DE2139072B2 - N-(4-Sulfamoylphenyl)-pyrrolidin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

N-(4-Sulfamoylphenyl)-pyrrolidin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen

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Description

SO2NH2
0)
R4 R5 R
in der die Reste R1 bis R6, die gieich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und R4, R5 und R6 auch die Äthylgruppe bedeutet, der Rest R4 außerdem eine Phenylgruppe und R ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie deren Salze mit Alkalimetallen, Ammoniak oder Aminen.
s Die neuen Verbindungen bilden mit Basen Salze, beispielsweise die Alkalimetallsalze, beispielsweise die Natriumsalze, oder sie bilden Salze mit Ammoniak oder Aminen.
Im allgemeinen sind eine große Vielzahl der zur Verfügung stehenden antiepileptischen Arzneimittel entweder gegenüber Grand Mal- oder gegenüber Petit Mal-Epilepsie wirksam, aber nicht gegen beide Formen. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Sulfamoylphenylpyrrolidinone sowohl bei Elektrokrampfals auch bei Cardiazolkrampfuntersuchungen gute Aktivität zeigen, was ein Anzeichen dafür ist, daß sie sowohl gegen Grand- z\s auch gegen Petit Mal-Formen der Epilepsie wirken.
Die Aktivität und die Toxizität einiger besonders bemerkenswerter Verbindungen werden in der folgenden Tabelle mit den aus den belgischen Patentschriften 7 08 473 und 6 88452 bekannten Verbindungen verglichen. Die Verbindungen wurden peroral verabreicht.
Verbindung Toxizität Elektroschock-Test Ratte Therapeutischer Cardiazol- Therapeu
gemäß Beispiel LDso mg/kg ED50 mg/kg <10 Index Schock-Test tischer
10 ED50 mg/kg Index
Maus Maus 10 Maus Maus
1 ► 2000 10-25 ► 200
3,4 25-50 2.5
5 10-25 2.5-5 200
7 >5000 2.5 100
8 >7000 5-10 10-25 >700 50 140
9 ► 5000 10 >500 50 >100
10, It 7000 2.5 2800 100 70
12 >7000 10-25 >280 200 >35
14 >5000 10-25 25 etwa 25-50 etwa
<7500 500-600 200
15 >5000 40 120
Vergleichs 7500 15 500 500 15
substanz C*)
Vergleichs 4000 25-50 80-160 200 20
substanz D")
·) C-i^a-Methyl-a-phenylsuccinimidoH-sulfamoylbenzol (beste Verbindung der BE 7 08 473). ··) D-l^a-Methyl-a-äthylsuccinimidoH-sulfamoylbenzol (beste Verbindung der BE 6 88 462).
Das Verhältnis von LD50/ED50 ist für die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich besser als bei den bekannten Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen keine sedative Aktivität bei einer Verabreichung von 500 mg/kg und weiterhin zeigten sie in vivo bessere Stabilität als die zur Verfügung stehenden antiepileptischen Arzneimittel, die sich von Succinimid ableiten.
Andere erfindungsgemäße Verbindungen besitzen ähnliche Eigenschaften. Di<; besonders bevorzugten Verbindungen schließen ein:
l-(p-Sulfamoylphenyl)-3,3-dimethylpyrrolidin-2-on, l-(p-SulfamoyIphenyl)-4,4-dimethylpyrrolidin-2-on, l-(p-Sulfamoylphenyl)-5,5-dimethylpyrrolidin-2-on, 1 -(p-Sulf amoylphenyl)-4,4,5-trimethylpyrrolidin-
2-on,
l-(p-Sulfamoylphenyl)-3,3,5-trimethylpyrrolidin-
2-on,
l-(p-Sulfamoylphenyl)-4-methyl-4-äthylpyrrolidin-
2-on,
l-(p-Sulfamoylphenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln enthalten.
Die Zusammensetzungen können beispielsweise in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln, Lutschbonbons, Suppositorien, Ampullen für die Injektion oder Lösungen vorliegen.
Die Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel können in solchen Zusammensetzungen beispielsweise solche sein, die man üblicherweise für solche Formen verwendet, und sie schließen ein Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gelatine, steriles, pyrogenfreies Wasser oder Suspensions-, Emulgier-, Dispersions-, Ver-
dickungs- oder Geschmackmittel.
