenen Monoene der Formel HIb enthalten mindestens di'ei Asymmetrie Zentren nämlich in den Positionen 'j>, 6a und S>a wenn rn 1 ist und in den Positionen ~ß, 6a und 10a wenn ni 2 1st. Es sind somit mindestens acht Stereoisomere möglich. Ausgehend von einem racemischen Material der Formel IX-I erhäl.t man mittels asymmetrischer Induktion nur vier der Storooisomcreri der Formel TIIb, während man ausgehend von optisch aktivem Material der Formeln IX''-2 oder IX* — j5 nur ! zwei Stereoisomere der Formel ITIb erhält. Nach der erfindungsgemässen Hydrierung kann sogar bei geeigneter Auswahl dos Substitueriten in 7-Stuilung eines Diens der Formel IEEa dcis gewünschte 6a,9a(lOa)-trans-5tereoisornere erhalten werden, Durch die stereoselektLven Reaktionen der vorliegenden Erfindung wird dalier die Herstellung der Steroidendprodukte mit der oruUnschfcoran l^fi-o/D-trans-Konfiguration einfacher gestaltet.

Beispiele für Monoono d:;r Formel IIIb sLndj

C} [ L ] t·- ü^opyt an ■/{ 1 H) r· H j

-⁰'^{1 lV} ' ' ^{d H} BADORIGINAt

9t

3~ (3-Cyanopropyl) -6a-methyl-l ,2,3,5,6,6a, 7,8,9,9a-deca» hydro--cyclopenta[f ] [l]benzopyran-7ß~ol,

6a-Aethyl-3-(3-cyanopropyl)-2,3,5, 6,6a,8,9,9a-octahydrocyclopcnta[f ] [l]benzopyran-7(lH)-on,

6a-Aethyl-^-(3-cyanopropyl)-l,2,3,5,6,6a,7,8,9,9a-decahydro-cyclopenta[f][l]benzopyran-7ß-ol,

3-(3-Cyanopropyl)~6a-methy1-1,2,3,5,6,6a,8,9,10,10a-decahydro-3H-naphtho[2,1-b]pyran-7-on,

3-(3-Cyanopropyl)-6a-methyl-l,2,5>6,6a,7,8,9,10,10adecahydro-3H-naphtho[2,l-b]pyran-7ß-ol,

6a-Aethyl-3- (3-cyanopropy.l) -1,2, J>, 5,6,6a, 7,8,9,10,10adecahydro-3H-naphtho[2,l-b]pyran-7-on,

6a-Aethyl-3-(3-cyanopropyl)-l,2,5,6,6a,7,8,9,10,10adecahyciro-3H-naphtho[2,l-b]pyran-7ß-ol.

Der nächste Realct ions schritt bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen ist die Ueberführung der Monoene der Formel IHb in die Perhydroverbindungen der Formel IHc durch Umsetzung der Monoene (Schritt N) mit einer Verbindung der Formel

R²OH

P
■ worin R wie oben definiert ist.

Das Monoen der Foi^nel IHb wird mit Wasser, einem primären Alkohol oder einer Carbonsäure umgesetzt. Diese Reaktion wird durch eine Mineral- oder eine organische Säure, beispielsweise durch Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure,katalysiert. Schwefelsäure ist der bevorzugte Katalysator, während Wasser das bevorzugte Reagenz ist. Obgleich nicht notwendig, ist es vorteilhaft, die Reaktion in Gegenwart eines zusätzlichen Lösungsmittels durchzuführen, insbesondere dann,wenn die Verbindung der Formel

ρ
R "OH V/asser ist. In diesem Falle wird man zweckmässigerweise ein Lösungsmittel wählen, das sowohl mit Wasser als auch mit dem Lösungsmittel mischbar ist, das das Monoen der Formel

209810/1894

2U2809

IIIb löst. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Aceton, tert.-Butanol oder Dioxan. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch; es wird normalerweise bei Raumtemperatur gearbeitet, obwohl höhere wie auch niedrigere Temperaturen angewandt werden können.

Ebenso wie die Verbindungen der Formeln IIIa-1 und IIIb-1 können die Verbindungen der allgemeinen Formel

IIIc-1

1 ? '
worin R , R" und m wie oben definiert sind,

leicht in die Verbindungen der allgemeinen Formeln

IIIc-5

209810/189 4

IIIe-2

1 ? 7 ß 8¹
worin R , R , R¹, R , R und m \^ie oben definiert

sind,
nach den oben bereits beschriebenen Methoden Überführt werden.

Die vorstehend beschriebene Arbeitsweise kann auch modifiziert werden. So kann beispielsweise die Hydrierung simultan mit der Wasseranlagerung vorgenommen werden, beispielsweise dadurch, dass das Dien der Formel IHa in wässriger Schwefelsäure hydriert wird. In diesem Falle der simultanen Hydrierung und Hydratisierung wird vorzugsweise von einem Dien mit einer Hydroxygruppe in 7ß-Stellung ausgegangen.

