DE2135533A1

DE2135533A1 - Medizinischer verband

Info

Publication number: DE2135533A1
Application number: DE2135533A
Authority: DE
Inventors: Alejandro Zaffaroni
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1969-04-01
Filing date: 1971-07-15
Publication date: 1973-02-01
Also published as: CH574742A5; DE2135533C3; FR2143564A1; FR2143564B1; US3854480A; DE2135533B2

Description

Medizinischer Verband

Die Erfindung bezieht sich auf einen medizinischen Verband zur Verwendung bei kontinuierlicher Verabreichung von systemisch wirksamen Arzneimitteln oder Medikamenten*

Ein Haupt zweck der Arzneimitteltherapie besteht darin, zu erreichen, daß während einer gewissen Zeitperiode (Stunden, Tagen, Monaten) eine besondere (gleichmäßige, veränderliche oder modulierte) Arzneimittelmenge im Blut umläuft. Viele Arzneimittel, beispielsweise steroide Hormone, v/erden in verhältnismäßig kurzer Zeit absorbiert und sie' wirken nicht lange infolge schneller Umwandlung und Ausscheidung nach der Verabreichung. Um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erhalten, ist es in den meisten Fällen notwendig, ein Dosleitungssystem zwecks Verabreichung mehrerer Einheitsdosen während einer Periode von 2Λ Stunden zu entwickeln. Die meinten Arzneimittel v/erden oral oder durch Injektion ν ο x* ab reicht ^ und mit keiner dieser Verabreichungsarten wird :iri dein typischen Fall erreicht, daß die gewünschte Arz-nei-

209885/1277

mittelmenge im Blut umläuft.

Bei oraler Verabreichung von Arzneimitteln ist es schwierig, wenn nicht unmöglich, zu erreichen, daß eine konstante Arzneimittelmenge im Blut umläuft. Dies trifft zu, selbst wenn das Arzneimittel in Übereinstimmung mit einem gut bestimmten Plan in periodischen Intervallen verabreicht wird. Ein Grund hierfür besteht darin, daß die Geschwindigkeit der Absorption von Arzneimitteln durch den Magen- und Darmtrakt durch den Inhalt des Traktes beeinflußt xd-rd. Durch Verabreichung des Arzneimittels vor oder nach dem Essen, durch die Art und Menge der gegessenen Nahrungsmittel (beispielsweise Nahrungsmittel.mit hohem

w oder niedrigem Fettgehalt) oder durch Verabreichung vor oder nach dem Abführen kann die Geschwindigkeit der Absorption der Arzneimittel in dem Dünndarm gesteuert wer-. den, und die Zeit des Durchganges durch den Dünndarm ist ein anderer bestimmender Faktor. Dies wird wiederum durch das Ausmaß oder die Geschwindigkeit des perist altischen Zusammenziehens beeinflußt, wodurch eine weitere Ungewißheit hinzugefügt wird. Weiterhin ist auch das . Ausmaß oder die Geschwindigkeit der Zirkulation des Blutes durch den Dünndarm wichtig.

Das im wesentlichen unvermeidbare Ergebnis oraler Verabreichung von Arzneimitteln durch den Magen- und Darmtrakt besteht darin, daß. bei jeder Verabreichung des Arzneimittels der im Umlauf befindliche Arzneimittelwert hochschnellt, wonach eine Abnahme der Konzentration in den Blut- und Körper zellen bzw. in den Blutgefäßen, und den Körperteilen folgt. Demgemäß zeigt eine Aufzeichnung der in Zirkulation befindlichen Arzneimittelmenge bei Dosierung oder Verabreichung mehrerer Tabletten während eines Tages eine Reihe von Höhepunkte, welche die toxische Schwelle überschreiten können, und von Tiefpunkte» Jedesmal, wenn der Arzneiwittelgehalt im Blut unter einen kritischen Wert fällt, der notwendig ist, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erhalten, wird dieser Effekt nicht

209885/1277

mehr erhalten. Noch unangenehmer ist es, daß bei antibakteriellen Arzneimitteinsich die Krankheit erzeugenden Mikroorganismen schnell vermehren, wenn die Konzentration des im Umlauf befindlichen Arzneimittels unter einen kritischen Wert fällt. Es ist wahrscheinlich, daß die gegen Arzneimittel widerstandsfähigen mutierten Arten, die zunehmend vorherrschend werden und eines der Hauptprobleme bei der Therapie von Infektionskrankheiten darstellen, genau während solcher Zeiten gebildet werden.

Ein Lösungsversuch für dieses Problem ist das Aufkommen der sogenannten Langzeit freigäbe oder Lang— zeitkapsel in oraler Verabreichungsform. Hierdurch können in vielen Fällen in vitro und bei Tierversuchen oder klinischen Versuchen bei gesteuerter Ernährung und Aktivität zufriedenstellende Ergebnisse erzielt werden, jedoch besteht nur ein geringes oder gar kein Anzeichen dafür, daß diese Verabreichungsformen dahingehend wirksam sind, während einer längeren Zeitperiode unter den normalen Bedingungen, die von dem ambulanten Patienten

daß

angetroffen werden,/erreicht wird, daß eine vorhersehbare Arzneimittelmenge kontinuierlich umläuft oder zirkuliert.

Viele wirksame therapeutische Mittel werden durch Bakterienfloren oder Mägen- und Darmsekretionen zerstört oder werden in dem Magen- und Darmtrakt schlecht absorbiert.

Verabreichung von Arzneimitteln durch Injektion ist unbequem, schmerzvoll und die Gefahr einer örtlichen Gewebereaktion und einer Infektion ist ernsthaft. Weiterhin besteht das typische Ergebnis einer Verabreichung durch Injektion in einem Hochschnellen der Arzneimittelkonzen*- tration im Blut unmittelbar¹ nach der Injektion, wonach sich eine Konzentrationsverringerung und ein weiteres Hochschnellen der Konzentration bei nachfolgenden Injektionen ergibt.

209885/1277

Andere Dosaerungsformen wie Rektalsuppositorien und Unterzungenpastillen erzeugen ebenfalls ungleichmäßige Mengen des im Umlauf befindlichen therapeutischen Mittels. Diese Dosierungsformen erfordern gute Zusammenarbeit seitens des Patienten, werden vom Patienten nicht gern genommen und v/erden in dem größten Teil der Welt selten verwendet.