Dosiseinheitsformen wie Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen sind bevorzugt und vorteilhafterweise enthält jede Einheit 10 bis 1000 mg an aktiven Verbindungen, vorzugsweise 100 bis 300 mg.
Die Zusammensetzungen enthalten den aktiven Bestandteil vorzugsweise in einer Konzentration von 0,10 bis 80,0 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
SO2NH,
(Π)
worin R die oben angegebene Definition besitzt mit einem Butyrolacton der allgemeinen Formel
(worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben bei Formel I gegebenen Definitionen besitzen) bei einer erhöhten Temperatur in Anwesenheit eines Entwässerungskatalysators wie Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid umgesetzt wird. Die Umsetzung wird zweckdienlich in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur in einem Autoklaven bei Temperaturen von 150 bis 3000C, beispielsweise bei ungefähr 24O0C, durchgeführt
Die Verbindung Il kann in an sich bekannter Weise auch mit einem Buttersäurederivat der allgemeinen Formel IV
XCR5R6-CR3R4-CR1R2-COX
(IV)
umgesetzt werden, worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Definitionen besitzen und X ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, bedeutet Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem cyclischen Äther als Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorteilhafierweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise von 75 bis 150° C, beispielsweise bei 1000C, durchgeführt.
Die Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV kann in einem Einstufenverfahren oder in einem Zweistufenverfahren erfolgen. Im letzteren Fall wird das Produkt der ersten Stufe, das man einfach durch Erwärmen erhält, die allgemeine Formel V
R1
R2 —C —CO
NHR
(V)
gegebenen Definitionen besitzen, ucd die Endkondensation verläuft durch Ringschluß dieser Verbindung durch Abspaltung von HX vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, beispielsweise eines AlkalimetallamidE oder -hydrids, beispielsweise Natriumamid, in einem cyclischen Ätherlösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das Zwischenprodukt V wird vorzugsweise von den zu Beginn als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen isoliert
Die Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel IV kann durch Umsetzung eines Lactons der allgemeinen Formel III mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise einem Phosphorpentahalogenid wie Phosphorpentabromid oder Phosphorpentachlorid, zweckdienlich bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 75 bis 1500C, beispielsweise bei 90 bis 100°C, erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Pyrrolidinonverbindungen können ebenfalls hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
R3 —C —CX
R4 R5
besitzen, worin Ri1 R2, R3, R4, Rs und R6 und X die oben R'
R2— C-
SO2HaI (VI)
R3—C
R4 R5 R6
worin Ri, R2, R3, R4, R5, R« und R die oben gegebenen Definitionen besitzen und Hai ein Halogenatom, beispielsweise Chlor bedeutet, mit Ammoniak umsetzt. Die Gruppe SO2Hal kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
R1 O
(VII)
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Halogensulfonsäure, beispielsweise Chlorsulfonsäure, eingeführt werden.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel VI so kann durch Diazotierung eines Amins der allgemeinen Formel VIII
NH2
(VIII)
R4
R'
worin Ri, R2, R3, R4, R5, Re und R die bei Formel I gegebenen Bedeutungen besitzen, und Behandlung mit Schwefeldioxyd in Anwesenheit eines Kupfer(I)-halogenids hergestellt werden. Das Amin der allgemeinen Formel VIII kann durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung hergestellt werden, wobei die Nitroverbindung durch Umsetzung eines Nitroanilins mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV in einem Verfahren, das dem oben beschriebenen analog ist, oder durch Nitrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII erhalten werden kann.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der r> erfindungsgemäßen Verbindungen. Alle Temperaturen sind in "C ausgedrückt.
Die in den Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien wurden gemäß den Verfahren hergestellt, die in den folgenden Publikationen beschrieben sind: ι ο
Beispiel
Literatur
4 J.Chem.Soc. 1949, 2745
8+11 J.Am.Soc. 73, 448(1951)
12 J.Am.Soc. 69, 11 (1947)
12 Bist. 17, 319
Beispiel 1
l-(p-Sulfamoylphenyl)-pyrrolidin-2-on
l-Phenylpyrrolidin-2-on (3 g) wurde mit Chlorsulfonsäure (20 ml) vermischt, und die Mischung wurde während 20 Minuten auf 140 bis 160° C erwärmt. Die Mischung wurde dann in Eis gegossen und das ausgefällte Säurechlorid wurde gewaschen, in Chloroform (50 ml) gelöst und mit konzentriertem Ammoniak (50 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter w Rückfluß während 15 Minuten erwärmt und dann abgekühlt. Das ausgefällte Material wurde abgesaugt und getrocknet, wobei man 3,5 g der Verbindung mit einem Fp. 236 bis 238°C erhielt. Das Produkt wurde aus DMF-Äther umkristallisiert, wobei man ein Produkt mit J5 einem Schmelzpunkt von 240 bis 24 Γ C erhielt.
