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Neue, durch einen Steroidrest substituierte Derivate der Acrylsäure
und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue, durch einen 3ß--L-Rhamnosyl-5ßandrostan-17ß-yl-Rest
substituierte Derivate der Acrylsäure der allgemeinen Formel I
sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
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In der obigen Formel I bedeuten die Reste R1 ein Wasserstoffatom,
den Acylrest einer niederen aliphatischen Carbonsäure, einen niederen Alkylrest
oder zusammen mit R2 den Isopropylidenrest,R2 und R3, die gleich oder verschieden
sein können, Wasserstoffatome oder Acylreste niederer aliphatischer
Carbonsäuren,
eine Methyl-, Formyl- oder Hydroxymethylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder die
Hydroxylgruppe, R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl-oder
Alkoxyrest und R7 eine niedere Carbalkoxygruppe oder, falls R6 ein Wasserstoffatom
bedeutet, die Nitrilgruppe.
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Die neuen Verbindungen können nach folgenden Methoden hergestellt
werden: 1. PO-aktivierte Olefinierung eines 3ß-oC-L-Rhamnosyl-17ß- formylandrostans
der Formel II
in der die Reste R1', R2' undR31, die oben bei der'Definition von R1, R2 und R3
angeführten Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoffatomen aufweisen oder eine leicht
abspaltbare Schutzgruppe bedeuten, Rt die Methylgruppe oder eine durch eine leicht
abspaltbare Schutzgruppe substituierte Hydroxymethylgruppe bedeutet und R5 die oben
angefAhrten Bedeutungen aufweist, mittels eines Phosphonoesters der allgemeinen
Formel III,
in der die Reste R6 und R7 die obigen Bedeutungen aufweisen und
R8 und R9 niedere Alkylreste bedeuten. Falls Verbindungen der Formel II eingesetzt
werden, in der die Reste R1', R2' und R3 andere Bedeutungen aufweisen als R1, R2
und R3 und/oder falls eine Verbindung eingesetzt wird, in der eine durch eine Schutzgruppe
substituierte HydroxymethyE-gruppe darstellt, müssen diese Schutzgruppen nachträglich
nach bekannten Methoden abgespalten werden;anschließend können gegebenenfalls die
freien Hydroxylgruppen des Rhamnosylrestes, ebenfalls nach bekannten Methoden, acyliert,
alkyliert oder ketalisiert werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der R4 eine Formylgruppe bedeutet, werden durch Oxidation der bei dem vorliegenden
Verfahren zunächst gebildeten 19-Hydroxymethylverbindungen erhalten.
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Als leicht abspaltbare Schutzgruppen können die üblichen Schutzgruppen
für Hydroxylgruppen, insbesondere niedere Acylreste5 Benzyl-, Carbobenzoxy-, Trimethylsilyl-,
Tetrahydropyranyl- oder auch Phosphonoacylreste verwendet werden.
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Die Umsetzung des 17ß-Formyl-androstans der Formel II mit einem Phosphonoester
der Formel III erfolgt in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart eines
Alkalialkoholats, Alkalihydrids, Alkaliamids, Alkalihydroxids oder Alkalicarbonats
bei Temperaturen zwischen -15 und +500C, vorzugsweise bei 0 - 2O0C. Zweckmäßig wird
die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aprotischen
Lösungsmittel wie Dimethylglykoläther, Tetrahydrofuran, Dimethyl sulfoxid oder Dimethylformamid
durchgeführt.
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Die erwähnte nachträgliche Abspaltung von Schutzgruppen, die eine
andere Bedeutung als die der Reste R1, R2 undR3 der Formel I aufweisen, erfolgt
nach den üblichen literaturbekannten Methoden. Die Acylreste bzw. Phosphonoacylreste
werden durch milde saure oder alkalische Hydrolyse abgespalten, die Benzyl- und
Carbobenzoxyreste mittels katalytischer Hydrierung, die Trimethylsilyl- und Tetrahydropyranylreste
mit verdünnten
Säuren. Die so erhaltenen Verbindungen mit freien
Hydroxylgruppen am Rhamnosylrest werden dann gegebenenfalls nach literaturbekannten
Methoden alkyliert, alkyliert oder ketalisiert.
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Die Acylierung erfolgt mit einem Anhydrid oder einem Halogenid der
betreffenden Carbonsäure, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base wie Pyridin.
Die Hydroxylgruppe in 2-Stellung des Rhamnoserestes kann selektiv acyliert werden,
indem gemäß J. Org. Chem. 35, 1681 (1970) zunächst mit einem Orthocarbonsäureester
der cyclische 2,3-Orthocarbonsäureester hergestellt und dieser-mit einer beliebigen
Säure bei einem PH-Wert von mindestens 4 partiell hydrolysiert wird.
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Die Alkylierung erfolgt mit den üblichen O-Alkylierungsmitteln, vorzugsweise
mit einem Diazoalkan, einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid. Die Umsetzung
mit Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten erfolgt zweckmäßig unter Zusatz eines
säurebindenden Mittels, vorzugsweise eines Gemisches von Bariumhydroxid und Bariumoxid;
die Alkylierung mit einem Diazoalkan erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise
Dimethylformamid, in Gegenwart von Tetrafluorborwasserstoffsäure oder in Gegenwart
einer Lewis-Säure wie Aluminiumisopropylat, Eisen (III)-chlorid, Borsäure oder Borsäuretrialkylester.