Beispiele für Verbindungen der Formel IHc sind:

5-(5-Cyanopropyl)-6a-methyl-4a-hydroxyperhydrocyclopenta[f][1Jbenzopyran-7-on,

5~(5~Cyanopropyl)-6a-methyl-4a-hydroxyperhydrocyclopenta[f}[l}benzopyran-7ß-ol,

6a-Aethyl-3-(3-cyanopropyl)-4a-hydroxyperhydrocyclopenta{f}[l]benzopyran-7-on,

6a-Aethyl-3~ (j5-cyanopropyl") -^a-hydroxyperhydrocyclopentaff][l)benzopyran-7ß~ol,

3-(3-Cyanopropyl)-6a-methyl-4a-hydroxyperhydro-naphtho-[2,l-b]pyran-7-on,

2 0 9 810/1894

\. 7 2H2809 30

3-(5-Cyanopropyl)-6a-mothyl-^a,7ß-dihydroxyperhydronaphtho[2,1-b]pyran,

6a-Aethyl-3-(3~cyanopropyl)-4a-hydroxyperhydrü-naphtho-[2,1-b)pyran-7-on,

6a-Aethyl->-(3-eyanopropyl)~4a,7ß-~dihydroxyperhydronaphtho|2,l-b}pyran.

In der nächsten Reaktionsstufe (θ) werden die Verbindungen der Formel IHc oxydiert zu bieyclisehen Verbindungen der Formel X mittels eines Oxydationsmittels*wie z.B. Chromsäure, Kaliumdichromat, Kaliumpermangant, Jones-Reagenz * (Chromsäure, Schwefelsäure und Aceton) oder eines Gemisches aus Chromsäure und Essigsäure. Die Gruppe Z bleibt bei dieser Reaktion unverändert, ausser*wenn Z Hydroxymethylen ist. In diesem Falle, sofern die Hydroxygruppe nicht geschützt wird, z.B. durch die Bildung eines niederen Acy!esters, wird sie zur Carbonylgruppe oxydiert. Ein hydroxyliertes Produkt kann dann durch Hydrolyse des erhaltenen Esters erhalten werden. Wegen der labilen Mitrilgruppe der Seitenkette muss die Reaktion unter genau kontrollierten Bedingungen ablaufen, insbesondere wenn man ein stark saures Oxydationsmittel wie z.B. Jones-Reagenz verwendet, Vorzugsweise werden ψ Wasseranlagerung und Oxydation in einer Stufe durchgeführt ohne dass das hydratisierte Zwischenprodukt isoliert wird«

In der nächsten Stufe (P), die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, wird die bicyclisehe Verbindung II durch Behandlung mit einer Säure oder Base zur Verbindung I cyelisiert. Bei Verwendung von Säure als Katalysator, ist es empfehlenswert, dass bei der Reaktion entstehende Wasser zu entfernen, z.B. durch Erhitzen zum Rückfluss mit einem Agens, das mit dem Wasser ein azeotropes Gemisch bildet. Die Cyclisierung wird jedoch vorzugsweise unter basenkatalysierter Wasserabspaltung durchgeführt bei Verwendung von lediglich einer

2U2809

katalytischer! Menge einer Base, vorzugsweise eines Alkalimetallhydroxyds. Es ist wesentlich, dass nur eine geringe Menge der Base zugesetzt wird wegen der Labilität der Nitrilgruppe.

Wie bereits oben erwähnt, sind die erfindungsgemassen tricyclischen Verbindungen (I) wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung verschiedener medizinisch wertvoller Steroide (Reaktionen Q-T des Reaktionsschemas III).

Die Hydrierung der Verbindung I zu der tricyclischen Verbindung X ( Stufe Q) wird vorzugsweise mit einem Edelmetallkatalysator, z.B. Palladium auf Holzkohle oder Rhodium durchgeführt. Ferner kann die Reaktion entweder in neutralem, saurem oder basischen Medium durchgeführt v/erden; die besten Ergebnisse werden erhalten,wenn man in Gegenwart einer Base,vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Amins arbeitet. Die weiteren Bedingungen für Temperatur und Druck werden so gewählt, dass nur die gewünschte Doppelbindung und nicht die ebenfalls reduzierbare Nitrilgruppe angegriffen wird. Während der Reduktion wird eine vorhandene Alkenyl- oder Alkiny.lgruppe in 7a-Stellung der Verbindung I zur entsprechenden Alleylgruppe reduziert.

Die Verbindung X wird dann zunächst in Stufe R entweder mit einem niederen Alkanol oder mit einem niederen Alkylendiol in Gegenwart einer starken Säure und einem Tri-(nieder-alkyl)-orthoformat in ein Ketal der Formel XI überführt. In einer Verbindung X., in der Z¹ eine Carbonylgruppe darstellt, wird diese ebenfalls ketalisiert. Ist das Ketalisierungsreagenz ein niederes Alkanol, dann kann neben der Verbindung XI ein Enoläther der Struktur

209810/1894

2H2809

XIV

worin R , R , Z" und m wie oben definiert sind, entstehen. Die Verbindungen der Formeln XI und XIV müssen P nicht voneinander getrennt werden, sondern können im Zuge der weiteren Synthese als Gemisch verarbeitet werden.

