DE2122209A1

DE2122209A1 - Neue durch einen Steroidrest substituierte Derivate des Acrylnitrils und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2122209A1
Application number: DE19712122209
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach; Heider Joachim Dipl.-Chem. Dr. 7951 Warthausen-Oberhöfen; Kobinger Walter Dr. Wien; Diederen Willi Dr. 7950 Biberach Eberlein
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1971-05-05
Filing date: 1971-05-05
Publication date: 1972-11-23
Also published as: BE783045A; RO62425A; IL39355A0; AU4190672A; HU163059B; ES405859A1; ZA723026B; US3816403A; SE7205893L; NL7206087A; ES402324A1; DD97198A5; FR2135330A1

Description

Case 5/503
Dr. So./Kp.

DR. KARL THOMAE GMBH, BIBERACH AN DER RISS

Neue durch einen Steroidrest substituierte Derivate des Acrylnitrils und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue, in 3'''-Stellung acylierte oder in 3«·»- und 4^flf-Stellung alkylierte bzw. ketalisierte Derivate des 3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß,14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ßyl}-acrylnitril der allgemeinen Formel I

sowie Verfahren zu deren Herstellung.

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In der obigen Formel I bedeuten die Reste

R₁ ein Wasser stoff atom oder einen niederen Alkylrest und R₂ ein tfasserstoffatom, einen niederen Alkyirest oder einen Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-5 Kohlenstoff atomen, oder
R^ und Rp zusammen einen Rest der Formel

A B

in der

A und B niedere Alkylreste darstellen.

Die Herstellung dieser neuen Verbindungen erfolgt durch Acylierung, Alkylierung oder Ketalisierung einer Verbindung der Formel II

OH

a) Die Acylierung der Hydroxylgruppe in 3^f * '-Stellung des endständigen Digitoxosylrestes erfolgt gemäß M. Jarmann u.M., Chem. Ind., 1493 (1964) und L. Salce u.M., J. Org. Chem., 25, 1681 (1970) durch Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einem Orthocarbonsäureester und anschließende par-

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tielle saure Hydrolyse des gebildeten cyclischen 3^lfl, 4· ''-Orthocarbonsäureesters.

Die Herstellung dieses cyclischen Orthocarbonsäureesters erfolgt durch Umesterung mit einer überschüssigen Menge des entsprechenden aliphatischen Orthocarbonsäure-trialkylesters in Gegenwart eines sauren Katalysators vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Als saure Katalysatoren können beispielsweise starke anorganische Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starke organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trichloressigsäure, Lewis-Säuren, beispielsweise Bortrifluorid-Ätherat, oder auch saure Ionenaustauscher verwendet werden, besonders bevorzugt ist die Verwendung von Tetrafluorborwasserstoffsäure. Als inerte Lösungsmittel können beispielsweise Dimethylglykol oder Tetrahydrofuran verwendet werden, besonders bevorzugt ist die Verwendung von N-Hethy!pyrrolidon. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen O⁰C und die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Die stereospezifische Ringöffnung des gebildeten cyclischen Orthocarbonsäureesters, der nicht unbedingt zu isoliert werden braucht, erfolgt durch. Behandlung mit einer beliebigen wäßrigen Säure mit einem ρΗ-ΐ/ert von mindestens 4 oder darunter in einem inerten Lösungsmittel. Es können die oben angeführten Lösungsmittel verwendet werden, vorzugsweise wird die partielle Hydrolyse in der V/eise durchgeführt, daß man das bei der Herstellung des cyclischen Orthocarbonsäureesters erhaltene R.eaktionsgemisch mit einer wäßrigen Säure versetzt. Auf diese Weise wird ausschließlich 3'''-Acyloxiverbindung erhalten, es wird praktisch keine 4^lff-Acyloxiverbindung gebildet.