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Die Herstellung von Verbindungen -der Formel I, in der die Reste R1
und R2 zusammen den Isopropylidenrest bedeuten, erfolgt durch Umsetzung mit Aceton
in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserfreiem
Kupfersulfat oder p-Toluolsulfonsäure, bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur,
vorzugsweise in einem Überschuß des eingesetzten Acetons. Man kann jedoch auch mit
2,2-Dimethoxypropan umketalisieren; diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart katalytischer
Mengen einer Säure, beispielsweise der p-Toluolsulfonsäure oder der Chlorwasserstoffsäure
und zweckmäßig in Gegenwart einer Spur von Wasser; als Lösungsmittel können inerte
organische Lösungsmittel, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, verwendet werden, zweckmäßig
wird
jedoch die Umsetzung in einem ueberschuß von 2,2-Dimethoxypropan selbst durchgeführt,
Die Verbindungen der Formel I, in der R4 eine Formylgruppe bedeutet, werden aus
dem gemäß dem vorliegenden Verfahren erhältlichen 19-Hydroxyverbindungen durch Oxidation,
vorzugsweise mit Chromtrioxid in Pyridin/Wasser bei OOC, erhalten. Die Oxidation
läßt sich außerdem auch mit Dimethylsulfoxid entweder in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid,
Trifluoressigsäure und Pyridin gemäß J. Am. Chem. Soc. 85, 3027 (1963) oder in Gegenwart
des Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplexes und in Gegenwart von Triäthylamin gemäß J.
Am. Chem. Soc. 89, 5505 (1967) durchführen.
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2. Die Verbindungen der Formel I können auch durch Umsetzung einer
Verbindung der Formel IV
in der die Reste R5, R6 und R die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen und R4"
einen Methyl- oder Formylrest darstellt, mit einem d-L-Rhamnopyranosyl-halogenid
der Formel V
in der die Reste R1', R2' und R31 die gleichen Bedeutungen wie bei der Formel II
besitzen und Hal ein Halogenatom bedeutet, herstellen.
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Falls die Reste Rli, R2' und R3' andere Bedeutungen aufweisen als
die Reste Rt, R2 und R3 90 müssen diese nach bekannten
Methoden
abgespalten und die Verbindungen mit freien
gruppen gegebenenfalls anschließend acyliert, alkyliert oder ketalisiert werden.
Verbindungen, in denen der Rest R4 eine Hydroxymethylgruppe bedeutet, können aus
den gemäß dem vorliegenden Verfahren erhältlichen 19-Oxo-Verbindungen durch Reduktion
mittels eines komplexen Metallhydrids erhalten werden.
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Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der
Formel V erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Athylenchlorid,
und zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Schwermetalisalzes, beispielsweise in Gegenwart
von Quecksilber-II-cyanid, oder in Gegenwart einer tertiEren organischen Base und
vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 500C. Die nachträgliche Abspaltung
der Reste R1', R2' und R3', die erforderlich ist, wenn diese Reste 3 eine andere
Bedeutung als die von niederen Acyl- oder Alkylresten bzw. die eines Isopropylidenrestes,
den R1' und R2' zusammen bilden können, besitzen, erfolgt auf die gleiche Weise
wie bei Verfahren 1 angegeben. Ebenso erfolgt die nachträgliche Acylierung, Alkylierung
und Ketalisierung der Verbindungen mit freien Hydroxylgruppen in der gleichen Weise,
wie weiter oben bei Verfahren 1 angegeben wurde.
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Die Reduktion von 19-Oxo- zu 19-HydrQxy-Verbindungen erfolgt vorzugsweise
mittels Lithium- tri- tert.-butoxy-aluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und
25°C in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Tetrahydrofuran, Äther oder
Dioxan.
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Die Reduktion kann jedoch auch mit anderen Reduktionsmitteln, beispielsweise
mit Natriumborhydrid in methanolischer Lösung bei O°C durchgeführt werden.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel III und
V sind literaturbekannt, Verbindungen der Formel II können ausgehend vom Convallatoxol
(R4 = Hydroxymethyl, R5 = Hydroxyl), vom Periplogeninrhamnosid (R4 = - Methyl, R5
= Ilydroxyl) und vom Evomonosid (R4 = Methyl, R5 = Wasserstoff) 5 nach bekannten
Methoden erhalten werden: Die freien Hydroxylgruppen werden zunächst durch eine
er eingangs erwähnten
Schutzgruppen geschützt, anschließend wird
der Cardenolidrest ozonolytisch zu dem oC-Ketol abgebaut (gemäß K. Meyer und T.
Reichstein> Helv. Chim. Aeta 30 1508 (1947)). Letzteres wird durch milde Reduktion
mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid in das vicinale 20,21-Diol
überführt und dieses durch Oxidation mit Metaperjodsäure oder Natriumperjodat zur
17-Formyl-Verbindung der allgemeinen Formel II gespalten.
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Die Herstellung-der Ausgangsstoffe der Formel IV erfolgt gemäß den
der Deutschen Patentanmeldung P 21 26 518.4 besehriebenen Verfahren durch Olefinierung
des entsprechenden 3-Acyloxy-17-formyl-5ß-androstans.
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Die neuen Verbindungen weisen eine gute positiv inotrope Wirkung am
isolierten Meerschweinchenvorhof auf, die die des g-Strophanthins in überraschender.
Weise übertrifft. Als besonders wirksam haben sich die nachfolgenden Verbindungen
erwiesen: 3-(3ß-ct-L-Rhamnosyl-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäurenitril
3-[3ß- (2,3,4-Tripropionyl-a-L-rhamnosyl)-14ß-hydroxy-5ßandrostan-17ß-yl7-acrylsäurenitril
3- r3ß-(2-Acetyl<-L-rhamnosyl-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl7acrylsäurenitril
3-(3R-d-L-Rhamnosyl-5ß-14ß,19-trihydroxy-5ß-androstan-17ßyl)-acrylsäurenitril 3-/3ß-(2,3,4-Triacetyld-L-rhamnosyl)-5ß,14ß-dihydroxy-19-oxo-5ß-androstan-17ß-yl/acrylsäurenitril
3-!3ß-(2,3,4-Triacetyl-e-L-rhamnosyl)-5ß,14ß-dihydroxy-55-androstan-17ß-y17acrylsäurenitril
3-(3ß-ct-L-Rhamnosyl-5ß,14ß,19-trihydroxy-5ß-andro5tan-17ß-yl)-2-chlor-acrylsäuremethylester
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, die chemische
Struktur der neuen Verbindungen wurde mittels NMR-Spektroskopie sichergestellt.