Sämtliche oben beschriebenen Dosierungsformen bewirken einen impulsformigen Eintritt des Arzneimittels was bedeutet, daß eine konzentrierte Dosis des Arzneimittels in Berührung mit einem Eintrittsorgan zu einer besonderen Zeiteinheit gebracht wird. Unzweifelhaft werden hierdurch Arzneimittelkonzentrationen erzeugt, die jenseits der Aufnahmekapazität der aktiven Zentren liegen (d.h., der Sättigungsgrad wird um viele Größenordnungen überschritten), wobei die Konzentrationen bis zur Verdünnung in Körperflüssigkeiten die Kapazität der Umwandlungs- und Ausscheidungsmechanismen überschreiten können. Das Ergebnis besteht darin, daß sich ein toxischer Arzneimittelpegel wahrend einer Zeitperiode aufbauen kann, woraus sich schädliche Wirkungen für besondere Gewebe oder Organe ergeben. Um ein Andauern der Wirkung zu erhalten, besteht die übliche industrielle Annäherung darin, die anfängliche Dosis hoch zu machen oder die Arzneimittelstruktur zu ■ändern, um eine längere Umwandlungshalblebensdauer des Arzneimittels im Umlauf zu erhalten. Durch Erhöhen der anfänglichen Dosierung wird jedoch das Problem noch verschlimmert. Viele Derivate mit langen Halblebensdauern haben einen niedrigeren therapeutischen Index (Verhältnis ζ v/i sehen der mittleren toxischen Dosis und der mittleren v/irksamen Dosis) als die Haupt verb indungen, und daher stellen diese Annäherungen oder Versuche keine Antwort auf das Problem dar.

Um die oben diskutierten Probleme au vermeiden, ist vorgeschlagen worden, daß systemisch wirksame Arzneimittel durch die Haut hindurch verabreicht werden können.

209885/1277

Percutane Verabreichung kann den Vorteil haben, daß kontinuierliche Verabreichung eines Arzneimittels zum Umlaufen während einer längeren Zeitperiode ermöglicht ist, um gleichmäßige Abgabemenge oder Abgabegeschwindigkeit und gleichmäßige Arzneimittelmenge im Blut zu erhalten. Beginn und Ende der Arzneimitteltherapie v/erden durch Anlegen und Abnehmen der Dosierungsvorrichtung an die Haut bzw. von der Haut eingeleitet. Ungewißheiten der Verabreichung durch den Magen- und Darmtrakt und die Unbequemlichkeit der Verabreichung durch Injektion sind beseitigt. Da niemals eine hohe Arzneimittelkonzentration in den Körper eintritt, sind die Probleme des impulsartigen oder stoßartigen Eintritts überwunden und die Umwandlungshalblebensdauer stellt keinen Faktor von steuernder Wichtigkeit dar.

Trotz dieser Vorteile der Verabreichung von systemisch wirksamen Arzneimitteln durch die Haut hindurch waren bekannte Vorrichtungen, die für diesen Zweck gestaltet wurden, entweder unpraktisch oder unwirksam und sie ermöglichten keine kontinuierliche Verabreichung und keine kontinuierliche Abgabemenge oder Abgabegeschwindigkeit. Diese Form der Verabreichung ist vom Arztberuf bisher noch nicht akzeptiert, und die einzige bekannte Art, um kontinuierliche Abgabegeschwindigkeit oder Abgabemenge zu erhalten, bleibt das kontinuierliche intravenöse Eintropfen.

Demgemäßpesteht ein. Zweck der Erfindung darin, eine Vorrichtung zur Verabreichung systemisch wirksamer Arzneimittel zu schaffen, durch v/elche die vorgenannten Nachteile überwunden v/erden, die bei bekannten Verabreichungsarten vorhanden sind.

Ein anderer Zweck der Erfindung besteht darin, eine zuverlässig und bequem anlegbare Vorrichtung für kontinuierliche Verabreichung gesteuerter Mengen von systemisch wirksamem Arzneimibteln durch die Haut hindurch zu schaffen.

209885/1277

Ein nocii anderer Zweck der Erfindung besteht darin, eine Vorrichtung zum Verabreichen von systemiseh v/irksamen Arzneimitteln durch die orale Schleimhaut hindurch zu schaffen«

Ein !weiterer Zweck der Erfindung besteht darin, einen vollständigen Dosierungsplan für eine besondere Zeitperiode zu schaffen, wobei ein Eingriff des Patienten nur für die Einleitung und die Beendigung erforderlich ist.

Um diese Zwecke zu erreichen, besteht ein Merkmal der Erfindung in einem Verband zur Verwendung bei kontinuierlicher Verabreiehungjvon systemisch wirksamen

™ : Arzneimitteln durch Absorption« Der Verband umfaßt einen Schichtkörperj der einen Unterlagenteil, welcher eine Oberfläche des Verbandes bestimmt«, ein druckempfindliches Klebmittel_s welches für'Berührung mit der Haut oder der Schleimhaut; eines Patienten geeignet ist und dessen Außenfläche die andere Oberfläche des Verbandes bestimmt, und zwischen den durch, den Unterlagenteil und das druckempfindliche Klebmittel bestimmten Flächen wenigstens ein Reservoir aufweist^ welches eine sjsteiaiscli wirksame Arzneimittelzusammensetaung aufweist, die in einem ¥andteil umgrenzt ist_s der aus die freigabegesehwindigkeit des Arzneimittels steuerndem Material gebildet ist_? um

P das Fließen des Arzneimittels aus dem Reservoir zu der Haut oder Schleimhaut in gesteuertem und vorbestimmten! ■ Ausmaß während einer längeren Zeitperiode kontinuierlich zu bemeBsen»

Eine Ausführungsform der Erfindung ist in einem Verband zn sehen,, der einen Unterlagenteil aufweist, welcher eine druckempfindliche Klebmittelschicht auf einer seiner Flächen trägt· In dem druckempfindlichen Klebmittel sind Mikrokapseln verteilt, die als äußeres Arzneimittelreservoir wirken und ein systemisch wirksames Arzneimittel umfassen, welches mit einem Material umkapselt ist, das für den Durchgang des Arzneimittels durchlässig ist. Das Arzneimittel ist in einer J?orm vorhanden, die für

209885/1277

Absorption durch die Haut oder orale Schleimhaut geeignet ist.

Eine andere Ausführungsform der Erfindung ist in einem ähnlichen Verband zu sehen, der einen Unterlagenteil, eine diskrete mittlere Reservoirschicht, die eine systemisch wirksame Arzneimittelzusammensetzung enthält, die in einem Wandteil umgrenzt ist, der aus die Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels steuerndem Material gebildet ist, und eine Fläche aus einem druckempfindlichen Klebmittel aufweist, welches für Berührung mit der Haut oder der Schleimhaut eines Patienten geeignet ist. Auch hier ist das Arzneimittel in einer Form vorhanden, die für Absorption durch die Haut oder orale Schleimhaut geeignet ist.