BAD ORIGINAL

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b) Die Alkylierung der Verbindung der Formel II erfolgt mit den üblichen O-Alkylierungsmitteln, vorzugsweise mit einem Diazoalkan, einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid. Es bildot sich immer ein Gemisch von 3^II!- und 4¹''-Alkyläthern, das durch Säulenchromatograrjhie, Dickschichtchromaiographie oder durch raultiplikative Verteilung in einem geeigneten Losungsinittelgemisch aufgetrennt werden kann.

Die Alkylierung mit einem Diazoalkan, vorzugsweise mit Diazomethan, erfolgt in Gegenwart einer verdünnten Säure in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur, sie ist .innerhalb von wenigen Stunden beendet. Als verdünnte Säuren können beispielsweise Tetrafluorborwasscrstoffsäure oder Lewis-Säuren wie Aluminium!sopropylat, Eisen(III)-chlorid, Borsäure oder Borsäuretrialkylester verwendet werden, als inertes Lösungsmittel vorzugsweise Methylenchlorid, Dimethylformamid oder ein Gemisch der beiden,,

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat erfolgt auf die übliche Weise; es werden ungefähr 1 bis 2 Äquivalente der genannten Verbindungen eingesetzt, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise Ba(0H)₂/Ba0.

c) Die Ketalisierung der Verbindung der Formel II erfolgt durch Umsetzung mit einem aliphatischen Keton, vorzugsweise jedoch durch Umketalisierung mit einem Dialkoxyketal, insbesondere dem Dimethöxyketal des entsprechenden aliphatischen Ketons.

Die Umketalisierung erfolgt in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, beispielsweise der p-Toluolsulfonsäure oder der Chlorwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart einer Spur von Wasser in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel kann das entsprechende Dialkoxyketal selbst oder das entsprechende freie Keton dienen, es können jedoch

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auch andere inerte organische Lösungsmittel, beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, verwendet werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt, sie ist dann nach einigen Stunden beendet.

Die Umsetzung mit einem freien aliphatischen Keton erfolgt in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels bei Raumtemperatur oder maß erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20° und 30⁰C, und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, Als wassercntziehendes Mittel dient vorzugsweise wasserfreies Kupfersulfat, es können jedoch auch andere wasserentziehende Mittel, beispielsweise Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Lewis-Säuren wie Bortrifluorid-Ätherat oder Zinkchlorid sowie saure Ionenaustauscher wie Dowex 50, verwendet werden. Als inertes Lösungsmittel kommt beispielsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff infrage, vorzugsweise v/ird jedoch ein Überschuß des eingesetzten Ketons als Lösungsmittel verwendet.

Das als Ausgangsstoff verwendete Acrylnitril der Formel II kann gemäß dem in der deutschen Patentanmeldung P 20 52 634-.5 (Case 5/487) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere besitzen sie eine ausgezeichnete kontraktionsfordernde Wirkung auf den Herzmuskel. Sie können daher zur Behandlung von Herzinsuffizienzen eingesetzt werden, ein besonderer Vorteil der Verbindungen ist ihre gegenüber den 3-£3ß-Z7ß-D-Digi"fco^xosyl)-(1 * 4)-0-(ß-D-digitoxosyl)-(1 ■> 4)-0-(ß-D-digitoxosyl27-12ß,I4ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ßyl ^-acrylnitril wesentlich verbesserte Resorptionsquote nach

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peroraler Applikation,die durch die Kaliumausscheidung im Harn der Ratte bestimmt wurde. Besonders gut v/irksam in dieser Hinsicht ist das 3^llf-, 4¹''-Acetonid, also die Verbindung der Formel I, in der die Reste R^ und Rp zusammen einen Rest der Formel

CH, CH, 3 3

bedeuten.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:

Bei den Angaben über die Rf-Werte bedeuten die Abkürzungen KGHF = Kieselgel, Hf der Firma Merck, D_armstadt KGG = Kieselgel G der gleichen Firma und KGW = Kieselgel Woelmj LM bedeutet Lösungsmittel