Zur Vereinfachung wurde
bei den Angaben über die Säulenchromatographie
und über die Rf-Werte folgende Abkürzungen verwendet: KGHF 254 für Kieselgel HF254
nach Stahl der Firma Merck AG, Darmstadt, KG 0,2-0,5 für Kieselgel 0,2-0,5 mm Korngröße
der Fa. Merck AG, Darmstadt System A für ein Gemisch aus 5 Teilen Methyläthylketon
und 2 Teilen Xylol, System B für mit Wasser gesättigtes Methyläthylketon.
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System C für ein Gemisch aus je 1 Teil Methyläthylketon und Xylol.
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Beispiel 1 3-(3ß-a-L-Rhamnosyl-5ß,14 ß,19-trihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäuremethylester
Ig (1,5m Mol) 3ß-(2,D,4-Triacetyl-i-L-rhamnosyl)-5ß,14ß,19-trihydroxy-19-acetyl-17ß-formyl-5ß-androstan,
gelöst in 15 ml Dimethylglykol, 0,79g (3,75m Mol) Kalium-tert.-butylat werden bei
OOC zusammengegeben. Man läßt 30 Minuten reagieren, das Ende der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch
festgestellt.
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Nach Zugabe von 50 ml Chloroform zur Reaktionslösung wird neutral
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
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Das als ö1 anfallende Tetraacetat wird in 30 ml Methanol gelöst und
mit 1 g Kaliumcarbonat in 12 ml Wasser bei Raumtemperatur während 30 Min. verseift.
Nach-Neutralisation der Reaktionslösung mit Essigsäure, wird mit Chloroform mehrmals
extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird über eine Säule KG 0,2-0,5
mit Chloroform: Methanol - 2 1 gereinigt.
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Ausbeute: 0,54 g (65 % der Theorie) Schmelzbereich: 110 - 1200 C (amorph)
Rf-Wert: 0,35; KGHF 254, System B.
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Bei~piel~2 3-(35-s-L-Rhamnosyl-5ß,14R-dihydroxy-19-oxo-5R-androstan-17ß-yl)-acrylsäuremethylester
2,2 g (4m Mol) 3-(3ß-d-L-Rhamnosy1-5ß,14ß,19-trihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäuremethylester,
gelöst in 20 ml Pyridin und 1,6 g (16m Mol) Chromtrioxyd, gelöst in 2 ml Wasser
und 18 ml Pyridin, werden bei OOC zusammengegeben, man läßt unter Rühren auf Raumtemperatur
aufwärmen. Nach beendeter Oxidation wird mit 100 ml Chloroform versetzt und zur
Entfernung der Chromsalze mit gesättigter Natriumbisulfitlösung geschüttelt, anschließend
mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgt
über die Säule KG 0,2-0;5 mit Chloroform/Methanol = 9:1.
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Ausbeute: 0,63 g (35 % der Theorie) Schmelzbereich: 105 - 1100C (amorph)
Rf-Wert: 0,45; KGHF 254, System B.
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Beispiel 3 3-(3ß--L-Rhamnosyl-5ß,14ß,19-trihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-methyl-acrylsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2 g (3m Mol) 3ß-(2,3,4-Triacetyl-O-L-rhamnosyl)-5ß,14ß,19-trihydroxy-19-acetyl-17ß-formyl-5ß-androstan,
1,5 g (7,5m Mol) α-Methyldiäthylphosphonoessigsäuremethylester und 0,84 g
(7,5m Mol) Kalium-tert.-butylat. Nach Verseifung des Reaktionsproduktes mit Kaliumcarbonat
und chromatographischer Reinigung an KG 0,2-0,5 erhält man 1,2 g (70 % der Theorie)
der obigen Verbindung.
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Rf-Wert: 0,4; KGHF 254, System B.
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Beispiel 4 3-(3ß-α-L-Rhamnosyl-5ß,14ß-dihydroxy-19-oxo-5ß-androstan-17ß-yl)-2-methyl-acrylsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1,7 g (3m Mol) der Verbindung aus Beispiel 3 und
1,2 g (12m Mol) Chromtrioxid in Pyridin/Wasser.
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Nach chromatographischer Reinigung an KG 0,2-0,5 erhält man 0,62 g
(40 % der Theorie) der gewünschten Verbindung Schmelzbereich: 105 - 1150C (amorph)
Rf-Wert: 0,5; KGHF 254, System B.
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Beispiel 5 3-(3ß--L-Rhamnosyl-5ß,14ß,19-trihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-äthoxy-acrylsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2 g (3m Mol) 3ß-(2,3,4-Triacetyl-Oc-L-rhamnosyl)-5ß,14ß,19-trihydroxy-19-acetyl-17ß-formyl-5ßandrostan,
1,9 g (7,5m Mol) d.-Äthoxydiäthylphosphonoessigsäuremethylester und 0,84 g (7,5m
Mol) Kalium-tert.-butylat. Nach Verseifung des Rohproduktes mit Kaliumcarbonat erhält
man 1,3 g (75 % der Theorie) der gewünschten Verbindung Rf-Wert: 0,35; KGHF 254,
System BW Bei~piel~6 3-(3ß-α-L-Rhamnosyl-5ß,14ß- dihydroxy-19-oxo-5ß-androstan-17ß-yl)-2-äthoxy-acrylsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1,7 g (3m Mol) der Verbindung aus Beispiel 5 mit
1,2 g (12m Mol) Chromtrioxid in Pyridin/Wasser.
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Nach chromatographischer Reinigung an KG 0,2-0,5 erhält man 0,65 g
(37 % der Theorie) der gewünschten Verbindung.
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Schmelzbereich: 116 - 1280C (amorph) Rf-Wert: 0,5, KGHF 254, System
B;
Beispiel 7 3-(3ß«X-L-Rhamnosyl-5ß,14ß,19-trihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-chlor-acrylsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1 g (1,5m Mol) 3ß-(2,3,4-Triacetyl-α-L-rhamnosyl)-5ß,14ß,19-trihydroxy-19-acetyl-17ß-formyl-5ß-androstan,
0,92 g (3,75m Mol)d-Chlor-diäthylphosphonoessigsäuremethylester und 0,42 g (3>75m
Mol) Kalium-tert.-butylat. Nach Verseifung des Rohproduktes mit Kaliumcarbonat und
chromatographischer Reinigung an KG 0,2-0,5 erhält man 0,473 g (56 % der Theorie)
der gewünschten Verbindung.