Gemäß einem anderen Merkmal der unmittelbar zuvor beschriebenen Ausführungsform der Erfindung umfaßt der Verband eine löslichkeitsmembran, die zwischen der mittleren Reservoirschicht und der Fläche aus dem druckempfindlichen Klebmittel angeordnet ist.

Andere Zwecke, Merkmale und Vorteile der Erfindung eingeben sich für den Fachmann aus der nachstehenden Beschreibung, in der die Erfindung an Hand der Zeichnung erläutert ist.

Fig. 1 ist eine schaubildliche Ansicht eines Verbandes gemäß der Erfindung. Fig. 2 ist eine Querschnittsansicht des in Fig. 1

dargestellten Verbandes. Fig. $ ist eine schaubildliche Ansicht eines anderen

Verbandes gemäß der Erfindung. Fig. 4 ist eine Querschnittsansicht des Verbandes

gemäß Fig. 3«

Fig. 5 ist eine QuerSchnittsansicht eines abgewandelten Verbandes gemäß der Erfindung, der eine Löslichkeitsmembrsn zwisc/ion dem Reservoir und dem druckempfindlichen Klebmittel aufweist.

209885/1277

Gemäß-den Fig. 1 und 2 umfaßt ein Verband 10 gemäß der Erfindung einen Unterlagenteil 11,der an einer seiner Flächen eine druckempfindliche Klebmittelschicht 14 trägt. In der Klebmittelschicht 14 sind in Fig. 1 nicht dargestellte Mikrokapseln 18 eines systemisch v/irksamen Arzneimittels,'welches van einem Material eingekapselt ist, das für den Durchgang des Arzneimittels durchlässig ist, gleichmäßig verteilt.

Wie in den Fig* 3 und 4 dargestellt, umfaßt eine abgewandelte Ausführungsform eines Verbandes 10 gemäß der Erfindung einen Unterlagenteil 11, der an einer seiner Flächen ein Reservoir 12 aufweist. Eine Wand 13 des Reservoirs 12, die von dem Unterlagenteil 11 entfernt liegt, trägt eine druckempfindliche Klebmittelschicht 14. Das Reservoir 12 enthält ein systemisch wirksames Arzneimittel 15, und wenigstens die sich mit der Klebmittelschicht 14 in Berührung befindende Wand 13 des Reservoirs 12 ist für den Durchgang des Arzneimittels durchlässig.

Fig. 5 zeigt eine abgewandelte Ausfuhrungsform des Verbandes gemäß den Fig. 3. und 4, bei welcher eine liöslichkeitsmembraib. 16 zwischen dem Reservoir 12 und der druckempfindlichen Klebmittelschicht 14 angeordnet ist.

Um den Verband 10 gemäß der Erfindung au benutzen, wird er an die Haut des Patienten angelegt. Die Klebmittelschicht 14 sollte sich in fester Berührung mit der Haut befinden, so daß sie einen dichten Abschluß mit dieser bildet. Das in den Mikrokapseln 18 oder in dem Reservoir 12 befindliche Arzneimittel wandert, und zwar unabhängig davon, ob es in fester Form oder in Lösung vorhanden ist, durch die Wände der Mikrokapseln 18 oder der Reservoirschicht 12 hindurch, die als Löslichkeitsiriembran wirkt, und in die Elebmittelschicht

209686/1277

hinein, beispielsweise durch Diffusion. Gewöhnlich würde erwartet werden, daß das V/andern des Arzneimittels aufhört, wenn eine genügende Menge Arzneimittel die äußere !Fläche der Mikrokapseln 18 oder der Reservoirschicht 12 erreicht hat, um ein Gleichgewicht zu erzeugen, oder wenn die Klebmittelschicht 14 mit dem Arzneimittel gesättigt worden ist. Wenn jedoch die Klebmittelschicht 14 sich mit der Haut des Patienten in Berührung befindet, wandern Arzneimittelmoleküle, die von der Außenfläche der Mikrokapseln 18 oder der Reservoirschicht 12 kontinuierlich entfernt werden, durch die Klebmittelschicht 14 zu deren äußerer Fläche und werden von der Haut absorbiert. Absorbierte Arzneimittelmoleküle gelangen durch die Haut und treten durch das Kapillarnetzwerk in den Kreislauf ein. Während der "Verband an irgendeinen Bereich der Haut des Patienten angelegt werden kann, sind der untere Rücken und das Hinterteil oder die Hinterbacken bevorzugte Bereiche. In ähnlicher Weise kann der Verband an die Schleimhaut des Mundes angelegt werden, beispielsweise an die Gaumenschleimhaut oder Backenschleimhaut, um Absorption des Arzneimittels durch die orale Schleimhaut zu erhalten. Obwohl es wichtig ist, eine flüssigkeitsdichte Klebdichtung zwischen der Haut und dem Verband zu erhalten, wird dieses im Mund kritisch. Ohne eine solche Abdichtung wird durch Befeuchtung der oralen Schleimhaut durch Speichel das Arzneimittel zu dem Magen- und Darmtrakt überführt statb durch die orale Schleimhaut hindurch in den Kreislauf.

Es ist für den Fachmann ersichtlich, daß der Verband gemäß der Erfindung sich von bekannten Wundpflastern und Wundverbänden beträchtlich unterscheidet, die antiseptische Mittel oder örtlich v/irksame Arzneimittel enthalten. Der Verband gemäß der Erfindung enthält ein systenisch v/irksames Arzneimittel, welches in einem

209885/1277

Reservoir eingekapselt ist, und er wird an die heile Haut angelegt, um das Arzneimittel für Zirkulation in dem Blutstrom einzuführen und ein ' pharmakologisches Ansprechen an einer Stelle zu erzeugen, die von der Stelle des Anlegens des Verbandes, entfernt liegt» Auf diese Meise wirkt der Verband als äußeres Arzneimittelreservoir und schafft eine vollständige Dosierung während einer besonderen Zeitperiöde. Die Bezeichnung ''Reservoir¹¹, wie sie hier verwendet wird, um den das Arzneimittel enthaltenden Teil der Verbände gemäß der Erfindung zu bezeichnen, soll eine weite Klasse von Ausführungen umfassen, die in der Lage sind, ™ die beabsichtigte Punktion auszuüben, v/ob ei sowohl diskrete Mikrokapseln als auch verschiedene Reservoirzellen oder ReservoirschicMien-umfaßt sind« In ähnlicher' Weise umfaßt die vorgenannte Bezeichnung, wie es nachstehend im einzelnen beschrieben wird, mit Wänden versehene Behälter_? die eine odes? mehrere innere ein Arzneimittel enthaltende Kammern aufweisen, sowie feste Matrizes, in denen ein systemisch uiirfissses Arzneimittel verteilt ■ ist