Sind alle vorhandenen Carbonylgruppen der Verbindung Xl geschützt (als Ketal oder Enöläther),dann wird die Nitrilgruppe mit einer metallorganischen Verbindung umgesetzt und das Reaktionsprodukt gemäss Reaktionsschritt S einer wässrigen Aufarbeitung unterworfen, wobei ein tricyclisches Keton der Formel XII erhalten wird. Wenn in einer Verbindung XI Z" eine Gruppe darstellt, in der OR' Acyloxy ist, so wird diese Gruppe zur Hydroxygruppe verseift. Reacylierung dieser Hydroxygruppe kann in einem späteren,zusätzlichen Schritt vorgenommen werden.

In der letzten Stufe (T) der Reaktionsfolge werden die Ketalschutzgruppen der Verbindung XII entfernt und das Reaktionsprodukt wird zu einem Steroid der Formel XIII cyclisiert. Dieses wird gewöhnlich durch Behandlung der Verbindung XII mit einer wässrigen Säure, vorzugsweise mit einer Mineralsäure oder einer organischen Sulfonsäure erreicht. Steroide der Formel XIII sind bekannte Zwischenprodukte für die Herstellung von medizinisch wertvollen Steroiden.

Die Ueberführung von Verbindungen I in 19-Norsteroide 209810/1894

2H2809 33

der Formel XIII wird durch die beiden folgenden Beispiele illustriert.

Beispiel A

1*15 g trans-anti-6-(2-Cyanoäthyl)-3a-äthyl-l,2,3a, 4,5,7,8,9,9a,9b-decahydro-3H-benz[e]inden-3,7-dion (chromato graphisch gereinigt) werden in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran ,das 1 ml Triäthylamin enthält,bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 2 I/2 Stunden in Gegenwart von 0,2 g eines AK-4 Katalysators (5$ Palladium auf Kohle) hydriert. 121 ml Wasserstoff werden aufgenommen. Der Katalysator wird über ein Filterbett abgesaugt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 1,14 g farbloses, öliges, dünnschichtchromatographisch einheitliches transanti-trans-anti-6-(2-Cyanoäthyl)-3a-äthyl-perhydrobenz[eΙ-

Dieses Material wird an 50 g Silicagel chromatographiert. Die mit Benzol/Aether- (9:1, 4:1 und 2:1) eluierten Fraktionen liefern 0,906 g (78,5$) farblose Kristalle. Umkristallisation aus 2-Propanol liefert ein analysenreines Produkt vom Schmelzpunkt 118,5-121°.
IR» "*,„«»(CHCl,) = 2250, 1740 und I715 cm"¹.

iflcLX. 2

0,2 g reines trans-anti-trans-anti-6-(2-Cyanoäthyl)-3a-äthyl-perhydrobenz[e]inden-3*7-dion werden in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,5 ral Aethylenglycol, 0,5 ml Orthoameisensauretrimethylester und 0,01 ml konzentrierter Sclwefeisäure versetzt. Die Lösung wird 5 I/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach ist dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar. Nach Zusatz einiger Tropfen Triäthylamin und 2 ml lÖ^iger wässriger Natronlauge wird das Gemisch dreimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte v/erden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert:

209810/1894

2Η2809

und eingeengt. Man erhält 0*264 g (100$) trans-anti-trans-antx-5,5,7,7-Bis-(äthylendioxy)-5a-äthyl-6-(2-cyanoäthyl)-perhydrolH-benz[e]inden als beigefarbiges Pulver. Umkristallisation aus 2-Propanol liefert 0,214 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt

127,5 - 129,5°.

IR :v (CHCl,) = 2250, Il6o, 1100 und 1050 cm"¹.'

Eine Lösung von 0,164 g reinem trans-anti-trans-anti-7i7-Bis-(äthylendioxy)-3a-äthyl-6-(2-eyanoäthyl)-perhydro-lH-benzfeJinden In 25 ml wasserfreiem Aether wird

f aus einer Spritze tropfenweise zu einer Lösung von 2 ml etwa 2 M ätherischem Methyllithium in 5 ml wasserfreiem Aether bei -15° gegeben. Das Gemisch wird 1 3/4 Stunden bei -10° gerührt und dann durch Zusatz von 2 ml Wasser bei 0° zersetzt* Man rührt 1 l/2 Stunden bei Raumtemperatur, extrahiert dreimal mit Aether, wäscht die vereinigten ätherischen Extrakte mit Kochsalzlösung, trocknet, filtriert und eogt ein. Man erhält 0,165 g (97$) trans-anti-trans-antl-3i3>7*7-"Bis-(athylendioxy)-3a-athyl-6-(3-oxo-l-butyl)-perhydrolH-benz(e}inden als beigen Feststoff. Im Dünnschiahtchromatogramm erseheint ein grosserer Fleck und eine Spur eines schneller laufenden Fleckes,dessen R-, dem Ausgangsnitrll entspricht.

Umkristallisation dieses Materials aus 2-Propanol liefert 0,082 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 116-119°.

Eine Lösung von 0,124 g
Bis- (äthylendioxy ) -jja-äthyl-ö- {j5-oxo-l-butyl) -perhydro-lH-benz[e]inden in 7 ml Methanol und 2 ml 4 N Salzsäure wird 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit gesättigter Kochsalzlösung versetzt und dreimal mit Benssol extrahiert. Die

209810/18S4

2U2809 3ST

vereinigten organischen Extrakte v/erden mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 0,110 g rohes gelbes kristallines 13ß-Aethylgon-4-en-3,17-dion.