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Beispiel 1

3-f3ß-/T3-Acetyl-ß-D-d.iKit,oxosyl)-(1 -» 4)-0~(ß~D-digitoxosyl)-• (1 ·> 4)-0-(ß-D-diKitoxosyl)7-12ß, I4ß-dihydroxy-5ß~androstan-17ß·· yl )3~-acrylnj tril

1,2 g (1,6 m Mol) 3-f3ß-ZTß-D-digitoxosyl)-(1 ■> 4)-O-(ß-D-digitoxosyl)»(1 * 4)-0-(ß-D-digitoxosylJ[7-12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylnitril werden in einer Mischung von 14,4 ml N-Methylpyrrolidon und 14,4 ml Orthoessigsäuretriäthylester aufgelöst, mit 2,4 ml einer Borfluorwasserstoffsäure-Stammlösung | (hergestellt durch Zugabe von 0,1 ml einer 35?jigen Tetrafluorborsäure-Lösung zu einem Gemisch von 19 ml Äther und 6 ml Methylenchlorid bei O⁰C) versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Vollständigkeit der Umsetzung wird dünnschichtchromätographisch überprüft. Zur Hydrolyse des gebildeten Orthoesters setzt man dem Reaktionsansatz 7,2 ml 80%ige Essigsäure bei 0⁰C zu und läßt dann 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man verdünnt mit 100 ml Essigester, schüttelt zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung aus und wäscht mit V/asser bis zur Neutralität nach. Nach dem Trocknen über Na₂SO. wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Äther umkristaDisiert.

Ausbeute: 670 mg (45 % der Theorie) Schmelzpunkt: 202 - 203°C

Rf-Wert: 0.55 (KGHF; LM: Essigester/Äthanol = 9/1)

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Beispiel 2

3~-f 3ß-/T3-Butyryl-ß~D~diffitoxosyl)-(1 ·> 4)~O-(ß-DffyJ (1 ·> 4)-0-(ß~D~digitoxosyi;7"12ß, I4ß-di.hydroxy-5ß-androstan-17ß~yl)}-acrylnitril

1,4 g (1.87 m Mol) 3~f3ß~ZJß-D-digitoxosyl)-(1 ■» 4)-0~(ß-D-digitoxosyl)-(1 ^ 4)-0»(ß-D~digitoxosylJ7-12ß>1^ß-^diny^dr°xy--5ß-androstan-17ß-yl)j-acrylnitril werden in einer Mischung von 16.8 ml N-Methylpyrrolidon und 16.8 ml Orthobuttersäuretriäthylester aufgelöst, mit 2.8 ml Tetrafluorborsäure-Stammlösung (Herstellung analog Beispiel 1) versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Hydrolyse des gebildeten Orthoesters setzt man dem Reaktionsansatz 8.4 ml 80?oige Essigsäure bei O⁰C zu und läßt dann 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen« Man verdünnt mit 100 ml Essigester, schüttelt zv/eimal mit gesättigter Natriurahydrogencarbonat-Lösung aus und wäscht mit Wasser bis zur Neutralität nach. Nach dem Trocknen über Na₂SO^ wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Aceton = 9j1 bis 2:1) gereinigt.

Ausbeute: 570 mg (37 % der Theorie) Rf-Werts 0.4 (KGHF, LM: Essigester/Äthanol = 95/5) Schmelzbereicht: Sintert ab 115⁰C

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Beispiel 3

3-f 5-6-/T3,4-0-Isoprpyliden~ß-D-di,fi:itoxosyl)- (1 - 4)-O- (ß-D-diRJtoxosyl)~(1 - 4)-0-(ß--D-(ligitoxosyl)7-12ß, I4ß~dihydroxy~ 5ß-andr-OGtan-17ß-yl-)j*-acrylnitril