Bei äer praktischen Ausführung der Erfindung kann man irgendein systemisch wirksames Arzneimittel verwenden, das von der. Körperoberfläche absorbiert wird, auf welche der Verband aufgebracht wird. Der Ausdruck ^Hsystemisch v/irksa- " ises Arzneimittel" wird hier in seinem breitesten Umfang an-■ gewendet und bezeichnet eise Substanz oder eine Zusammensetzung, die ein pharmakologisches Ansprechen an einer von der Aufbringungsstelle des Verbands entfernten Seite gibt. Die Menge des notwendigen--Arzneimittels, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, hängt natürlich von dem besonderen verwendeten Arzneimittel ab. Geeignete Arzneimittel sind z.B. antimikrobielle Mittel, wie Penicillin, Tetracyclin Oxytetracyclin_s Chlortetracyelin, Chloramphenicol (Ohloromycetin) und Sulfonamide; Sedative und Eypnotica, wie Pentabarbitalnatrium, Phenobarbital, Secobarbital-

209885/1277

natrium, Codein, ^O-Bromisovalerylharnstoff, Carbromal und ITatriumphenobarbital; psychische Stärkungsmittel (Energizers), wie 3-(2-Aminopropyl)-indolacetat und 3-(2-Aminobutyl)-indolacetat; Beruhigungsmittel (Tranquilizers), wie Eeserpin, Chlorpromazinhydrochlorid und Thiopropazathydrochlorid; Hormone, wie Adrenocorticosteroide, z.B. ööC-Methylprednisolon, Cortison, Cortisol und Triamcinolon; Androgensteroide, z.B. Methy!testosteron und 3?luoxymesteron; Estrogensteroide, z.B. Estron, 17ß-Estradiol und Äthinylestradiol; Progestationalsteroide, z.B. 17oC-Hydroxyprogesteronacetat, Medroxyprogesteronacetat, 19-Norprogesteron, und Norethindron ; und Thyroxin; Antipyrestica, wie Acetylsalicylsäure (Aspirin), Salicylamid und Natriumsalicylat; Antispasmodica, wie Atropin, Methscopolaminbromid, Methscopolaminbromid mit Phenobarbital; Antimalariamittel, wie 4-Aminochinoline, 8-Aminochinoline und Pyrimethamin; und Ernährungsmittel, wie Vitamine, essentielle Aminosäuren und essentielle Fette.

Arzneimittel, welche allein nicht durch die Haut oder die Mundschleimhaut.hindurchgehen, können in einem adsorbierbaren pharmakologisch annehmbaren Lösungsmittel gelöst werden, um einen Durchgang durch die äußere Körperschicht zu erzielen. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Alkohole mit 2 bis Io Kohlenstoffatomen, wie Hexanol, Cyclohexanol, Benzylalkohol, 1,2-Butandiol, Glycerin und Amylalkohol; Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie η-Hexan, Cyclohexan und Äthylbenzol, Aldehyde und Ketone mit 4 bis Io Kohlenstoffatomen, wie Heptylaldehyd, Cyclohexanon und Benzaldehyd; Ester mit 4 bis Io Kohlenstoffatomen,' wie Amylacetat und Benzylpropionat; ätherische Öle, wie Eucalyptusöl, RautenÖl (oil of rue), Kreuzkümmelöl (cumin oil), Limonen, Thymol und 1-Pinen; halogenierte Kohlenwasserstoffe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie n-Hexylchlorid, n-Hexylbromid und Cyclohexylchlorid oder Mischungen von irgendwelchen der vergenannten Lösungsmittel.

209885/1277.

Auch können mit Arzneimitteln, die nicht durch die Haut oder die Mundschleimhaut hindurchgehen, einfache pharnakologisch annehmbare Derivate der Arzneimittel, wie Äther, Ester, Amide, Acetale od.dgl., mit der gewünschten Absorptionseigenschaft hergestellt und bei der praktischen Ausführung der Erfindung verwendet werden.Die Derivate sollen natürlich so beschaffen sein, daß sie im Körper durch die Wirkung von durch Körperenzyme unterstützte Umwandlungen, pH-Werte usw., in die wirksamen Arzneimittel überführt werden können.

20988571277

Das das Arzneimittel enthaltene Reservoir isb aus einem für das Arzneimittel durchlässigem Material gebildet, um den Durchgang des Arzneimittels, beispielsweise mittels Diffusion, durch die Wand des Reservoirs mit verhältnismäßig niedriger Geschwindigkeit zu ermöglichen. Gewöhnlich ist die Geschwindigkeit des Durchgangs des Arzneimittels durch die Reservoirwand von der Löslichkeit des darin befindlichen Arzneimittels oder der darin befindlichen Arzneimittellösung sowie von der Dicke der Wand des Reservoirs abhängig. Dies bedeutet, daß die Auswahl der geeigneten Materialien zum Herstellen der Reservoirwand von dem besonderen Arzneimittel abhängig ist, welches in dem Verband verwendet werden soll. Durch Andern der Zusammensetzung und der Dicke der Reservoirwand können die Dosierungsgeschv/indigkeit oder das Dosierungsausmaß je Verbandfläche gesteuert werden, da die Reservoirwand als Löslichkeitsmembran wirkt, um das Fließen oder die Diffusion des Arzneimittels aus dem Reservoir zu der Klebmittelschicht zu bemessen. Auf diese V/eise können mit Verbänden gleichen Flächenbereichs verschiedene Dosierungen eines Arzneimittels geschaffen werden, indem die Charakteristiken der Reservoirwand geändert werden. Während es lediglich notwendig ist, daß die sich mit der druckempfindlichen Klebmittelschicht in Berührung befindende Wand des Reservoirs für das Arzneimittel durchlässig ist, werden aus Zweckmäßigkeitsgründen alle Wände des Reservoirs gewöhnlich aus dem gleichen Material gebildet. Dies trifft selbstverständlich im Fall von Reservoirs in Form von Mikrokapseln immer zu.

Materialien, die dazu verwendet werden, das Reservoir zu bilden, sind solche Materialien, die in der Lage sind, l'Olienwände oder Matrizes zu.bilden, durch welche das Arzneimittel durch Diffusion hindurchtreten kann. Stoffe, Fasermassen und dergleichen, die lediglich ArzneimittellöGun^on in großem Ausmaß und unkontrollierbar absorbieren und freigeben, sind nicht geeignet, da eine vorhersagbare

209885/1277

Freigabe von Arzneimitteln nicht erhalten werden kann.