Analyse für C10H12N2O3S (240):
Berechnet: C 50,00, H 5,03, N 11,66%;
gefunden: C 50,23, H 5,01, N 11,53%. 4(1
Beispiel 2
l-(p-Sulfamoylphenyl)-3,3-dimethylpyrrolidin-2-on
l-PhenyI-3,3-dimethylpyrrolidin-2-on (2,8 g) wurde mit Chlorsulfonsäure umgesetzt, und das Produkt wurde auf analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben mit Ammoniak behandelt, wobei man eine Rohausbeute von 1,1 g erhielt. Umkristallisation aus Äthylacetat lieferte ein Produkt mit einem Fp. = 210 bis 211°C.
Analyse für C12Hi6N2O3S (268,26):
Berechnet: C 53,72, H 6,01, N 10,44, S 11,92%;
gefunden: C 53,52, H 5,96, N 10,39, S 11,98%.
Beispiel 3
l-{p-SuIfamoylphenyl)-4,4-dimethylpyrrolidin-2-on
l-Phenyl-4,4-dimethylpyrrolidin-2-on (6 g) wurde analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt, wobei man das p-Sulfamoylderivat (4,8 g) erhielt, Fp. 191 bis 193°C (aus Äthylacetat).
Analyse für C12H16N2O3S (268,26):
Berechnet: C 53,72, H 6,01, N 10,44, S 1132%;
gefunden: C 53,78, H 6,04, N 10,42, S 11,83%. Beispiel 4 l-(p-Sulfamoylphenyl)-4,4-dimethylpyrrolidin-2-on
3,3-Dimethylbutyrolacton (6 g), trockenes Zinkchlorid (0,2 g) und Sulfanilamid (9,1 g) wurden zusammen in einem Autoklaven während 24 Stunden bei 220 bis 240° C erwärmt. Die schwarze Reaktionsmischung wurde zuerst mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit heißem Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit Petroläther verdünnt, wobei man einen Niederschlag der Titelverbindung (1,5 g) erhielt, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, Fp. 191 bis 193° C. Diese Verbindung war identisch mit dem Produkt von Beispiel 3.
Beispiel 5 l-(p-Sulfamoylphenyl)-5,5-dimethylpyrrolidin-2-on
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren lieferte l-Phenyl-5,5-dimethylpyrrolidin-2-on (3 g) ein Rohprodukt (1,6 g), das bei der Umkristallisation aus Äthylacetat oder Alkohol das reine Produkt, Fp. 203 bis 204° C, ergab.
Analyse für C12H16N2O3S (268,26):
Berechnet: C 53,72, H 6,01, N 10,44, S 11,92%; gefunden: C 53,71, H 5,99, N 10,35, S 11,88%.
Beispiel 6
1 -(p-Sulfamoylphenyl)-4,4,5-trimethylpyrrolidin-2-on (I) und 1 -(p-Sulfamoylphenyl)-3,3,5-trimethyl-
pyrrolidin-2-on (II)
Eine Mischung aus i-Phenyl-4,4,5-trimethyl- und
I -Phenyl-3,3,5-trimethylpyrrolidin-2-on (9 g) wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt, wobei man ein Rohprodukt (6,3 g) erhielt, das bei der Umkristallisation aus Äthylacetat I (roh) (4,8 g), ergab und wobei die Mutterlauge II (roh) (ca. 1 g) ent-
hielt. I wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, Fp. 153 bis 154° C.
Analyse für C13H18N2O3S (282,29):
Berechnet: C 55,31, H 6,43, N 9,92, S 11,32%; gefunden: C 55,30, H 6,37, N 9,92, S 11,24%.
NMR: CH2 koppelte nicht mit CH, daher I.
II wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, Fp. 175 bis 177°C.
,n Analyse für C13H18N2O3S (2823):
Berechnet: C 55,31, H 6,43, N 9,92, S 11,32%; gefunden: C 55,20, H 632, N 9,80, S 11,32%.