1,2 g (1.6 m Mol) 3-{3ß-ZTß-D-digitoxosyl)-(1 ^ 4)~0-(ß~D-digitoxosyl)-(1 ·> 4)-0-(ß-D~digitoxosylJ7-12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)j -acrylnitril v/erden in einer Mischung von 12 ml Aceton und 12 ml Dimethoxypropan aufgelöst, mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure und 5 Tropfen Wasser versetzt und 1 Stunde bei O⁰C gerührt. Die Vollständigkeit der Umsetzung wird dünnschichtchromatographisch überprüft. Nach Zugabe von 50 ml Essiges tqr schüttelt man zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung aus und wäscht mit Wasser bis zur Neutralität nach. Nach dem Trocknen über Na₂SO^ wird das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an 200 g Kieselgel (Benzol/Essigester = 2/1) gereinigt. Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 550 mg (43 % der Theorei) der gewünschten Substanz.

Schmelzpunkt: 137 - 142°C

Rf-Wert: 0.58 (KGW; LM: Essigester/Äthanol = 95/5)

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Beispiel 4

3-f3ß-/T3 _T 4-0-Isopropylidgn-ß~P-digitoxosyl)- (1 -» 4)-O- (ß-D-)-(I ·> 4)-0»(ß-D-digitoxosyl)7-12ß_f 14ß~dihydroxy-

5ß-androstan-17ß-yl !--acrylnitril

1.2 g (1.6 m Mol) 3»l3ß-ZTß-D-dig2toxosyl)-(1 -> 4)--0-(ß-D~digitoxosyl)-(1 4 4)-0-(ß-D-digitoxosyl_2,7~12ß,I4ß-dihydroxy-5ßandrostan~17ß-yl)J*-acrylnitril werden in 100 ml Aceton gelöst und in Gegenwart von 5 S Kupfersulfat (wasserfrei) 6-8 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Verlauf der Umsetzung wird dünnschichtchroinatographisch verfolgt.. Nach beendeter Reaktion wird das Kupfersulfat über eine Schicht Gelite abgesaugt und das klare Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Durch Chromatographie an Kieselgel erhält man das gewünschte Isopropyliden-Derivat in einer Ausbeute von 370 mg (28 % der Theorie). Die varliegvide Verbindung ist identisch mit dem gemäß Beispiel 3 erhaltenen 3^f'*» 4^f!'-Acetonid.

Beispiel 5

3' ^{f f}~ und 4^f''-Monomethyläther von

3-i3ß-/Tß-D-Digitoxosyl)-(1 ·» 4)-0-(ß-D-dig;itoxosyl)-(1 -» 4)-0-

_t I4ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-vl T-

acrylnitril

1 g (1.3 m Mol) 3-{3ß-/Jß-D-Digitoxosyl)-(1 ■> 4)-0-(ß-D-digitoxosyl)-(1 $ 4)-0~(ß»D~digitoxosyl}7-12ß,i4ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)j-acrylnitril und 0.5 g Aluminiumisopropylat werden in einem Gemisch von 5 ml Dimethylformamid und 10 ml Methylenchlorid

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gelöst und unter Rühren innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit 150 ml eiher 5?oigen Diazomethanlösung in Methylenchlorid versetzt. Nach 2 Stunden verdünnt man mit V/asser und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen v/er den mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, über Na₂SQ^ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt besteht aus einem Gemisch der 3'''-Monomethyl- und 4^f''-Monomethylverbindung. Die Auftrennung der beiden Verbindungen erfolgt durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel durch Mehrfachentwicklung, wobei nacheinander die Laufmittelsysteme Benzol/ Essigester =2/1, 1/1, 1/2 und 1/4 verwendet werden.

Das im präparativen Schichtchromatogramm höher stehende Substanzband enthält die 4'''-Monomethylverbindung in reiner Form.

Ausbeute: 270 mg (27 % der Theorie) Rf-Wert: 0,55 (KGVi; LM: Essigester/Äthanol = 95/5) NMR (CDCl₃, 60 MHZ): cT-OC^ = 3.42 ppm

Aus dem im PSC tiefer-stehenden Substanzband isoliert man die 3' ' '-Monomethylverbindung.