Eine gegenwärtig bevorzugte Klasse von Materialien zur Verv/endung beim Bilden des Arzneimittelreservoirs sind die Organopolysiloxan-Kautschuke, die üblicherweise als SiIicon-Kautschuke bekannt sind. Geeignete Silicon-Kautschuke sind die üblichen wärmehärtbaren Silicon-Kautschuke und die bei Raumtemperatur vulkanisierbaren Silicon-Kautschuke.

Übliche Silicon-Kautschuke, die durch Wirkung von Wärme in den Kautschukzustand umgewandelt werden, sind vorwiegend lineare Organopolysiloxane mit einem mittleren Substitutionsgrad von etwa zwei organischen Gruppen, die unmittelbar an Silicon je Siliconatom gebunden sind. VorzugsY/eise sind die organischen Gruppen einwertige Kohlenwasserstoffreste, wie Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkaryl und Aralkyl, und von diesen werden die Methyl-, Phenyl- und Vinylreste am meisten bevorzugt.

20 9885/1277

Eine Änderung der organischen Gruppen in dem Silicon-Kautschuk kann dazu verwendet v/erden, die Löslichkeit des Arzneimittels in dem Polymerisat zu ändern, so daß die Geschwindigkeit des V/ander ns des Arzneimittels durch das Polymerisat gesteuert v/erden kann. Außerdem können Arzneimittel, die in einem Silicon-Kautschuk unlöslich sind, in einem anderen Polymerisat lösbar sein. Eine besonders bevorzugte Klasse von Siliconpolymerisaten sind die reinen Dimethylpolysiloxane.

Bei Raumtemperatur vulkanisierbare Silicon-Kautschuke sind ebenfalls im Handel verfügbar und sind in der Technik bekannt. Allgemein verwenden sie die gleichen Siliconpolymerisate, wie sie oben diskutiert sind, obwohl die Polymerisate oftmals eine größere Menge von an Silicon gebundene Hydroxygruppen enthalten. Diese Art von Silicon-Kautschuk h&rtet bei Raumtemperatur bei Vorhandensein eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Zinn(II)-2-äthylhexoat.

Hinsichtlich der Herstellung der Silicon-Kautschuke wird verwiesen auf die USA-Patentschriften 2 54-1 137, 2 723 966, 2 863 84-6, 2 890 188, 2 927 907, 3 002 95I und 3 035 016.

Eine andere Klasse von Materialien, die zur Verwendung beim Bilden des Reservoirs geeignet sind, sind die hydrophilen Polymerisate von Monoestern von Olefinsäuren, beispielsweise Acrylsäure und Methacrylsäure. Polymerisate dieser Klasse umfassen Polyhydroxyethylacrylat und Polyhydroxyethylmethacrylat. Diese Polymerisate sind im Handel verfügbar und ihre Herstellung ist in den USA-Patentschriften 2 976 576 und 3 220 960 sowie in der Belgischen Patentschrift 701 813 beschrieben. Wenn diese hydrophilen Polymerisate verwendet werden, ist das Arzneimittel gewöhnlich in einem Lösungsmittel

209885/1277

wie einem niedrigen Alkohol aufgelöst, um den Durchtritt des Arzneimittels durch das Polymerisat zu unterstützen.

Andere Materialien, die zur Bildung des Reservoirs gemäß der Erfindung verwendet werden können, umfassen Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, plastifiziertes Polyvinylchlorid, plastifiziertes Polyamid, Leim, modifizierten Leim, Gelatine und Wachse wie Polyäthylenwachs, oxydiertes Polyäthylenwachs, hydrogenisiertes Rizinusöl usw.

Bei der in den iig. 1 und 2 dargestellten Ausführungs-. form wird das Arzneimittelreservoir durch Mikrokapseln * dargestellt. Um die Mikrokapseln zu schaffen, kann das Einkapselungsmaterial gleichmäßig mit dem Arzneimittel oder der Arzneimittellösung imprägniert werden, um Mikrokapseln zu bilden, die eine Matrix sind, in der das Arzneimittel verteilt ist. Alternativ können Partikel oder Lösungen von Arzneimitteln mit dünnen überzügen des Einkapselungsmaterials eingekapselt werden, um Mikrokapseln zu bilden, die eine innere Kammer haben, in der das Arzneimittel enthalten ist. Wenn es gewünscht wird, können Partikel einer Matrix wie Stärke, Akaziengummi, Tragantgummi-und Polyvinylchlorid, mit dem Arzneimittel imprägniert und mit einem anderen Material ψ eingekapselt werden, beispielsweise mit einem.der Einkapselungsmaterialien, die zuvor diskutiert sind und die als Löslichkeitsmembran wirken, um das Fließen des Arzneimittels zu der Klebmittelschicht zu bemessen. Durch Verwendung einer Matrix und einer davon verschiedenen Löslichkeitsmembran kann der Durchtritt des Arzneimittels von den Mikrokapseln verlangsamt werden, was für Arzneimittel erwünscht ist, die von den verfügbaren Einkapselungsmaterialien zu schnell freigegeben v/erden. Im Gegensatz wird, wenn eine Lösung des Arzneimittels eingekapselt wird, durch das Lösungsmittel der Durchtritt des Arzneimittels durch die Wände der Mikrokapseln beschleunigt.

209885/1277

Es können irgendwelche Einkapselungstechniken oder Durchwanderungstechniken, die in der Technik bekannt sind, verwendet werden, um die Mikrokapseln . herzustellen, die gemäß der Erfindung in die Klebbasis einverleibt werden sollen. Auf .diese V/eise kann ein Arzneimittel oder eine Arzneimittellösung dem Einkapselungsmaterial in flüssiger Form zugegeben und durch Mischen in diesem gleichmäßig verteilt werden. Es kann auch festes Einkapselungsmaterial mit dem Arzneimittel imprägniert werden durch Eintauchen in ein Arzneimittelbad, um zu bewirken, daß das Arzneimittel in das Material diffundiert. Darauffolgend kann das feste Material durch Schleifen auf feine Mikrokapseln reduziert werden, von denen jede Arzneimittel enthält, welches mit dem Einkapselungsmaterial überzogen und in diesem verteilt ist. Statt dessen können feine Arzneimittelpartikel oder Arzneimittellösungen mit einem Überzug eingekapselt werden. Eine geeignete Technik umfaßt das Suspendieren von trockenen Partikeln des Arzneimittels in einem Luftstrom und das Inberührungbringen des Stromes mit einem das Einkapselungsmaterial enthaltenden Strom, um die Arzneimittelpartikel zu überziehen, üblicherweise haben die Mikrokapseln eine durchschnittliche Partikelgröße von 1 bis 1000 Mikron, obwohl dies für die Erfindung nicht kritisch ist.