NMR: CH2 koppelte mit CH, daher H.
55 Beispiel 7 l-(p-Sulfamoylphenyl)-4-rnethyl-4-äthylpyrrolidin-2-on
l-Phenyl-4-methyläthylpyrTolidin-2-on wurde mit Chlorsulfonsäure und dann mit Ammoniak gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt, wobei man ein Rohprodukt (63 g) erhielt, das aus Aceton-Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert wurde, wobei man einen Fp. von 184 bis 186°C erhielt
b5 Analyse für C13H18N2O3S (2823):
Berechnet: C 55,31, H 6,43, N 3,52%; gefunden: C 55,26, H 6,53, N 9,62%.
Beispiel 8
1 -(p-Sulfamoylphenyl)-4-methyl-4-phenylpyrrolidin-2-on
a-Methyl-S-phenylbutyrolacton (24 g), Zinkchlorid (1 g) und Sulfanilamid (24 g) wurden in einem Autoklaven bei 230 bis 2500C während 13 Stunden gemäß dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure verrieben, und der unlösliche Teil wurde abgetrennt und mit Äthylacetat (800 ml) gekocht. Die Äthylacetatlösung wurde über Tierkohle filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit warmem Äther gewaschen, wobei ein Rückstand (10 g) verblieb. Dieser Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform und Chloroform-Methanol Chromatographien, wobei man das Produkt (3,1 g, roh) erhielt. Umkristallisation aus Äthyl-Acetat lieferte ein Produkt, Fp. 171 bis 172° C.
Analyse für C7H18N2O3S (330,33):
Berechnet: C 61,81, H 5,49, N 8,48, S 9,68%;
gefunden: C 61,71, H 5,55, N 8,40, S 9,78%.
Beispiel 9
l-(p-Sulfamoylphenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on
8 g 3-Phenylbutyrolacton wurden mit 35 g Phosphorpentabromid bromiert. Das entstehende 3-Phenyl-4-brombutyrobromid (14,3 g, Sp. 0,3 mm, 125 bis 1310C) wurde in Dioxan mit 16,2 g Sulfanilamid umgesetzt. Ohne Isolation des 3-Phenyl-4-brom-N-(p-sulfamoylphenyl)-butyramids wurde die Dioxanlösung mit 6 g Natriumamid vermischt.
Das Rohprodukt (Dioxanrückstand) wurde gelöst und erneut ausgefällt (NaOH/HCl), über Siliciumdioxydgel in Chloroform/Aceton (7 :3) filtriert und erneut aus Alkohol umkristallisiert 2,1 g Pyrrolidon wurden erhalten, Fp. 198 bis 204°C (Sintern bei 186°C).
Zur Analyse wurde eine Probe aus Äthylacetat und Alkohol umkristallisiert, Fp. 202 bis 204° C.
Analyse für C16H16N2O3S (316,30):
Berechnet: C 60,67, H 5,10, N 8,86%;
gefunden: C 60,79, H 5,16: N 8,92< >/n.
Beispiel 10
l-(2-Chlor-4-sulfamoylphenyl)-4-phenylpyrroiidin-2-on
Eine Lösung aus 28,2 g 3-Phenyl-4-brombutyrobromid (vgl. Beispiel 9), 38,4 g 3-Chlor-4-aminobenzolsulfonamid und 450 ml Dioxan wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt Ohne Isolation des 3-PhenyI-4-brom-N-(2-chlor-4-sulfamoylphenyl)-butyramids wurde die filtrierte Dioxanlösung mit 7 g Natriumamid vermischt und 1 Stunde zum Sieden erwärmt
Die dunkle Dioxanlösung wurde filtriert und zur Trockne eingedampft Der Rückstand wurde in verdünnter Natriumhydroxydlösung gewaschen und dann mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert Der entstehende Niederschlag wurde durch Absaugen abfiltriert, getrocknet (14,6 g) und in Äthylacetat gelöst Die Äthylacetatlösung wurde über Kieselgel filtriert und etwas eingedampft, wobei 12,1 g Rohprodukt, Fp. 167 bis 1700C, kristallisierten. Dieses Produkt wurde mehrere Male aus Äthylacetat umkristallisiert, Fp. 171 bis 173° C
Analyse für C6H15ClN2O3S (350,80):
Berechnet: C 54,75, H 4,31, N 7,98%;
gefunden: C 54,65, H 4,35, N 8,05%.