Dieses Material wird an 5 g Silicagel chromatographiert. Die mit Benzol/Aether (2:1 und 1:1) erhaltenen Fraktionen liefern 0,083 g (920) hellgelbes kristallines Material. Umkristallisieren aus Methanol liefert 0,056 g reines Produkt, Schmelzpunkt 156-159°.

Beispiel B

Eine Lösung von 230 mg (+)-trans-anti-6-(2-Cyanoäthyl)-3aß-methyl-l,2,3a,4,5,7,8,9,9a,9b-decahydro-3H-benz[e]inden-3,17-dion in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran und 0,23 ml Triethylamin wird in einer Wasserstoffatmosphäre mit 46 mg 5£igem Palladium-Kohlekatalysator (AK-4) gerührt. Nach 2 Stunden sind 30 ml Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird beendet, der Katalysator abfiltriert, mit Benzol gewaschen und die vereinigten Filtrate und Waschwässer werden konzentriert. Man erhält ein rohes halbkristallines Produkt (288 mg). Dieses Produkt wird mit 2 ml 2-Propanol verrieben und liefert (+)-trans-anti-trans-anti-6-(2-Cyanoäthyl)-3aßmethyl-perhydrobenz{e]inden-3,7-dion (190 mg) als weissen Feststoff vom Schmelzpunkt 129-134°. Ein analysenreines Produkt erhält man durch Umkristallisation aus 2-Propanol, Schmelzpunkt 135-136°, [a]|5 ₌ 78,91° ( c = 1,0354 in Chloroform) .

s \> (CHClO = 2250, 1740 und I7IO cm"¹, max y

209810/1894

2U2809

Eine Lösung von 200 mg (+)-trans-anti-trans-anti-6-(2-Cyanoäthyl)-j5aß-methyl-per'hydrobenz [e]inden-3,7-dion, 2 ml Methanol, 0,45 nil Orthoameisensäuretrimethylester und 0,05 ml Bortrifluoridätherat wird 15 Minuten bei Raumtemperatur. gerührt, dann in einen Ueberschuss von gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels liefert 242 mg eines rohen OeIs. Das Infrarotspektrum dieses Präparats zeigt, dass es noch etwa 30% Aus- | gangsmaterial enthält.

Eine Lösung von 242 mg dieses Produktes in 2 ml Methanol, 0,5 ml Orthoameisensäuretrirnethylester und 0,02 ml wässriger Perchlorsäure wird JO Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0-5° gekühlt und zunächst mit 0,05 ml Triäthylamin und darauf mit 100 mg Natriumbicarbonat versetzt. Das Gemisch wird in Überschüssige gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit Benzol extrahiert. Die voreinigten benzoliscben Extrakte v/erden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Aufarbeitung erhält man 241,1 mg eines öligen rohen " Gemisches aus trans-anti-trans-anti-J^^^-Tetramethoxy-3aß-methyl-6-(2-cyanoäthyl)-pGrhydrobenz[e]inden und dem entsprechenden 6,7- oder 7,8-Enoläther.

Eine Lösung von 24o mg dieses Rohproduktes in 15 ml wasserfreiem Aether wird bei -I5 bis 0° mit 1,5 ml einer 2 M ätherischen Methyllithiumlösung schnell mittels einer Spritze versetzt. Das resultierende Gemisch wird 1 I/2 Stunden bei -10 bis 0° gerührt und sodann mit einem Ueberschuss von

20981 0/ 1894

gesättigter wässriger Animoniuinchloridlösung versetzt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen v/erden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels liefert ein Gemisch aus trans-anti-trans-anti-3,3,7,7~Tetramethoxy-3aßmethyl-6-(3-oxobutyl)-perhydrobenz[e]inden und dem entsprechenden Enoläther (194,8 mg).

Eine Lösung von 194 mg des vorstehend beschriebenen Gemisches in 5 ml Methanol und 1,5 ml 4 N Salzsäure wird 4 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit Benzol extrahiert. Die benzolischen Lösungen v/erden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels liefern 136,2 mg Rohprodukt das an 7,5 g Silicagel chrornatographiert wird. Elution mit Benzol/Aethylacetat (9:1 und 4:1) liefert 110,1 mg d-(+)-19-Norandrost-4-en-3,17-dlon vom Schmelzpunkt 166-170°; [_a]²5 _ ₊i31,0° (c = 0,50 in Chloroform).. Urnkristallisation aus wässrigem Methanol liefert 54,7 mg reines Produkt in farblosen Nadeln, Schmelzpunkt 170,5-172°, 'f«]^⁵ = +l4l,55° (c = 1,0703 in Chloroform).

I^R:^ „« _v (CHCl-,) = 1740, 1665 und 1620 cm"¹.

ΓΠ3.Χ *)

UV:A (Aethanol) = 239 nm (S= 17400).

Die in den Ansprüchen bezeichneten Verbindungen sollen diese sowohl in der racemisehen Form wie auch in Form der einzelnen optischen Antipoden umfangen, d.h. in ihrer d- bzw. l-Konfiguration, sofei-n nicht ausdrücklich etwas anderes vermerkt ist.