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Schmelzbereich: 125 - 1400C (amorph) Rf-Wert: 0,4; KGHF 254, System
BI Beispiel 8 3-(3ß-α-L-Rhamnosyl-5ß,14ß-dihydroxy-19-oxo-5ß-androstan-17ß-yl)--2-fluor-acrylsäuremethylester
a) Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1,35 g (2m Mol) 3ß-(2,3;4-Triacetyl-α-L-rhamnosyl)-5ß,14ß,19-Trihydroxy-19-acetyl-17ßformyl-5ß-androstan,
1,14 g (5m Mol) cL-Fluordiäthylphosphonoessigsäuremethylester und 0,56 g Kalium-tert.-butylat.
Nach Verseifung mit Kaliumcarbonat und chromatographischer Reinigung an KG 0,2-0,5-erhält
man 3-(3ß-α-L-Rhamnosyl-5ß,l4ß,19-trihdroxy-5ß-an'drostan-17ß-yl)-2-fluor-acrylsäuremethylester.
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Ausbeute: 0,8 g (70 % der Theorie) Rf-Wert: 0,35; KGHF 254, System
B; b) 0,572 g (1m Mol) der in Beispiel 8a erhaltenen Substanz werden mit 0,4 g (4m
Mol) Chromtrioxid in Pyridin/Wåsser gemäß Beispiel 2 oxidiert. Nach chromatographischer
Reinigung an KG 0,2-0,5 erhält man 0>37 g (65 % der Theorie) der oben genannten
Verbindung.
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Schmelzbereich: 110 - 1200C (amorph) Rf-Wert: 0,5; KGHF 254, System
Bi
Be~spåel -S 3-(3ß-X-L-Rhamnosyl-5ß,14ß,19-trihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acryls
äurenitril Hergestellt analog Beispiel 1 aus-6,65 g (10m Mol) 3ß-(2h3,4-Triacetyl-d-L-rhamnosyl)-5ß,14ß,19-trihydroxy-19-acetyl-17ßformyl-5ß-androstan,
4,5 g (2,5m Mol) Diäthylphosphonoessigsäurenitril und 2,8 g (15m Mol) Kalium-tert.-butylat.
Nach Verseifung mit -K2C03 und chromatographischer Reinigung an KG 0,2-0,5 erhält
man 3,6 g (69 % der Theorie) der obigen Verbindung.
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Schmelzbereich: 105 - 1100C (amorph) Rf-Wert: 0,4; KGHF 254-, System
B.
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Beispiel 10 3-(3ß-α-L-Rhamnosyl-5ß,14ß-dihydroxy-19-oxo-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäurenitril
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3,2 g (6m Mol) der gemäß Beispiel 9 hergestellten
Verbindung und 2,4 g (24m Mol) Chromtrioxid in Pyridin/Wasser. Nach chromatographischer
Reinigung an KG 0,2-0,5 erhält mann 2,5 g (80 % der Theorie) Schmelzbereich. 120
- 1250C (amorph) Rf-Wert: 0,5; KGHF 254, System Bs Beispiel 11 3-/3ß-(2,3,4-Triacetyl-X-L-rhamnosyl)-5ß,14ß-dihydroxy-19-oXo-5ß-androstan-17ß-yl/-acrylsäurenitril
0,52 g (lm Mol) der gemäß Beispiel 10 erhaltenen Verbindung werden in 5 ml Pyridin
gelöst, anschließend wird mit 5 ml Essigsäureanhydrid
bei O°C
versetzt und stehengelassen. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum auf ein
kleineres Volumen wird mit Chloroform extrahiert, die Extrakte gewaschen, getrocknet
und im Vakuum zur Trockne gebracht. Umkristallisation aus Aceton/ Petroläther =
1:1.
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Ausbeute: 0,6 (93 % der Theorie) Schmelzpunkt: 220 - 225°C Rf-Wert:
0,5; KGHF 254, System A.
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Beispiel 12 3-[3ß-(2,3,4-Tripropionyl-α-L-rhamnosyl)-5ß,14ß-dihydroxy-19-oxo-5ß-androstan-17ß-yl/-acrylsäurenitril
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 0,52 g (lm Mol) 3-(3ß-#-L-Rhamnosyl-5ß,14ß-dihydroxy-19-oxo-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäurenitril
und 5 ml Propionsäureanhydrid in Pyridin.
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Ausbeute: 0,57 g (83 % der Theorie) Schmelzbereich: 115 - 1200C (amorph)
Rf-Wert: 0,65; KGHF 254, System A, Beispiel 1 3-F3ß- (2-Acetyl--L-rhamnosyl)-5ß,14ß-dihydroxy-19-oxo-5ß-androstan-17ß-yl/-acrylsäurenitril
Man läßt 0,78 g (1,5m Mol) des im Beispiel 12 eingesetzten Ausgangsstoffs, gelöst
in 5 ml Dimethylformamid, 3 ml Orthoessigsäuretriäthylester mit 15 mg p-Toluolsulfonsäure
bei Raumtemperatur reagieren. Nach Extraktion der Reaktionslösung mit Chloroform,
Waschen der Extrakte mit NaHC03-Lösung, Trocknen über Na2S04 und Einengen im Vakuum
wird der Rückstand in Äthanol gelöst und mit 80 finger Essigsäure, wobei ein PH-Wert
von 3 nicht unterschritten werden darf, der entstandene Orthoester gespalten.
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Es erfolgt Aufarbeitu-n~g, durch erneute Extraktion mit Chloroform,
Waschen, Trocknen und Einengen im Vakuum zur Trockene.
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Ausbeute: 0,735 g (82 % der Theorie) Schmelzbereich: 110 - 1150C (amorph)
Rf-Wert: 0,5; KGHF 254, System As teispiel 14 3-n3ß-(2-Propionyl-&-L-rhamnosyl)-5ß,14ß-dihydroxy-19-oXo-5ßandrostan-17ß-yl7-acrylsäurenitril
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 3-(3ß-i-L-Rhamnosyl-5ß,14ß-dihydroxy-19-oxo-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäurenitril.