Beispiel 11
1 -(2-Chlor-4-sulfamoylphenyl)-4-pyrrolidin-2-on aus l-(2-Chlor-4-aminophenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on
2,7 g rohes l-(2-Chlor-4-aminophenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on wurden in 10 ml Eisessig und 12 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und bei 0 bis 5° C mit 0,9 g Natriumnitrit, gelöst in 4 ml Wasser, diazotiert.
Die Diazoniumlösung wurde dann bei 00C zu einer Lösung von 20 ml Eisessig und 0,6 g Kupier(ü)-ehlorid, die mit Schwefeldioxyd gesättigt war, gegeben. Gegen Ende der Gasentwicklung wurden 50 ml Wasser zugefügt und das entsprechende Sulfonsäurechlorid wurde ausgefällt. Dieses wurde in ungefähr 30 ml Chloroform gelöst und mit 40 ml konz. Ammoniak vermischt. Die Reaktionsmischung wurde dann 15 Minuten zum Sieden erwärmt und zur Trockene eingedampft Der Rückstand wurde in Chloroform an Kieselgel Chromatographien.
Aus den Chloroform-Methanol-Fraktionen (99 :1 und 98:2) erhielt man 1,8 g rohes Pyrrolidon. Umkristallisation aus Äthylacetat lieferte ein Produkt, das bei 171 bis 173° C schmolz.
Durch Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt, IR-Spektrum und Dünnschichtchromatographie konnte gezeigt werden, daß die Verbindung mit dem l-(2-Chlor-4-sulfamoylphenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on, wie in Beispie! 10 beschrieben, identisch war.
Im folgenden wird die Herstellung des als Ausgangsverbindung benötigten l-(2-Chlor-4-aminophenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-ons beschrieben.
(a) 3-Phenyl-4-brom-N-(2-chlor-4-nitrophenyI)-butyramid
29 g 2-Chlor-4-nitroanilin wurden in 250 ml absolutem Äther gelöst und langsam mit einer Lösung von 25,4 g 3-Phenyl-4-brombutyrobromid (vgl. Beispiel 9) und 50 ml absolutem Äther vermischt. Man erhielt einen gelben Niederschlag. Nach 2 Stunden wurde die unter Rückf!uß siedende Lösung abgekühlt und filtriert, man erhielt einen Niederschlag aus 2-Chlor-4-nitroanilinhydrobromid.
Das Ätherfiltrat wurde auf 50 ml eingedampft und auf 0°C abgekühlt 18,1 g Rohprodukt, Fp. 120 bis 122°C, kristallisierten. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat schmolz die Verbindung bei 134 bis 136° C.
Analyse für C16Hi4BrClN2O3 (397,5):
Berechnet: C 48,40, H 330, N 7,06%;
gefunden: C 48,52, H 3,45, N 7,02%.
(b) 4-Phenyl-l -(2-chlor-4~nitrophenyl)-pyrrolidin-2-on
8,4 g 3-Pheny]-4-brom-N-(2-chIor-4-nitrophenyI)-butyramid wurden in 200 ml absolutem Dioxan gelöst, mit 6 g Natriumamid vermischt und 2 Stunden am Rückfluß erwärmt Die gekühlte Reaktionsmischung wird filtriert und die klare, dunkle Dioxanlösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft Der spröde, braune Rückstand wurde der Chromatographie (7 g) unterworfen.
10
15
Chromatographie: an Kieselgel mit Benzol. Aus den Fraktionen mit Benzol-Chloroform (9 :1 und 4:1) erhielt man 5,17 g rohes Pyrrolidin-2-on, das aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert wurde. Man erhielt 3,3 g, Fp. 103 bis 1050C.
Analyse für Ci6Hi3ClN2O3 (316,80):
Berechnet: C60,62, H 4,13, N8,S4%;
gefunden: C 60,91, H 4,20, N 8,91%.
(c) 5,4 g 4-Phenyl-l-(2-chlor-4-nitrophenyl)-pyrrolidon wurden in 200 ml Alkohol gelöst und über Platinoxyd bei 20° C bei Normaldruck hydriert. Nachdem die berechnete Menge an Wasserstoff aufgenommen war, wurde der Katalysator durch Filtration abgetrennt. Das klare Fiitrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man 4,8 g einer glasartigen, spröden Verbindung erhielt: l-(2-Chlor-4-aminophenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on.