Die folgenden ßeispialu orLäutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind In °C anr%;_t;ouen und all^ Verbindungen mit

209810/1894

2U2809

Asymmetriezentren sind in ihrer raceir.isehen Form zu verstehen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

Beispiel 1

Eine Lösung von 3,983 S rohem Ta-Methyl-4-(3-0x0-6-cyano-l-hexyl)-perhydroindan-l,5-dion in 20 ml Methanol wird mit 10 ml 0,1 M. methanolischer Kalilauge versetzt. Die erhaltene dunkelbraune Lösung wird unter Rühren 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man kühlt ab, giesst das Reaktionsgemisch in Kochsalzlösung und extrahiert zweimal mit Aether und einmal mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen ^. Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 2,8 g (93,8$) Rohprodukt als braunen Feststoff. Umkristallisation aus Aethanol liefert 1,5 g (50, 2?*) hellgelbe Kristalle von trans-anti-6-(2-Cyanoäthyl)-3a-methyl-l,2,3a,4, 5*7i8,9,9a,9b-decahydro-3H-benz[e]inden-3,7-dion vom Schmelzpunkt 105-107°· Weitere Umkristallisation aus Aethanol liefert ein analysenreines Produkt vom Schmelzpunkt IO6-IO7⁰.

UV: λ (Aethanol) = 245 nm (&= 1564ο). max

Beispiel 2 ^v

* ' Eine Lösung von 2,853 g rohem 7a-Methyl-4-(3-oxo-6-cyano-l-hexyl)-perhydroindan-l,5-dion und 0,637 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 130 ml Toluol wurde 4 I/2 Stunden unter Stickstoff und Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann I3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zweimal mit gesättigter wässriger Nacriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten Waschlösungen wurden zweimal mit Methylenchlorid reextrahLert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 2,728 g eines orangefarbenen halbfesten Rückstandes erhalten.

209810/1894

* **"" 2H2809

3a

Dieses Material wurde mit Aethylacetat behandelt, der feste Rückstand wurde abgesaugt und mit Aethylacetat farblos gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde an 100 g Kieselgel chromatographiert. Die mit Benzol/ Aether (4:1) eluierten Fraktionen lieferten 0,866 g (32,3#) kristallines 6-(2-Cyanoäthyl)-Ja-methy1-1,2,3a,4,5,7,8,9,9a,9bdecahydro-3H-benz[e]inden-3/f-dion, das ,· aus Aethanol urnkristallisiert, 0,681 g reines hellgelbes Material, F.105-107°, lieferte.

Beispiel 3

6,65 g 6a,9a-trans-3-(3-Cyanopropyl)-6a-methyl-l,2,3j 5i6,6a,7*8,9i9a-decahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7ß-ol in 165 ml Aceton werden mit 15 ml 0,5 N Schwefelsäure versetzt. Man rührt bei Raumtemperatur 3 l/2 Stunden. Die so erhaltene Lösung von 6a,9a-trans-3-(3-Cyanopropyl)-6a-methylperhydrocyclopentaff ] [l]benzopyran-4a/,⁷ß-diol wird unter Eiskühlung mit 16,5 ml Jones-Reagenz ( 4 N bezogen auf die OH-Gruppen) tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten versetzt. Das Eisbad wird dann entfernt und das Gemisch 3 l/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zersetzen des überschüssigen Oxydationsmittels mit liatriumbisulfit wird das Gemisch mit Kochsalzlösung und Benzol verdünnt und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird dreimal mit Benzol und einmal mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen v/erden dreimal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und die Waschwässer werden einmal mit Aether extrahiert. Die gesamten organischen Lösungen werden getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 5*93 ß (92,5$) 4-(3-Oxo-6-cyano-l-hexyl)-perhydro-7a-methyl-indan-l,5-dion als orangefarbiges OeI.
IR: V> (Film) = 2250, 17^;*5 und 1715 cm"¹.

ITiclX

209810/1894

" ^4o " 2H2809

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

Eine Lösung von 3^7,4 g 2,2-Di-(3-cyanopropyl)-l,3- - dioxolan in 1,5 Liter Aceton wird auf 10? gekühlt und mit 1 Liter kalter (10°) 3 N Salzsäure versetzt. Man lässt das Gemisch bei Raumtemperatur 18 Stunden stehen und konzentriert dann unter vermindertem Druck bei 40° auf ein Volumen von etwa 1,5 Liter. Die organischen Stoffe werden mit Methylenchlorid extrahiert (1 χ 600 ml und 3 χ 300 ml), die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung ( 2 χ 200 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 276 g öliges 5-Oxoazelaonitril.

Destillation des Rohproduktes liefert reines 5-0xoazelaonitril als farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 137-Ϊ4Ο°/Ο,Ο5 «im.

Eine Lösung von 276 g rohem 5-Oxoazelaonitril in 500 ml Methanol und 500 ml Wasser wird unter Rühren zu einer auf 5° gekühlten Lösung von 33 S Natriumborhydrid in 300 ml Wasser gegeben. Während des Zusatzes wird' die Temperatur bei 5-10° gehalten. Anschliessend rührt man das Gemisch . 90 Minuten bei Raumtemperatur.

Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zusatz von 4 N Schwefelsäure unter Kühlen (10°) auf ein pH von 2-3 eingestellt. Die organischen Stoffe werden mit Methylen-Chlorid (1 χ 500 ml, 2 χ 250 ml und 2 χ 125 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck liefert 272 g (98$) 5-Hydroxyazelaonitril als farblose bewegliche Flüssigkeit.