Ausbeute: 180 mg (18 % der Theorie) Rf-Wert: 0,52 (KGW; LM: Essigester/Äthanol = 95/5) NMR (CDCl₃, 60 MHZ): Cf-OCH₃ = 3,45 ppm

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Beispiel 6

3' ' '- und. 4' ' '-Monome thyläther von

(1 4 4)-Q-(ß-D-digitoxosyl)-(1 ■> 4)-Q

(ß-D-digitoxosyl)7-12ß,14ß-dihydroxy-5ß~androstan~17ß-yl }-acrylnitril

1 g (1.3 m Mol) 3-f3ß-ZTß-D-Digitoxosyl)-(1 4 4)-0-(ß-D-digitoxosyl-(1 -» 4)~0-(ß-D-digitoxosyl27-12ß,i4ß-dihydroxy-5ßandrostan-17ß-yl^-acrylnitril werden in 12 ml Dimethylformamid gelöst und in Gegenwart von 1.3 g Ba(OH)₂ und 1.3 g Bao bei O⁰C langsam und unter Rühren mit 0,19 ml Dimethylsulfat versetzt. Man rührt die Reaktionslösung weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt dann mit 100 ml Chloroform und filtriert ab. Das Filtrat wird mehrmals mit Wasser gründlich ausgewaschen, über Na₂SOr getrocknet und im Vakuum am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative Schichtchromatographie analog Beispiel 5 aufgetrennt und man erhält die 4¹¹¹-Monomethylverbindung in einer Ausbeute von 370 mg (37 % der Theorie) und die 3¹''-Monomethylverbindung in einer Ausbeute von 220 mg (22 % der Theorie).

Die vorliegenden Verbindungen sind identisch mit dem gemäß Beispiel 5 erhaltenen 3¹¹¹- und 4¹''-Monomethyläther.

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Zur pharmazeutischen Anwendung können die erfindungsgemäß hergestellten Substanzen in die üblichen Präparate eingearbeitet werden. Die minimalen bzv/. maximalen Einzeldosen liegen zwisehen 0,125 mg und 2,00 mg. Im folgenden sind einige pharmazeutische Zubereitungsformen angegeben.

A) Tabletten

1 Tablette enthält:

3-"/.3ß-/T3,4~0-Isopropyliden-ß-D-digitoxosyl)-(1 ^ 4)-0-(ß-D-digitoxosyl)-(1 4 4)-0-(ß-D-

digitoxosylj_7~12ß, 14ß--dihydroxy-5ß-androstan- "

17ß-yl J-acrylnitril 0,25 mg

Milchzucker 85,75 mg

Kartoffelstärke 30,00 mg

Gelatine 3,00 mg

Magnesiumstearat 1,00 mg

120,00 mg

Herstellungsverfahren:

Die Yiirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben. Man mischt diese Verreibung mit dem restlichen Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke und granuliert mit einer 10%igen wäßrigen Lösung der Gelatine durch Sieb 1,5 mm. Trocknung bei 40°C. Das getrocknete Granulat wird nochmals durch Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.

Tablettengev/icht: 120 mg

Stempel: 7 mm flach mit Teilkerbe.

> fi Cj H A 8 / 1 1 3 0

B) Dragees

1 Drageekern enthält:

3-£3ß-/j3,4-0-Isopropyliden-ß-D-cligitoxosyl)-(1 -> 4)-0-(ß-D-digitoxosyl)-(1 + 4)-0-(ß-D-digitoxosylj|7-12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-

17ß-yl }-acrylnitril 0,25 mg

Milchzucker 32,25 rag

Maisstärke 15,00 mg

Polyvinylpyrrolidon 2,00 mg

Magnesiumstearat 0,50 mg

50,00 mg Herstellungsverfahren;

Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben, mit dem restlichen Milchzucker sowie mit der Maisstärke gemischt und mit einer 15°Sigen wäßrigen Lösung des Polyvin3/-lpyrrolidons durch Sieb 1 mm granuliert. Die bei 40°C getrocknete Masse v/ird nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat gemischt und anschließend zu Drageekernen verpreßt.