Die Mikrokapseln werden dann mit einem druckempfindlichen Klebmittel gemischt. Das Gemisch aus Mikrokapseln und druckempfindlichem Klebmittel wird dann als Überzug auf einen Unterlagenteil aufgebracht, üblicherweise derart, daß eine Klebmittelschicht einer Dicke von 0,01 bis 7 mm geschaffen wird, obwohl diese Grenzen überschritten werden können, wenn mehr oder weniger Arzneimittel erforderlich ist. Der Zweck des Unterlagenteiles besteht darin, einen Träger für den Verband zu schaffen und den Durchtritt des Arzneimittels durch die Klebmittelfläche von der

209885/1277

.Körperfläche weg zu verhindern, an der der Verband angelegt ist.

Bei der Ausführungsform, bei der eine getrennte Reservoirschicht verwendet wird, kann das Reservoir dadurch gebildet werden, daß es zu der Gestalt eines hohlen Behälters geformt wird, in welchem das Arzneimittel eingeschlossen ist. Statt dessen kann das Reservoir in Form einer Umhüllung vorhanden sein, die aus Bahnen aus polymerem Material gebildet ist, welches für den Durchtritt des Arzneimittels durchlässig ist und das Arzneimittel einschließt. Die Wände des Reservoirs können irgendeine zweckmäßige Dicke haben, und üb Ii c her v/eise haben sie eine Dicke von 0,01 bis 7 mm. Gemäß einer, weiteren Ausfuhrungsform kann das Reservoir eine feste Matrix umfassen, in welcher das Arzneimittel gleichmäßig verteilt ist. Dies kann dadurch erreicht werden, daß das Arzneimittel dem Matrixmaterial in flüssiger Form zugegeben wird, und daß darauffolgend die Matrix in den festen Zustand gebracht wird durch Härten oder Kühlen, oder dadurch, daß festes Matrixmaterial in das Arzneimittel eingetaucht wird, um Diffusion des Arzneimittels in der Matrix hervorzurufen. Auf diese Weise ist das Reservoir -des Verbandes gemäß der Erfindung ein hohler Arzneimittelbehälter oder eine

) feste Matrix oder eine im Gelzustand befindliche Matrix.

Das Arzneimittel wird durch die Reservoirwand hindurch . an die Klebmittelschicht abgegeben, wobei die Abgabegeschwindigkeit durch die Zusammensetzung und die Dicke der Reservoirwand gesteuert ist.

Eine Oberfläche des Arzneimittelreservoirs trägt einen Unterlagenteil. Der Zweck des Unterlagenteils besteht darin, zu verhindern, daß Arzneimittel durch die von der Klebmittelschicht abgewandte Fläche des Reservoirs hindurchtritt. Ein zusäbzlicher Zweck des Unterlagenteils besteht darin, eine Absbutsung für den Verband zu schaffen,

209885/1277

wo es notwendig ist. Wenn die äußere Fläche des Reservoirs für das Arzneimittel undurchlässig ist und fest genug ist, ist kein Unterlagenteil erforderlich. Die andere Fläche des Reservoirs trägt einen Überzug aus einem druckempfindlichen Klebmittel.

Bei einer abgewandelten Ausführungsform der Reservoirschicht wird der Durchtritt des Arzneimittels von dem Reservoir zu dem Klebmittel weiterhin dadurch gesteuert, daß dazwischen eine weitere Loslichkeitsmembran angeordnet wird. Die Loslichkeitsmembran ist, wie die Wände des Reservoirs, üblicherweise aus einem Material gebildet, in welchem das Arzneimittel löslich ist und durch welches das Arzneimittel diffundieren kann. Irgendeines der zuvor für die Verwendung bei der Herstellung der Wände des Reservoirs genannten Materialien kann als Loslichkeitsmembran verwendet werden. Selbstverständlich hat in jedem lall die Loslichkeitsmembran verschiedene Eigenschaften als die Reservoirwand der besonderen Vorrichtung. Die Verwendung zweier Löslichkeit smembrane, d.h. der Reservoirwand und der weiteren Loslichkeitsmembran, ermöglicht genaue Steuerung der . Freigabe des Arzneimittels, da die Dicke und Zusammensetzung beider Membranen geändert werden können, so daß ein weiter Bereich von Dosierungswerten j^e gegebene Verbandfläche geschaffen ist.

Untorlageglieder oder Träger für irgendwelche der Verbände gemäß der Erfindung können biegsam oder nicht biegsam sein. Geeignete Materialien sind z.B..Zellglas (Cellophan), Celluloseacetat, Äthylcellulose, weichgemachte Vinylacetat-Vinylchloridcopolymere, Polyäthylenterephthalat, Polyamid (Nylon), Polyäthylen, Polyvinylidenchlorid, beschichtete, biegsame Faserunterlagen, wie Papier und Gewebe und Aluminiumfolie.

Irgendwelche der bekannten dermatologisch annehmbaren, druckempfindlichen Klebemittel, welche eine Arz-

209885/1277

- 2ο -

neimittelwanderung gestatten, können bei der praktischen Ausführung der Erfindung zur Anwendung gelangen. Beispiele von Klebstoffen sind Acrylharze, wie Polymere von Estern von Acrylsäure mit Alkoholen, wie n-Butanol, n-Pentanol, Isopentanol, 2-Methylbutanol, 1-Methylbutanol, 1-Methylpentanol, 2-Methylpentanol, 3-Methylpentanol, 2-Äthylbutanol, Isooctanol, n-Dee'anol oder n-Dodecanol, allein oder copolymerisiert mit äthylenisch ungesättigten Monomeren, wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylamid, Methacrylamid, N-Alkoxymethylac.rylamide, N-Alkoxymethylmethacrylamide, N-tert.-Butylacrylamid, ,Itaconsäure, Vife nylacetat, ST-verzweigt.-Alkyl-Maleinsäureamide (ET-branched alkyl maleamic acids), wobei die Alkylgruppe Io bis 24 Kohlenstoffatome hat, G-lykoldiacrylate oder Mischungen von diesen; elastomere Siliconpolymere; Polyurethanelastomere; kautschukartige Polymere, wie Polyisobutylen, Polyisopren und Polybutadien; Yinylpolymere, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylacetat; Cellulosederivate, wie Äthylcellulose, Methylcellulose und Carboxymethylcellulose; natürliche Gummis, wie Guar, Acacia, Pektine usw. Zur Verwendung in Verbindung mit der Mundschleimhaut ergeben kautschukartige Polymere, wie Polyisobutylen, mit oder ohne Gummimodifizierungsmittel gute Ergebnisse, ebenso wie dies bei Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Cellulosederivaten und anderen der Fall ist. Die Klebstoffe können mit Klebrigmachern und Stabilisatoren, wie dies in der Technik bekannt ist, versetzt v/erden.