Durch Destillation erhält man ein analysenreines Präparat vom Siedepunkt 145-175° (Badtemperatur)/o,Ol mm.

209810/1894

2U2809

Eine Lösung von 272 g rohem 5-Hydroxyazelaonitril in 1,5 Liter Toluol wird mit 312 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Der Niederschlag von Ammoniumtosylat wird abfiltriert und mit Toluol (2 χ 500 ml) gewaschen. Filtrat und Waschwässer werden 3 χ mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand liefert bei der Destillation 214 g (78,2$) reines 8-Cyano-5-octanolid vom Siedepunkt l62-l65°/0,2 mm.

Eine auf -70° gekühlte Lösung von 8,35 g 8-Cyano~5-octanolid in 40 ml trockenem THF wird im Verlauf von 14 Minuten mit 38 ml einer 2 M Lösung von Viny!magnesiumchlorid in THF versetzt. Das Gemisch wird 6 Minuten bei -50° gerührt, dann auf -65° gekühlt und durch Zusatz von 2 ml Methanol und.anschliessend 50 ml 5$iger wässriger Ammonchloridlösung (hierbei wird das Kühlbad entfernt, wobei die Temperatur auf 10° steigt) versetzt. Man gibt dann soviel Essigsäure zu, das sich zwei klare Schichten bilden und der pH-Wert noch im basischen Bereich liegt.

Die■organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Schicht 1 χ mit 100 ml und 2 χ mit 50 ml THF extrahiert. Die vereinigten THF-Lösungen, welche 6-(3-Cyanopropyl)-2-vinyltetrahydropyran-2-ol enthalten, werden mit 10 ml Diäthylamin versetzt und 1 l/2 - 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck liefert 17 g rohes 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-(3-cyanopropyl)-tetrahydropyran-2-ol als OeI.

Dieses Material wird mit 50 ml lO^iger wässriger Essigsäure und 20 ml Aether behandelt. Die wässrige Schicht wird mit 20 ml Aether extrahiert und die vereinigten Aetherextrakte werden 2 χ mit 25 ml lO^lger wässriger Essig-

209810/1894

säure extrahiert und dann verworfen. Die wässrigen sauren Extrakte werden durch Zusatz von lO^iger wässriger Natriumcarbonat lösung alkalisch gestellt und 5 x mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält.man 10,84 g (81^) reines 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-(3-cyanopropyl)-tetrahydropyran-2-ol als bewegliches hellgelbes OeI.

Eine Lösung von 18,92 g der so erhaltenen Mannichbase, 8,72 g 2-Methyl-l,3-cyclopentandion, 64 ml Eisessig

|_; und 255 ml Toluol wird unter Rühren 1 l/2 Stunden zum Rück-W

fluss erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, 2 χ mit 100 ml-

Port-Όηρη Wasser, 1 χ mit 100 ml 0,5 N Salzsäure und 2 χ mit 100 ml-Portionen gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck

eingedampft. Man erhält 16,3 g (85,W eines orangefarbigen festen, dUnnschichtchromatographisch homogenen Gemisches der Dienoläther. Umkristallisation aus 20 ml Aethanol liefert 11,5¹I g (6θ,4#) hellorange Kristalle vom Schmelzpunkt 95-99°· Analysenreines 3-(3-Cyanopropyl)-6a-methyl~l,2,3,5,6,6a~hexahydrocyelopentaff }[l]benzopyran-7(8H)-on in Form hellgelber Kristalle vom

t Schmelzpunkt 100-101,5°i UV: λ TAethanol) = 253 nm max
(&.= I95OO) erhält man durch weiteres Umkristallisieren aus

Aethanol.

Eine Lösung von 6 g des erhaltenen Dienoläthers in 35 ml Benzol wird im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise • zu einer eiskalten Lösung von 0,864 g Natriumborhydrid in 50 ml Aethanol und 5 ml Wasser gegeben. Man rührt das Gemisch unter Eisbadkühlung 25 Minuten, entfernt dann das KUhlbad und rührt weitere 15 Minuten bei Zimmertemperatur. Das Gemisch wird in wässrige Kochsalzlösung gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen

209810/1894

Lösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6 g gelbes,festes 3-(3-Cyanopropyl)-6a-methyl-l,2,3,5,6,6a,7,8-octahydrocyclopentaff][l]benzopyran-7ß-ol, das gemäss Dünnschichtchromatographie einheitlich ist und kein Ausgangamaterial enthält.

6 g des erhaltenen rohen Alkohols

werden in 35 ml Toluol und 25 ml Tetrahydrofuran 25 Stunden unter Atmosphärendruck über 1 g voräquilibiriertem AK-4 Katalysator (5$ Palladium auf Kohle) bei Zimmertemperatur hydriert. Insgesamt werden 54j5 ml H₂ aufgenommen (theoretisch 555 ml). Der Katalysator wird über ein Filterbett abgesaugt und der- Filterkuchen mit Toluol gut gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwässer werden unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 6,65 g 6a,9a-trans-3-(3-

Cyanopropyl)-6a-methyl-l,2,3,5,6,6a,7,8,9j9a-decahydrocyclopenta[f]il]benzopyran-7ß-ol als hellgelben Schaum.