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Ausbeute: 0,65 g (75 % der Theorie) Schmelzbereich: 110 - 1150C Rf-Wert:
0,55; KGHF 254, System A.
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Beispiel 15 3-[3ß-(2-Acetyl-3-methoxy L rhamnosyl)-5ß,14ß-dihydroxy-19-oxo-5ß-androstan-17ß-yl]-acrylsäurenitril
1,12 g (2m Mol) der Verbindung aus Beispiel 13 und 0,5 g Aluminiumisopropylat werden
in einer Mischung aus 11 ml Dimethylformamid und 10 ml Methylenchlorid gelöst und
bei Raumtemperatur unter Rühren während 60 Minuten mit 40 ml 3 %igen Diazome nlösung
versetzt. Nach quantitativer Umsetzung wird mit Wasser verdünnt und mehrmals mit
Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden nach Trocknen im
Vakuum eingeengt und der Rückstand der chromatographischen Reinigung an KG 0,2-0,5
mit Chloroform-Aceton-Mischungen unterworfen.
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Ausbeute: 0,415 g (36 % der Theorie) Schmelzbereich: 120 - 1250C (amorph)
Rf-Wert: 0,5 KGHF 254, System A.
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BelsEzlel~16 3-[3ß-(2,3-0-Isopropyliden-α-L-rhamnosyl)-5ß,14ß-dihydroxy-19-oxo-5ß-androstan-17ß-yl]-acrylsäurenitril
Man läßt 1,04 g (2m Mol) der Verbindung aus Beispiel 10, 20 ml Aceton, 10 ml Dimethoxypropan
und 10 mg p-Toluolsulfonsäure bei Raumtemperatur reagieren. Nach der üblichen Aufarbeitung
wird das Rohprodukt aus Methanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 0,98 g (82 % der Theorie) Schmelzpunkt: 186 - 1880C Rf-Wert:
0,5; KGHF 254, System A Beispiel 17 3-/3ß-(2,3-0-Isopropyliden-4-acetyl-<-L-rhamnosyl)-5B,14ßdihydroxy-19-oxo-5ß-androstan-17ß-y
S -acrylsäurenitril Hergestellt analog Beispiel 11 aus 0,56 g (Im Mol) der gemäß
dem vorangegangenen Beispiel erhaltenen Verbindung und 5 ml Acetanhydrid in Pyridin.
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Ausbeute: 0,475 g (88 % der Theorie) Schmelzpunkt: 214 - 2180C Rf-Wert:
0,7; KGHF 254, System A.
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Belsplel~l8 3-[3ß-(2,3,4-Triacetyl-α-L-rhamnosyl)-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl7-acrylsSuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 0,875 g (1,5m Mol) 3ß-(2,3,4-Triacetyl-&-L-rhamnosyl)-14ß-hydroxy-17ß-formyl-5ß-androstan,
0,79 g (3,25m Mol) Diäthylphosphonoessigsäuremethylester und 0,42 g (3,75m Mol)
Kalium-ter.-butylat.
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Ausbeute: 0,43 g (95 % der Theorie)
Schmelzpunkt:
247 - 2500C Rf-Wert: 0,65; KGHF 254, System A.
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Beispiel 19 3-(3ß-α-L-Rhamnosyl-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-methylacrylsäuremethylester
Aus 0,875 g (1,5m Mol) 3ß-(2,3,4-Triacetyl-α-L-rhamnosyl)-14ßhydroxy-17ß-formyl-5ß-androstan,
0,84 g (3,75m Mol) α-Methyldiäthylphosphonoessigsäuremethylester und 0,42
g (3,75 m Mol) Kalium-tert.-butylat erhält man gemäß Beispiel 1 nach Verseifung
des Rohproduktes mit K2CO3 und Umkristallisation aus Äthanol/ Wasser 0,476 g (89
% der Theorie) der oben genannten Verbindung, Schmelzpunkt: 258 - 2610C Rf-Wert:
0,45; KGHF 254, System B, Beispiel 20 3-[3ß-(2,3,4-Triacetyl-α-L-rhamnosyl)-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-ylt-acrylsäureäthylester
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 0,875 g (1,5m Mol) 3ß-(2,3,4-Triacetyl-&-L-rhamnosyl)-14ß-hydroxy-17ß-formyl-5ß-androstano
0,62 g (3,75m Mol) Diäthylphosphonoessigsäureäthylester mit 0,42 g (3,75m Mol) Kalium-tert.-butylat.
-
Ausbeute: 0,865 g (88 % der Theorie) Schmelzbereich: 115 - 120°C Rf-Wert:
0,6; KGHF 254, System AL Beispiel 21 3-(3ß-α-L-Rhamnosyl-l4ß-hydroxy-5ß-androstan-l7ß-yl)-acrylsäure
nitril Analog Beispiel 1 erhält man aus 4,9 g (7m Mol) 3ß-(2,3,4-Triacetyl
-z-L-rhamnosyl)-14ß-hydroxy-17ß-formyl-5ß-androstan,
3,12 g (17,5m Mol) Diäthylphosphonoessigsäurenitril und 1,96 g (17,5mMol) Kalium-tert.-butylat.
Nach Verseifung des Rohproduktes mit K2C03 und Umkristallisation aus Athanol:Wasser
erhält man 3 g (87 % der Theorie) der oben genannten Verbindung, Schmelzpunkt: 245
- 2480C Rf-Wert: 0,45; KGHF 254, System B.
-
Beispiel 22 3-[3ß-(2,3,4-Triacetyl-α-L-rhamnosyl)-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ßyl2-acrylsäurenitril
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 0,49 g (lm Mol) nach Beispiel 21 erhaltenen Verbindungen
und 5 ml Acetanhydrid in Pyridin.