209885/1277

Die notwendige Fläche des Verbandes hängt von der Wirksamkeit des Arzneimittels und der Geschwindigkeit der Absorption durch die Haut ab. Üblicherweise hat die Klebfläche des Verbandes eine Größe von 0,5 bis 400 cm2, obwohl kleinere oder größere Verbände verwendet werden können.

Es ist zu verstehen, daß die druckempfindliche Klebmittelfläche keine kontinuierliche Schicht an den Verbänden bilden braucht. Insbesondere im Fall eines Verbandes, der eine getrennte Reservoirschicht hat, werden in gleicher Weise vorteilhafte Ergebnisse dadurch erhalten, daß eine ringförmige Klebmittelfläche rund um den Umfang der Verbandfläche geschaffen wird. Auf diese V/eise wird eine flüssigkeitsdichte Klebmittelabdichtung . zwischen dem Verband und der Haut des Patienten aufrechterhalten, und gleichzeitig kann das Arzneimittel von der freiliegenden Fläche der Arzneimittelreservoirschicht direkt von der Haut absorbiert werden, ohne erst durch eine Klebmittelschicht hindurchwandern zu müssen.

Es ist zu bemerken, daß beim Einschließen des Arzneimittels in einem Reservoir aus einem Material wie Silicon-Kautschuk das Arzneimittel unmittelbar beginnt_? in das Einkapselungsmaterial und durch dieses hindurch zu wandern. Beim Mischen der Mikrokapseln mit dem Klebmittel oder beim Überziehen der Reservoirschicht mit Klebmittel tritt das durch die Wände der Mikrokapseln oder der Reservoirschicht hindurchtretende Arzneimittel in das Klebmittel ein und sättigt ggf. das Klebmittel mit dem Arzneimittel. Um Durchtritt des Arzneimittels durch die freiliegende Fläche des Klebnibtels vor der Benutzung zu verhindern, ist die Klebmittelfläche des Verbandes allgemein mit einer Schutzfolie wie Wachspapier, vor der Benutzung überzogen. Statt dessen kann die freiliegende Hinterfläche des Ünterlagenteils mit

209885/1277

einer schwach., haftenden Schicht überzogen werden und der Verband kann um sich selbst gerollt v/erden.

Als weitere Alternative kann bei der Ausführungsform der Erfindung, bei der eine getrennte Reservoirschicht verwendet wird, um den Durchtritt des Arzneimittels in die Klebmittelschicht vor der Verwendung zu verhindern, das Klebmittel getrennt von dem Reservoir und der Unterlage zugeführt werden, wobei die Vorrichtung an der Stelle der Benutzung zusammengefügt wird. Beispielsweise können beide Flächen des in Bahnform vorliegenden Klebmittels mit einer Freigabefolie geschützt werden, und die \-/and des Reservoirs kann in ähnlicher Weise geschützt werden. An der Stelle der Benutzung können die B'reigabefolien von dem Reservoir und einer !fläche des Klebmittels abgenommen werden und die Klebmittelbahn kann an die Re servo inland angelegt werden, um das Zusammenfügen des Verbandes zu vervollständigen. Die verbleibende Freigabefοlie wird dann von dem Klebmittel abgenommen und der Verband wird dann an den Patienten angelegt.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

loo g 2-Hydroxyäthylmethacrylat werden mit loo g Wasser gemischt und es wird o,2 g tert.-Butylperoxyd zugegeben. o,2 g Äthylenglykoldimethacrylat wird zu der Mischung zugesetzt und diese wird auf 7o°C erhitzt. Der sich ergebende mürbe polymere Schaum wird getrocknet und zu einem Pulver vermählen, um eine mittlere Teilchengröße von etwa 2o Mikron zu erhalten.

Ein Anteil von Io g des polymeren Pulvers wird mit 1 g von in Äthylalkohol gelöstem G-lyceryltrinitrat gemischt, und die sich ergebende Mischung wird auf eine mechanische

209885/1277

Y/alze gebracht, bis das polymere Pulver das Glyceryltrinitrat zur Sättigung adsorbiert hat. Die lösung wird dann filtriert.

Die sich ergebenden Mikrokapseln von Glyceryltrinitrat werden mit loo g einer 22$oigen Lösung eines viskoelastischen Klebemittels aus einem Copolymer von Isooctylacrylat und Acrylsäure (94:6) in Heptanäthylacetat (7o:3o) so gemischt, daß die Mikrokapseln, durch die Klebemittellösung hindurch verteilt sind. Der sich ergebende Schlamm wird als Überzug auf ein Cellophanblatt von Io cm Breite und loo cm Länge aufgebracht und das Lösungsmittel wird durch Verdampfung entfernt.

Wenn ein Teil von 5 x 5 cm des sich ergebenden Verbandmaterials auf die Haut einer Person oder eines anderen Lebewesens aufgebracht wird, wirkt er dahingehend, daß durch die Haut Nitroglycerin dem Kreislauf verabreicht wird, um eine kontinuierliche Verabreichung der täglichen Dosis von Nitroglycerin für Coronavasodilatation (Kranzgefäßerweiterung) zu liefern. Gewünsehtenfalls kann die zu verabreichende Menge des Nitroglycerin erhöht oder herabgesetzt werden, indem man lediglich die Größe des vorstehend beschriebenen Verbands zur Aufbringung auf die Haut erhöht oder verringert.

Beispiel 2

loo g flüssiger Dirnethylsiliconkautschuk (Dow Corning Silastic) werden mit 5 g feinzerteiltem kristallinen Megesterolacetat gemischt. Nach gleichförmiger Mischung des Hormons mit dem unvulkanisierten Siliconkautschuk wird o,5 g Zinn(ll)-octoat als Katalysator zugegeben, und der Kautschuk wird bei Raumtemperatur vulkanisiert oder gehärtet. Der sich ergebende Siliconkautschukkörper wird auf eine mittlere Teilchengröße von loo Mikron zerkleinert.