Beispiel 4

Eine Lösung von 6,0 g 4a,7a-trans~7a-Aethyl-4-(3-oxo-6-cyano-l-hexyl)-perhydroindan-l,5-dion in 50 ml Aethanol und 50 ml 0,1 N methanolischer KOH wurde gerührt und 1 l/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand nach Waschen mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung dreimal mit 200 ml Benzol extrahiert. Jeder Benzolextrakt wurde zweimal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 5*3 g eines dunkelroten öligen Produktes erhalten.
UV:\_max( Aethanol) = 246 nm (£=10300) und 300 nm (£.= J915).

20981.0/1894

2U2809

Dieses Material wurde an 250 g Kieselgel chromatographiert. Die mit Benzol/Aether (4:1 und 2:1) eluierten Fraktionen,die dünnschichtchromatographisch einheitlich waren (R_f 0,4; starke UV-Absorption), lieferten 2,55 g eines hellgelben Oeles. Die anderen Fraktionen (1,10 g) enthielten neben etwa 70$ des gewünschten Materials noch eine langsamerwandernde Verunreinigung (PU 0,3)·

Eine der reineren Fraktionen wurde nochmals an Kieselgel chromatographiert und lieferte trans-anti-3a-Aethyl-6-(2-cyanoäthyl)-l,2,3a,4,5,7,8,9,9a,9b-decahydro-3H-benz[e]inden-3,7-dion.
IR:v _mQV(CHCl,) = 2255, 17^0, I670 und ΙβΟΟ cm"¹;

W: λ „,„_v(Aethanol) = 245-246 nm (£ = I26OO). max

Beispiel 5

4 g rohes 3a,7a-trans-7a-Aethyl-4-(3-oxo-6-cyano-l-hexyl):

perhydroindan-l,5-dion werden in 200 ml Toluol und 0,9 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gelöst. Das Gemisch wird unter Rühren 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt und sodann weitere

4 Stunden unter azeotroper Entfernung des gebildeten Wassers zum Rückfluss erhitzt. Man kühlt dann auf Raumtemperatur und wäscht das Reaktionsgemisch mit gesättigter, wässriger Natriurnbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung. Die wässrigen Waschlösungen werden mit Methylenchlorid reextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 3,5 g eines orangefarbigen, halbfesten Rückstandes.

Dieses Material wird mit Aethylacetat verrieben. Der Feststoff wird abfiltriert und gut mit Aethylacetat gewaschen bis er nahezu farblos ist. Die vereinigten Filtrate und Waschwässer werden konzentriert und an l4o g silicagel

209810/1894

2U2809

chromatographiert. Elution mit Benzol/Aether (4:1 und 2:1) liefert 0,95 g (25,24) eines hellgelben OeIs. UV: X _max ·· (Aethanol) = 245 - 246 nm (fc=12600).

Beispiel 6

20,15 g 6a,9a-trans-3-(3-Cyanopropyl)-6a-äthyl-l,2,3>5> 6,6a,7i8,9*9a-decahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7ß~ol werden In 200 ml Aceton ,das 25 ml 1 N Schwefelsäure enthält, gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt,worauf sich dUnnschichtchromatographisch kein Ausgangsprodukt mehr nachweisen lässt.

Das Reaktionsgemisch ,das 6a,9a-trans-;3-(3-Cyanopropyl)-6a~äthyl-perhydrocyclopentaff][l]benzopyran-4a,7ß-diol enthält ,wird auf 0-5° gekühlt und im Verlauf von 20 Minuten tropfenweise mit 80 ml Jones-Reagenz versetzt. Man rührt J> Stunden bei Raumtemperatur und zerstört dann das überschüssige Oxydationsmittel durch Zusatz von Natriumbisulfitlösung. Danach werden 200 ml Kochsalzlösung zugesetzt und das Gemisch wird dreimal mit 200 ml Benzol extrahiert. Die benzolischen Extrakte werden mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen . Die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 14,2 g (66%) rotes 3a,7a-trans-7a-Aethyl-4-(j5-oxo-6-cyano-l-hexyl)-perhydroindan-l,5~dion. IR:V (Film) = 2250, 1740 und 1715 cm"¹.

ΐΠίΑ-Λ-

209810/1894

Beispiel 7

Ein Gemisch von 4,6 g rohem 6aS-trans-anti-7aß-Methyl-4-(3-oxo-6-cyano-l-hexyl)-perhydroindan~l,5-dion, 200 ml Toluol und 1,0 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird unter Stickstoff 4 1/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt wobei das bei der Reaktion gebildete V/asser azeotrop abdestilliert wird. Die gekühlte Lösung wird zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrigen Lösungen werden mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels liefern einen halbfesten Rückstand (4 g). Dieses Material wird mit Aethylacetat verrieben. Der Feststoff wird abgesaugt und mit Aethylacetat gewaschen. Filtrat und Waschwässer werden eingeengt und der erhaltene Rückstand (3,3 g) wird an 300 g Silicagel chromatographiert. Elution mit Benzol/Aethylacetat (2:1 und 1:1) liefert 1,93 g OeI. 1,1 g dieses Materials liefern bei Chromatographie an Silicagel (100 g) und Elution mit Benzol/Aethylacetat (4:1 und 2:1) 54l,9 mg semikristallines (+)-trans-anti-6-(2-Cyanoäthyl)-3aß-methyl-l,2,3a,4,5,7,8,9,9a,9b-decahydro-3H-benz[e]inden-3,7-dion. Durch Verreiben mit Aether und wenig Benzol erhält man 392,4 mg eines farblosen Feststoffes vom Schmelzpunkt 111-117°, M^ = +52,5° (c = 1 in Chloroform). Umkristallisation aus 2-Propanol liefert ein analysenreines Produkt (308,6 mg) vom Schmelzpunkt Il6-119°5 W\?. = "53,9° (c = 0,9073 in Chloroform)!