-
Ausbeute: 0,589 g (96 % der Theorie) Schmelzbereich: 105 - 1130C (amorph)
Rf-Wert: 0,55; KGHF 254, System A5 BeiSE~el~2 3- [3ß-(2,3,4-Tripropionyl-α-L-rhamnosyl)-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-y
17-acrylsäurenitril Hergestellt analog Beispiel 11 aus 0,44 g (lm Mol) nach Beispiel
21 erhaltenen Verbindung und 5 ml Propionsäureanhydrid in Pyridin, Ausbeute: 0,59
g (90 % der Theorie) Schmelzbereich: 125 - 1350C (amorph) Rf-Wert: 0,6; -KGHF 254,
System Ac Beispiel 24 3-[3ß-(2-Acetyl-α-L-rhamnosyl)-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl]-acrylsäurenitril
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 0,49 g (Im Mol) der nach Beispiel
21
erhaltenen Verbindung, 5 ml Orthoessigsäuretriäthylester und 10 mg p-Toluolsulfonsäure.
-
Ausbeute: 0,462 g (85 % der Theorie) Schmelzpunkt: 185 - 1870C Rf-Wert:
0,5; KGHF 254, System C.
-
BeisEhiel 25 3-[3ß-(2-propionyl-α-L-rhamnosyl)-l4ß-hydroxy-5ß-androstan-l7ß-y17-acrylsäurenitril
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 0,49 g (im Mol)der nach Beispiel 21 erhaltenen
Verbindung, 3 ml Orthopropionsäuretriäthylester und 10 mg p-Toluolsulfonsäure; Ausbeute:
0,465 g (84 % der Theorie) Schmelzpunkt: 156 - 159 0C Rf-Wert: 0,6; KGHF 254, System
C Bei~påel~26 3-[3ß-(2-Acetyl-3-methoxy-α-L-rhamnosyl)-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yt7-acrylsäurenitril
Hergestellt analog Beispiel 15 aus 1,069 (2m Mol) 3-C3ß-(---cetyl-α-L-rhamnosyl)-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl]-acrylsäurenitril,
0,5 g Aluminiumisopropylat und 60 ml 3 %iger Diazomethanlösung.
-
Nach chromatographischer Reinigung an KG 0,2-0,5 und anschließendem
Umkristallisieren aus Aceton/Hexan = 1 : 1 erhält man 0,7 g (64 % der Theorie).
-
Schmelzpunkt: 222 - 2240C Rf-Wert: 0,4; KGHF 254, System C«
Beispiel
27 3-[3ß-(3-Methoxy-α-L-rhamnosyl)-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl]-acrylsäurenitril
Dargestellt aus 0,55 g (lm Mol) der Verbindung des vorhergehenden Beispiels durch
Verseifung mit K2C03 in Methanol/Wasser 2 : 1.
-
Nach chromatographischer Reinigung an KG 0,2-0,5 und anschließender
Umkristallisation aus Aceton/Hexan = : 1 erhält man 0,405 g (83 % der Theorie).
-
Schmelzpunkt: 230 - 231 0C Rf-Wert: 0,3; KGHF 254, System Aa Beispiel
28 3-(3R-α-L-Rhamnosyl-5ß,14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäuremethylester
a) 1,7 g (11>5m Mol) 3ß,5ß,14ß-Trihydroxy-3ß-acetyl-17ß-formyl-5ß-androstan,
gelöst in 45 ml Dimethylglykol, 2,4 g (11,3m Mol) Diäthylphosphonoessigsäuremethylester
und 1,26 g (11,3m Mol) Kalium-tert.-butylat werden unter Rühren bei O°C zusammengegeben.
-
Nach beendeter Reaktion wird mit 50 ml Chloroform versetzt, die organische
Phase mit Salzsäure und Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und im Vakuum zur
Trockne eingeengt. Das ölige Rohprodukt wird in 100 ml Methanol gelöst und mit 1,6
g (9m Mol) Kaliumcarbonat, gelöst in 20 ml Wasser, verseift. Hierbei wird die 3-Acetylgruppe
abgespalten. Nach Neutralisation der Reaktionslösung mit 2n Essigsäure wird im Vakuum
zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden mit Wasser gewaschen über Na2SO11 getrocknet und erneut im Vakuum
zur Trockene eingeengt. Es werden 1,25 g (76 % der Theorie) roher (3R5ß,14ß- Trihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäuremethylester
erhalten.
-
Rf-Wert: 0,4; KGHF 254, System A.
-
b) 1,2 g (3m Mol) des Rohproduktes aus Beispiel 28a werden in 50 ml
Athylenchlorid gelöst, mit 2 g (6m Mol)-Acetobromrhamnose und 1,5 g (6m Mol) Quecksilbercyanid
versetzt und bei Raumtemperatur unter ständigem Durchleiten von Stickstoff reagieren
lassen.
-
Nach beendeter Reaktion wird mit 0,5n NaHCO3-Lösung gewaschen und
nach Trocknen im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird in 150 ml Methanol
gelöst und mit 2>2 g (12m Mol) KHC03 .2H20, gelöst in 25 ml Wasser, bei Raumtemperatur
verseift. Nach Neutralisation mit 2n Essigsäure, Einengen im Vakuum, Extrahieren
mit Chloroform, erneutem Trocknen der gereinigten Extrakte und Einengen im Vakuum,
wird das Rohprodukt chromatographisch an KG 0,2-0,5 mit Chloroform/Methanol = 9
: 1 gereinigt.
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Umkristallisation aus Äthanol/Wasser = 1 : 1 ergibt 0,62 g (39 %
der Theorie)5 Schmelzpunkt: 220 - 224°C Rf-Wert: 0,5; KGHF 254, System B.
-
BeisSiel 22 3-3ß-(2,3,4-Triacetyl-d-L-rhamnosyl)-5ß,14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl]-acrylsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 0,538 g (1m Mol) der nach Beispiel 28 b erhaltenen
Verbindung und 5 ml Acetanhydrid in Pyridin.