Kerngewicht: 50 mg
Stempel: 5 mm gewölbt

Die so hergestellten Drage"ekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 85 mg

C) Drag!es

1 Drageekern enthält:

3-23ß-/j3,4-0-Isopropyliden-ß-D-digitoxosyl)-(1 ^ 4)-0~(ß-D-digitoxosyl)-(1 4· 4)-0-(ß-D-digit oxo SyIJ_-Z-12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-

17ß-yl J"-acrylnitril 0,125 mg

Milchzucker 32,375 mg

Mai s stärke 15,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

50,0 mg

Herstellungsverfahren;
Die Herstellung erfolgt wie unter B) angegeben.

D) Tropfen

i * 4)-0-

(ß-D-digitoxosyl)-(i * 4)-0-(ß-D-digitoxosyl)7-12ß,14ß-dihydroxy-5ß-androstan-14ß-yl j-acrylnitril 0,0125 g

Saccharin-Natrium	(Haarm.	& Reimer)	ad	0,3	g
Sorbinsäure			0,1	g
Äthanol			30,0	g
Herrenliköressenz			1,0	g
Dest. Wasser			100,0	g

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Herstellunffsverfahren;

Man mischt die Lösung der Wirksubstanz und der Liköressenz in Äthanol mit der Lösung der Sorbinsäure und Saccharin in Wasser und filtriert faserfrei,,

ml Tropflösung enthält 0,125 mg.

E) Ampullen

1 Ampulle enthält:

3-i3ß-/T4-Methyl-ß-D-digitoxosyl)-(1 * 4)-0-(ß-D-digitoxosyl)-(1 > 4)-0-(ß-D-digitoxosyl27~12ß,14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-

yl J-acrylnitril 0,25 mg

Polyäthylenglykol 600

Weinsäure . 150,0 mg

Dest. Wasser ad 3,0 ml

Herstellungsverf aliren;

In destilliertem Wasser werden nacheinander Weinsäure, Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Man füllt mit destilliertem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert keimfrei.· ■

Abfüllung? in weiße 3ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung Sterilisations 20 Minuten bei 120⁰C.

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F) Suppositorien

1 Zäpfchen enthält:

3-{3ß-ZT3-Acetyl-ß-D-digitoxosyl)-(1 ■> 4)-0-(ß-D-digitoxosyl)-(i ■£ 4)~0-(ß-D-dig.itoxosyl_>)7-12ß,*i4ß-dihydroxy--5ß-androstan-17ß-yl j-acrylnitril 0,25 mg

Milchzucker 4,75 mg

Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 695,00 mg

1 700,0 mg

Herstellungsverfahren^

Die Verreibung der Wirksubstanz mit Milchzucker wird mit
Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und
auf 40⁰C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Man kühlt auf 37°C ab und gießt in leicht vorgekühlte Formen.

Suppositorien

1 Zäpfchen enthält: ■ 3-f3ß-/T3-Acetyl-ß-D-digitoxosyl)-(1 ■> 4)-0-(ß~D-digitoxosyl)-(1 ·> 4)-0-(ß-D-digitoxosyl_}7-12ß, 14ß-dihydroxy~5ß-andros tan-

17ß-yl }-acrylnitril 0,125 mg

Milchzucker , 4,875 mg

Zäpfchenmasse (z.B.Witepsol W 45) 1 695,0 mfi

1 700,0 mg

Herstellungsverfahren:

Die Herstellung erfolgt wie unter F) angegeben.

2 D 9 8 A 8 / 1 1 3 π

Claims

Patentansprüche

4..!L-J^Ue Derivate des 3-(3ß-Tridigitoxosy3.^2ß,14ß-dihydroxy-5ß-androstan~17ß-yl)-acrylnitrils der allgemeinen Formel I

in der

R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R₂ ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest oder einen Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-5 Kohlenstoffatomen, oder

R^ und Rp zusammen einen Rest der Formel

A B

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in der

A und B niedere Alkylreste darstellen, bedeuten.