IR-Spektrum: 3510, 3420cm-' (NH2, freie Valenzschwingungen)
(in CH2Cl2)
3080, 3060, 2990-2900cm-' ( = CH, CH, CH2, Valenz) 1698 cm -' (C = O, γ- Lactam)
1625 cm-' (NH2, Deformationsschwingungen) 1602, 1510 cm-' (C = C, Ringschwingungen)
1248 cm~' (C-N, primäres aromatisches Amin)
Beispiel 12
l-(2-Fluor-4-sulfamoylphenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on
32,4 g 3-Phenyl-4-brombutyrobromid (vgl. Beispiel 9) wurden in 50 ml absolutem Dioxan gelöst und zu einer Lösung von 39 g 3-Fluor-4-aminobenzolsulfonamid und 500 ml Dioxan gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt, über Nacht aufbewahrt und filtriert. Das Fiitrat (die Dioxanlösung enthält das 3-Phenyl-4-brom-N-(2-fluor-4-sulfamoylphenyl)-butyramid) wurde mit 8 g Natriumamid vermischt und 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Während des Erwärmens schied sich Natriumbromid aus, das durch Filtration entfernt wurde. Das Dioxan wurde abdestilliert und der Rückstand wurde gereinigt, indem man ihn in einer Natriumhydroxydlösung löste und mit konz. Chlorwasserstoffsäure ausfällte, wobei man eine Rohausbeute an ii,6g, Fp. ungefähr 196°C, erhielt.
Mehrmaliges Kristallisieren aus Äthylacetat und Aceton (mit Aktivkohle) ergab eine Probe mit einem Fp. von 222 bis 224° C.
Analyse für C16H15FN2O3S (3343):
Berechnet: C 57,53, H 4,53, N 839, F 5,69, S 9,60%; gefunden: C 57,47, H 4,47, N 8,41, F 5,52, S 9,48%.
Beispiel 13
l-(3-Chlor-4-sulfamoylphenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on
Man arbeitete analog wie in Beispiel 13 beschrieben und verwendete 2^g 3-Phenyl-4-brombutyrobromid und 1,7 g 2-Chlor-4-aminobenzolsulfonamid. Die Dioxaniösung, die das nicht isolierte Zwischenprodukt und 1,7 g 2-Chlor-4-aminobenzolsulfonamid. die Dioxanlösung, die das nicht isolierte Zwischenprodukt S-PhenyW-brom-N-p-chloM-sulfamoylphenyty-butyramid enthielt, wurde mit 2^5 g Natriumamid wie in Beispiel 13 beschrieben behandelt, um Cyclisierung zu bewirken.
Nach der Filtration der Reaktionsmischung wurde die Dioxanlösung zur Trockene eingedampft (kein Rückstand) und der Filterrückstand wurde mit Eis/Wasser vermischt und angesäuert. Man erhielt 1,1 g Rohprodukt, das in Chloroform an Kieselgel Chromatographien wurde.
Aus der Chloroform-Methanol (99 :1)-Fraktion erhielt man 0,2 g Pyrrolidon, Fp. (aus Äthylacetat) 200 bis 2010C.
Analyse für Ci6Hi5CIN2O3S (350,8):
Berechnet: C 54,74, H 4,31, N 7,98%; gefunden: C 54,85, H 4,36, N 8,08%.
Beispiel 14
l-(2-Methyl-4-sulfamoylphenyl)-4-phenylpyrrolidin-2-on
Man arbeitete wie in Beispiel 13 beschrieben, wobei man 17 g 3-Phenyl-4-brombutyrylbromid und 20,5 g 3-Methyl-4-aminobenzolsulfonamid verwendete. Der in Dioxan unlösliche Teil wird wie in Beispiel 14 zu Eis gegeben und mit verdünnter Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht. Die Mischung wird filtriert und mit Salpetersäure angesäuert. Der Niederschlag wird in Äthylacetat gelöst, filtriert und getrocknet und eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der in Chloroform gelöst und an Kieselgel chromatographiert wurde. Aus Chloroform-Methanol-Fraktionen (98 :2) erhält man 7,0 g des gewünschten Pyrrolidone. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat beträgt der Fp. 204 bis 207°C (unter Sintern).