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Ausbeute: 0,-585 g (88 % der Theorie) Schmelzbereich: 120 - 12500
(amorph) Rf-Wert: 0,55; KGHF 254, System A
Beispiel 30 3-(3ß-α-L-Rhamnosyl-5ß,14R-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-fluor-acrylsäuremethylester
a) Hergestellt analog Beispiel 28a aus 1,7 g (4,5m Mol) 3ß>5ß,14-Trihydroxy-3ß-acetyl-17ß-formyl-5ß-androstan,
2,6 g (11,3m Mol) α-Fluor-diäthylphosphonoessigsäuremethylester in Gegenwart
von 1,26 g (11,3m Mol) Kalium-tert.-butylat.
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Ausbeute: 1,4 g (76 % der Theorie) an rohem 3ß,5ß,14ß-Trihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-2-fluor-acrylsäuremethylester
Rf-Wert: 0,5; KGHF 254, System A.
-
b) Hergestellt analog Beispiel 28b aus 1,25 g (3m Mol) des Rohproduktes
aus Beispiel 30a, 2 g (6m Mol) i-Acetobromrhamnose und 1,5 g (6m Mol) Quecksilber-(II)-cyanid,
nach chromatographischer Reinigung an KG 0,2-0,5 wird aus Athanol/Wasser = 1:1 umkristallisiert.
-
Ausbeute: 0,6 g (36 % der Theorie) Schmelzpunkt: 216 - 219 0C Rf-Wert:
0,45; KGHF 254, System B.
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Beispiel 31 3-[3ß-(2,3,4-Triacetyl-α-L-rhamnosyl)-5ß,14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl]-2-fluor-acrylsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 0,556 g (lm Mol) der Verbindung aus Beispiel
30b und 5 ml Acetanhydrid in Pyridin.
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Ausbeute: 0,62 g (91 % der Theorie) Schmelzpunkt: 115 - 1200C (amorph)
Rf-Wert: 0,5; KGHF 254, System A.
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Beispiel 32 3-(3ß--L-Rhamnosyl-5ß,14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäurenitril
a) Hergestellt analog Beispiel 28a aus 3,8 g (lOm Mol) 3ß,5ß,14ß-Trihydroxy-3ß-acetyl-17ß-formyl-5ß-androstan,
4,4 g (15m Mol) Diäthylphosphonoessigsäurenitril und 2,8 g (225 m Mol) Kaliumtert.-butylat.
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Ausbeute: 2,9 g (,80 % der Theorie) von rohem (3ß,5ß,14ß-Trihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylsäurenitril.
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Rf-Wert: 0,55; KGHF 254, System A.
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b) Hergestellt analog Beispiel 28b aus 2,9 g (8m Mol) des Rohproduktes
aus Beispiel 32a, 5,5 g (16m Mol) α-Acetobromrhamnose und 4 g (16m Mol) Quecksilber-(II)-cyanid
nach chromatographischer Reinigung an KG 0,2-0,5 erhält man 3,2 g (60 % der Theorie)
der eewünschten -Verbindung, Schmelzbereich: 120 - 125 0C (amorph) Rf-Wert: 0,5;
KGHF 254, System B.
-
Beispiel 33 3-[3ß-(2,-3,4-Triacetyl-α-L-rhamnosyl)-5ß,14ß-dihydroxy-5ß
androstan-17ß-ys acrylsäurenitril Hergestellt analog Beispiel -11 aus 0,505 g (im
-Mol) der nach Beispiel 32b erhaltenen Verbindung und 5 ml Acetanhydrid in Pyridin.
-
Ausbeute: 0,565 g (90 % der Theorie) Schmelzbereich: 110 - 1150C (amorph)
Rf-Wert: 0,5; KGHF 254, System A5
Beispiel 4 3-z3ß-(2,3,4-Tripropionyl-ot-L-rhamnosyl)-5R,14ß-dihydroxy-5ßandrostan-17ß-yl]-acrylsäurenitril
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 6,505 g (1m Mol) der nach Beispiel 32b erhaltenen
Verbindung und 5 ml Propionsäureanhydrid in Pyridin.
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Ausbeute: 0,634 (93 S der Theorie) Schmelzbereich: 120 - 1230C (amorph)
Rf-Wert: 0,7; KGHF 254, System As Beispiel 3-[3ß-(2-Acetyl-α-L-rhamnosyl)-5ß,14ß-dihydroxy-5ß-androstan
17ß-yl7-acrylsäurenitril Hergestellt analog Beispiel 13 aus 0,753 g (1,5m Mol) der
nach Beispiel 32b erhaltenen Verbindung, 3 ml Orthoessigsäuretriäthylester und 15
mg p-Toluolsulfonsäure.
-
Ausbeute: 0,6 g (73 % der Theorie) Schmelzbereich: 135 - 140°C Rf-Wert:
0,25; KGHF 254, System A .
-
Beispiel 6 3-[3ß- (2-Propionyl-α-L-rhamnosyl)-5ß,14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl]-acrylsäurenitril
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 0,755 g (1,5m Mol) der nach Beispiel 32b erhaltenen
Verbindung, 3 ml Orthopropionsäuretriäthylester und 15 mg p-Toluolsulfonsäure.
-
Ausbeute: 0,684 g (81 % der Theorie) Schmelzbereich: 123 - 127 0C
Rf-Wert:
0,35; KGHF 254, System AD Beispiel 37 3- [3ß- ( 2,3-0-Isopropyliden-α-L-rhamnosyl>-5ß,14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl]-acrylsäurenitril
Hergestellt analog Beispiel 16 aus 0,5 g (1m Mol) der Verbindung aus Beispiel 32,
20 ml Aceton, 10 ml 2,2-Dimethoxypropan und 10 mg p-Toluolsulfonsäure.
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Ausbeute: 0,5 g (92 % der Theorie) Schmelzbereich: 105 - 1100C (amorph)
Rf-Wert: 0,6-; KGHF 254, System A.
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Nach dem Verfahren der Beispiele 28 - 37 lassen sich auch alle anderen
Verbindungen der Beispiele 1 - 27 mit Ausnahme der 19-Hydroxyverbindungen herstellen.