^IR!^n,o (CHCl,) = 2250, 17^0, I665 und I605 cm"¹} max j

= 245 nm (£.= 13400).

209810/1894

Beispiel 8

12,2 g 6aS-trans-anti-7aß-Methyl-4-(3-oxo-6-cyanol-hexyl)-perhydroindan-l,5-dion werden in 4o ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 43 ml methanöliseher Kalilauge (0,0132 g/ml) versetzt. Man erhitzt 45 Minuten zum Rückfluss, kühlt, verdünnt mit gesättigter Kochsalzlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Umkristallisation des Rückstandes aus 2-Propanol liefert 6,3 g reines (+)-trans-anti-6-(2-Cyanoäthyl)-3aß-methyl-l,2,3a,4,5,7,8,9,9a,9b-decahydro-3H-benz[e]-inden-3*7-dion vom Schmelzpunkt II5-II7⁰; [ctjp⁵ = +55,1° (c = 1,5002 in Chloroform). ^UV: λ _av (Aethanol) = 243 nm (£ = 14000).

JiICwC

Beispiel 9

Ein Gemisch von 5*66 g rohem (3S:6aS)-6a,9a-trans-3-(3-Cyanopropy1)-oa-methyl-l,2,3,5,6,6a,7,8,9,9a-decahydrocyclopenta(f][l]benzopyran-7ß-ol, 110 ml Aceton und 30 ml IN Schwefelsäure wird eine Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch, das (3S:6aS)-6a,9a-trans-3-(3-Cyanopropyl)-6a-methyl-perhydrocyclopenta[f][l]benzopyran-4a, 7ß-diol enthält, wird unter Rühren bei 0° mit 21,5 ml frisch hergestelltem Jones-Reagenz I5 Minuten lang behandelt. Danach wird das Gemisch noch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt dann Natriuir.bisulfit unter Kühlung zu, bis die Lösung grün wird, verdünnt mit gesättigter Kochsalzlösung und extrahiert mit Benzol. Die Benzolschicht wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels liefern rohes 6aS-trans-anti-7aß-Methyl-4-(4-oxo-6-cyano-hex3^rl)-perhydro-1,5-indandion als OeI.

209810/1894

Claims (1)

1. Patentansprüche

   < Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

   Formel

   worin R eine primäre Alkylgruppe mit 1 bis 5

   C-Atomen;

   Z Carbonyl oder eine Gruppe der Formel

   OR¹

   R Wasserstoff, nieder Acyl, nieder Alkyl,

   Aryl-nieder-alkyl oder Tetrahydropyran-2-ylj

   8
   R Wasserstoff oder niederes aliphatisches

   Hydrocarbyl und
   m 1 oder 2 sind,
   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   209 8 10/ 189U

   worin R , Z und m die oben genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer starken Säure oder Base cyclisiert.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkalimetallhydroxyds durchgeführt wird.

   2 b 9 S 1 0 / 1 3 9

   3. Eine Verbindung der Formel

   2'm

   1
   worin R eine primäre Alkylgruppe mit 1 bis

   C-Atomen;

   Z Carbonyl oder eine Gruppe der Formel

   J .

   c;

   ,OR' -R⁸

   R¹ Wasserstoff, nieder Acyl, nieder Alkyl,

   Aryl-nieder-alkyl oder Tetrahydropyran-2-yl;

   R Wasserstoff oder niederes aliphatisches

   Hydrocarbyl und m 1 oder 2 sind. ' ' *

   .4 Eine Verbindung gemäss Anspruch 3, worin Z Carbonyl, m 1 und, R Methyl oder AethyI darstellen.

   5. Eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 3 oder 4* worin die absolute Konfiguration am Kohlenstoffatom 3a

   S ist.

   6. Eine Verbindung gemäss Anspruch 5» worin der am Kohlenstoffatom 9b stehende Wasserstoff trans-ständig zu der am Kohlenstoffatom Ja befindlichen niederen Alkylgruppe ist und worin der am Kohlenstoffatom 9a stehende Wasserstoff tranB-ständig zum Wasserstoff am Kohlenstoffatom 9b ^isb·

   203810/ 1894

   7. Trans-anti-6-(2-Cyanoäthyl)-3a-methyl-l,2,5a,4,5,7, 8,9»9a,9b-decahydro-5H-benzfe]inden-3,7-dion.

   β . Trans-anti-3a-Aethyl-6-(2-cyanoäthyl)-l,2,3a,4,5,7,8, 9»9a,9b-decahydro-3H-benz(e]inden-3,7-dion.

   209810/1894