2. 3- 3ß~/,T3,4-0-Isopropyliden-ß-D-digitoxosyl)-(1 - 4)-0-(ß-D--digitoxosyl)-(i - 4)-0-(ß-D~digitoxosyl27-12ß,14ßdihydroxy-5ß-aridrostan-17ß-yl) -acrylnitril

3. 3- 3ß-^T4~Methyl-ß-D-digitoxosyl)-(1 - 4)-0-(ß-D-digitoxosyl) _(1 _ 4)~0-(ß-D-digitoxosyl}7-12ß,14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl) acrylnitril

4. 3- 3ß-/T3-Acetyl-ß-D-digitoxosyl)-(1 - 4)-0-(ß-D-digitoxosyl) -(1 - 4)-0-(ß-D-digitoxosylJ7-12ß,i4ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl) acrylnitril

5. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß,14ß-dihydroxy~5ß-androstan-17ß-yl)-acrylnitrils der allgemeinen Formel I des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Acrylnitril der Formel II

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a) durch Umsetzung mit einem Orthocarbonsäureester und anschließende partielle saure Hydrolyse des gebildeten cyclischen 3¹¹¹» 4¹♦'-Orthocarbonsäureesters in 3-Stellung acyliert wird oder

b) mit einem O-Alkylierungsinittel^vorzugsweise mit einem Diazoalkan, einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid alkyliert und das gebildete Gemisch von 3''¹-uncl 4'''-Alkyläthern durch Säulenchromatographie, Dickschichtchromatographie oder durch multiplikative Verteilung aufgetrennt wird oder

c) durch Umsetzung mit einem aliphatischen Keton, vorzugsweise mit einem Dialkoxyketal des aliphatischen Ketons, ketalisiert wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit dem Orthocarbonsäureester in Gegenwart eines sauren Katalysators und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 5a und 6, dadurch gekennzeichnet, daß als saure Katalysatoren Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trichloressigsäure, Bortrifluorid-Ätherat oder ein saurer Ionenaustausch verwendet wird.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 5a und 6, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes Lösungsmittel N-Methylpyrrolidon, Dirnethylglykol oder Tetrahydrofuran verwendet wird.

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9. Verfahren nach Anspruch 5a, dadurch gekennzeichnet, daß die stereospezifische Ringöffnung des cyclischen Orthocarbonsäureesters mit einer beliebigen wässrigen Säure bei einem pH-V/ert unter 4 durchgeführt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 5b, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung mit einem Diazoalkan in Gegenwart einer verdünnten Säure in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.

„ Verfahren nach den Ansprüchen 5b und 10, dadurch gekennzeichnet, daß als verdünnte Säure Tetrafluorborwasserstoff säure, Aluminiumisopropylat, Eisen(IIl)chlorid, Borsäure oder ein Borsäuretrialkylester verwendet wird.

12. Verfahren nach Anspruch 5b, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung mit einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 5b und 12, dadurch gekennzeichnet, daß als säurebindendes Mittel
und Bariumoxid verwendet wird

daß als säurebindendes Mittel ein Gemisch von Bariumhydroxid

14. Verfahren nach Anspruch 5c, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem Dialkoxyketal eines aliphatischen Ketone in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, einer Spur von Wasser und eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.

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15. Verfahren nach. Jkispruch 5c und 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Säur© p-Toluolsulfonsäure verwendet wird.

16. Verfahren nach Anspruch 5c, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung axt einem freien aliphatischen Keton in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels und in Gegenwart ©ines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

.17. Verfahren naeii Anspruch 5c und 16» dadurch gekennzeichnet, daß als wasserentziehendes Mittel wasserfreies Kupfersulfat, Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure? Bortrifluorid-Ätherat, Zink-'^Chlorid oder ein saurer ionenaustauscher verwendet wird.

18. ',Arzneimittel gekennzeichnet .durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1 neben einem üblichen

inerten Träg@s?stoff 6 >■'·'.

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