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Beispiel 38 3-/3ß-(2,3,4-Triacetyl-di-L-rhamnosyl)-5ß,14R-dihydroxy-l9-oXo-SA-andrastan-17ßTylJ-2-fluoracrylsäureme
lester Hergestellt analog Beispiel 11 aus 0y57 g (1m Mol) 3-(3ß-α-L-Rhamnosyl-5ß,14ß-dihydroxy-19-oxo-5ß-androstan-17ß-yl)-2-fluoracetylsäuremetylester
mit 5ml Acetanhydrid in Pyridin.
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Ausbeute: 0,43 g (62 % der Theorie) Schmelzbereich: 115 - 1200C (amorph)
Rf-Wert: 0,55; KGHF 254, System A.
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Beispiel 2 3-f3ß-(2-Propionyl-3-methoxy--L-rhamnosyl)-5ß,111ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl]-acrylsäurenitril
Dargestellt analog Beispiel 15 aus 0,85 g (1,5m Mol) der Verbindung aus Beispiel
36, 0,5 g Aluminiumisopropylat 60 ml 3 %iger
Diazomethanlösung
und anschließende chromatographische Reinigung an KG 0,2-0,5.
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Ausbeute: .0,53 g (68 % der Theorie) Schmelzbereich: 115 - 1200C (amorph)
Rf-Wert: 0,45; KGHF 254, System A.
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Zur pharmazeutischen Anwendung können die erfindungsgemäß hergestellten
Substanzen in die üblichen Präparate eingearbeitet werden. Die minimalen bzw. maximalen
Einzeldosen liegen zwischen 0,125 mg und 2,00 mg. Im folgenden sind einige pharmazeutische
Zubereitungsformen angegeben.
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A) Tabletten 1 Tablette enthält: 3-[3ß-(2,3,4-Tripropionyl-α-L-rhamnosyl)-14ß
hydroxy-5ßandrostan-17ß-yl]-acrylsäurenitril 0,25 mg Milchzucker 85,75 mg Kartoffelstärke
30,00 mg Gelatine 3,00 mg Magnesiumstearat 1 ,00 m 120,00 mg Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben. Man
mischt diese Verreibung mit dem restlichen Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke
und granuliert mit einer 10 %igen wäßrigen Lösung der Gelatine durch Sieb 1,5 mm.
Trocknung bei 400C. Das getrocknete Granulat wird nochmals durch Sieb 1 mm gerieben
und mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
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Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm flach mit Teilkerbe.
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B) Dragees 1' Dragéekern enthält: 3-~3ß"(2,3,4-Tripropionyl-&-L-rhamnosyl)-14ß-hydroxy-5ß-androstan-17ß-yl7-acrylsäurenitril
0,25 mg Milchzucker 32,35 mg Maisstärke 15,00 mg Polyvinylpyrrolidon 2 ,00 mg
Magnesiumstearat
0,50mg 50,00 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen
Menge Milchzucker intensiv verrieben, mit dem restlichen Milchzucker sowie mit der
Maisstärke gemischt und mit einer 15 %igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons
durch Sieb 1 mm granuliert. Die bei 40°C getrocknete Masse wird nochmals durch obiges
Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat gemischt und anschließend zu Drageekernen verpreßt.
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Kerngewicht: 50 mg Stempel: 5 mm, gewölbt Die so hergestellten Dragéekerne
werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus
Zukker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs
poliert.
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Drageegewicht: 85 mg C)Dragées 1 Dragéekern enthält: 3-/3ß-(2,3,4-ltipropionyl-&-L-rhamnosyl)-14ß-hydroxy-5ßandrostan-17ß-yl]-acrylsäurenitril
0,125 mg Milchzucker 32,375 mg Maisstärke 15,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2 ,0 mg Magnesiumstearat
0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren: Die Herstellung erfolgt wie oben unter B)
angegeben.
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D) Tropfen Zusammensetzung: 100 ml Tropflösung enthalten: 3-L3ß-(2,3,4-Triacetyl-d-L-rhamnosyl)-5ß,14ß-dihydroxy-5ßandrostan-17ß-yl/-acrylsäurenitril
0,0125 g Saccharin-Natrium 0,3 g Sorbins'ure 0,1 g Herrenliköressenz (Haarm. &
Reimer) - 30,0 g Dest. Wasser- ad. 100,0 g Herstellungsverfahren: Man mischt die
Lösung der Wirksubstanz und der Liköressenz in Äthanol mit der Lösung der Sorbinsäure
und Saccharin in Wasser und filtriert faserfrei.
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1 ml Tropflösung enthält 0,125 mg.
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E) Ampullen 1 Ampulle enthält: 3-/3ß-(2,3,4-Triacetyl-&-L-rhamnosyl)-5ß,14ß-dihydroxy-5ßandrostan-17ß-yl7-acrylsäurenitril
0,25 mg Polyäthylenglykol 600 150,0 mg Weinsäure 5,0 mg Dest. Wasser ad 3,0 ml Herstellungsverfahren
In destilliertem Wasser werden nacheinander Weinsäure, Polyäthylenglykol und die
Wirksubstanz gelöst. Man füllt mit destilliertem Wasser auf das gegebene Volumen
auf und filtriert keimfrei.
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Abfüllung: in weiße 3ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung Sterilisation:
20 Minuten bei 1200C.
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F) Suppositorien 1 Zäpfchen enthält: 3-L3ß-(2,3,4-Triacetyl<-L-rhamnosyl)-5ß,14ß-dihydroxy-19-oxo-5ß-androstan-17ß-yl]-acrylsäurenitril
0,25 mg Milchzucker 4,75 mg Zäfchenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 695,00 mg 1 700,00
mg Herstellungsverfahren: Die Verreibung der Wirksubstanz mit Milchzucker wird mit
Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse
eingerührt. Man kühlt auf 370C ab und gießt in leicht vorgekühlte Formen.
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G) Suppositorien 1 Zäpfchen enthält: 3-[3ß-(2,3,4-Triacetyl-α-L-rhamnosyl)-5ß,14ß-dihydroxy-19-oxo-5ß-androstan-17ß-yl]-acrylsäurenitril
0,125 mg Milchzucker 4,875 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 695,000 mg 1
700,000 mg Herstellungsverfahren: Die Herstellung erfolgt wie oben unter F) angegeben.