Beispiel 15 a) Herstellung von 5,5-Diäthyl-l-phenyl-pyrrolidon-2
7,5 g 4,4-Diäthylbutyrolacton (Bist 17, 245 (133) (B. 15 1852) werden zusammen mit 25 g Anilin und 10 g Anilinhydrochlorid sicc. im Autoklaven 5 Std. auf 180 bis 1900C erhitzt. Dann wird der Inhalt kalt in ein Becherglas gegeben und mit 300 ml HCI 2 η versetzt. Der ölige Niederschlag wird in Äther aufgenommen, Ätherlösung mit Wasser gewaschen und abdestilliert. Man erhält 8,8 g eines rostroten Öls. Dieses wird über Alox. Akt. Stufe I chromatographiert und man erhält 3,6 g reines Produkt vom Smp. 44—46°C.
C4Hi9NO (217,30):
Berechnet: C 7738, H 8,81, N 6,45%; gefunden: C 77,41, H 8,81, N 637%.
b) Herstellung von l-(Sulfamoylphenyl)-5,5-diäthyl-pyrrolidinon-2
1 g 5,5-Diäthyl-l-phenyl-pyrrolidon-2 werden mit 6 ml Chlorsulfonsäure vermischt und während 30 Minuten auf 130—1400C erwärmt Danach wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Der ausgefallene Nie-J~ schlag (Säurechlorid) wird abgenutscht und in Chloroform aufgenommen, dann mit 25 ml konzentriertem Ammoniak versetzt Das ganze wird dann bei Zimmertemperatur 3 Stunden rühren gelassen, dann die Chloroformlösung (30 ml) abgetrennt, getrocknet und eingeengt Man erhält 0,79 g Rohprodukt das aus Alkohol umkristallisiert wird. Smp. 237—239°C
ChH20N2SO3 (29632):
Berechnet: C 56,74, H 6,80, N 9,45, S 10,80%; gefunden: C 56,77, H 6,81, N 939, S 10,76%.
55
65

Claims (3)

  1. Patentansprüche: 1. N-(4-Sulfamoylphenyl)-pyrrolidin-2-one der allgemeinen Formel I
    R1 O
    SO2NH2
    R4 R5 R'
    in der die Reste R1 bis R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und R4, R5 und R6 auch die Äthylgruppe bedeutet, der Rest R4 außerdem eine Phenylgruppe und R ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie deren Salze mit Alkalimetallen, Ammoniak oder Aminen.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    H2N
    SO2NH2 (ID
    worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in an sich bekannter Weise entweder mit einem Butyrolacton der allgemeinen Formel III
    R3 R1
    R4
    R5-) R'
    worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei erhöhter Temperatur in Anwesenheit eines Dehydratisie-
    R2
    O rungskatalysators oder mit einem Buttersäurederivat der allgemeinen Formel IV
    XCR5R6-CR'R4· CR1R2-COX (IV)
    worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die bei Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom
    bedeutet, umgesetzt wird, oder
    daß eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    R1 O (Vl)
    R4 R5 R
    worin R1 bis R6 und R die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom darstellt, mit Ammoniak umgesetzt wird.
  3. 3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoffen.
    Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH618682A5 (de) * 1975-11-07 1980-08-15 Ciba Geigy Ag
AT360980B (de) * 1976-01-14 1981-02-10 Pliva Pharm & Chem Works Verfahren zur herstellung von n-alkylamiden des 2-oxo-1-pyrrolidins
DE2737195A1 (de) * 1977-08-18 1979-03-01 Hoechst Ag Benzolsulfonamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4138495A (en) * 1978-05-19 1979-02-06 Stauffer Chemical Company N-Substituted pyrrolidones and their use as miticides
US4194982A (en) * 1978-07-03 1980-03-25 Texaco Inc. N-sulfonylated polyalkenylsuccinimide and lubricant composition
CH626877A5 (de) * 1978-08-22 1981-12-15 Aerni Leuch Ag
JP2833817B2 (ja) * 1989-03-15 1998-12-09 三井化学株式会社 ４―エチル―３―（置換フェニル）―１―（３―トリフルオロメチルフェニル）―２―ピロリジノン誘導体、その製造法およびこれらを有効成分とする除草剤
US6620823B2 (en) * 2000-07-11 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Pharme Company Lactam metalloprotease inhibitors

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