209885/1277

5 g des sich ergebenden eingekapselten Megesterol- ' acetats werden mit Io g eines druckempfindlichen Klebemittels aus elastomerem Silicon gemischt, um die Mikrokapseln gleichförmig durch das Klebemittel hindurch zu verteilen. Sofort danach wird die Klebemittelmischung

ρ
auf eine Oberfläche von loo cm eines Polyesterblattes (Polyesterfolie aus Äthylenglykol und.Terephthalsäure; Mylar) als Überzug aufgebracht. Der sich ergebende Verband wird zur Regelung der Fruchtbarkeit benutzt.

Beispiel

o,3 g trockenes kristallines, pulverförmiges Megesterolacetat wird auf ein Blatt von Dimethylsilicon mit einer Dicke von o,13 mm aufgebracht. Das Blatt wird- ge-

2 faltet, um eine Oberfläche von loo cm auf jeder Seite zu schaffen, und die umgelegten Teile werden mit Siliconfclebemittel geschlossen, um eine dünne Hülle zu schaffen, die das Hormon enthält. Eine Seite der Oberfläche der Hülle, wird an ein Blatt aus Zellglas (Cellophane) gebunden, während die andere Seite mit Dirnethylsilieonkautsch.ukklebemittel auf eine 'Dicke von 2 mm beschichtet wird. Die Klebemitteloberfläehenseite des vollständigenVerbandes

hat eine Fläche von loo cm . Der Verband ist dahingehend wirksam, daß er langsam Megesterolacetat abgibt, und wenn er auf die weibliche Haut aufgebracht wird, brauchbar für eine Fruchtbarkeitskontrolle.

Auf diese V/eise liefert die Erfindung eine leicht zu gebrauchende Vorrichtung zur Verabreichung von systecisch aktiven Arzneimitteln durch die Haut und die Hundschleimhaut. Ss werden Unsicherheiten der Verabfolgung durch den Magen-Darm-Trakt vermieden, und es kann ein konstanter ArzneimitteIspiegler im Kreislauf erzielt werden. Die Behandlung wird durch Aufbringen des Verbandes oder der Bandage auf die Haut oder die Mundschleimhaut begonnen und

209885/1277

durch, deren Entfernung davon beendet. Der Verband kann die vollständigen Dosierungserfordernisse für eine besondere Zeitdauer, z.B. 24 Stunden, enthalten und verabreichen. Eine Tätigkeit des Patienten ist nur zum Anlegen und Entfernen des Verbandes erforderlich, so daß Unsicherheiten ausgeschaltet werden.

209885/1277

Claims

Patentansprüche

1. Medizinischer Verband zur Verwendung für kontinuierliche Verabreichung gesteuerter Mengen von systemisch wirksamen Arzneimitteln während längerer Zeitperioden an den Kreislauf durch Absorption durch die äußere Körperhaut oder Schleimhaut, dadurch gekennzeichnet, daß der Verband einen Schichtkörper aufweist, der

1. einen Unterlagenteil, welcher eine Oberfläche des Verbandes bildet, . .

2. ein druckempfindliches Klebmittel, das für Berührung mit der Haut oder Schleimhaut eines Patienten geeignet ist und dessen äußere Fläche die andere Oberfläche des Verbandes bildet, und

3. zwischen dem Unterlagenteil und dem druckempfindlichen Klebmittel· wenigstens ein Reservoir aufweist, welches eine systemisch wirksame Arzneimittelzusammensetzung umfaßt, die in einem Wandteil umgrenzt ist, der aus die Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels steuerndem Material gebildet ist, um das Fließen des Arzneimittels von dem Reservoir zu der Haut oder Schleimhaut mit gesteuerter und vorbestimmter Geschwindigkeit während einer längeren Zeitperiode kontinuierlich zu bemessen.

2. Verband nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir eine getrennte mittlere Reservoirschicht aufweist, die zwischen dem Unterlagenteil und dem druckempfindlichen Klebmittel angeordnet ist.

3- Verband nach·Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reservoirschicht einen Wände aufweisenden Behälter aufweist, der eine innere Kammer hat, welche die systemisch wirksame Arzneimittelzusammensetzung enthält.

209885/1277

4. Verband nach. Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß nur derjenige Teil des Wände aufweisenden Behälters, der in angrenzende Lage zu der Haut oder Schleimhaut gebracht v/erden soll, aus dem die Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels steuerndem Material gebildet ist.

5. Verband nach Anspruch. 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reservoirschicht eine Matrix auf v/eist, die aus dem die Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels steuerndem Wandmaterial gebildet ist und in der die systemisch wirksame Arzneimittelzusammensetzung verteilt ist.

6. Verband nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch eine Löslichkeitsinembran, die zwischen der Reservoirschicht und dem druckempfindlichen Klebmittel angeordnet ist.

7. Verband nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wandteil, der die Reservoirschicht umfaßt, aus die Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels steuerndem Material besteht.

8. Verband-nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine äußere Fläche des die Reservoirschicht umfassenden V/andteiles weiterhin den Unterlagenteil bestimmt.

9. Verband nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir eine Mehrzahl von getrennten Mikrokapseln aufweist, die in dem druckempfindlichen Klebmittel verteilt sind.

10. Verband nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß äede Mikrokapsel eine systemisch wirksame Arzneimittelzusammenset zung aufweist, welche mit dem die Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels steuerndem Wandmaterial in Form von Mikrokapseln eingekapselt ist.

11. Verband nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß jede Mikrokapsel eine Matrix aus dem die Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels steuerndem Wandmaterial

209885/1277

aufweist, und daß in der Matrix die systemisch wirksame Arzneiraittelzusammensetzung verteilt ist.

12. Verband nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikrokapseln eine durchschnittliche Partikelgröße von etwa 1 bis 1OOO Mikron aufweisen.

13. Verband nach Anspruch 9» dadurch.gekennzeichnet, daß die Klebfläche des Verbandes eine Fläche von etwa 0,5 bis 400 cm² hat.

14. Verband nach einem der Ansprüche 1 bis 13» dadurch gekennzeichnet, daß die systemisch v/irksame Arzneimittelzusammensetzung in dem die Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels steuernden Material lösbar ist.

15· Verband nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das druckempfindliche Klebmittel für den Durchtritt der systemisch wirksamen Arzneimittelzusammensetzung durchlässig ist.

16. Verband nach einem der Ansprüche 1 bis 15» dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittelzusammensetzung ein pharmakologisch annehmbares Lösungsmittel enthält.

17- Verband nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß das die Freigabegeschv/indigkeit des Arzneimittels steuernde Material Silicon-Kautschuk ist.

18. Verband nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß das die i'reigabtceschwindigkeit des Arzneimittels steuernde Material ein hydrophiles Polymerisat eines Esters einex* Olefinsäure ist.

19· Verband nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch-gekennzeichnet, daß das druckempfindliche Pilebmittel geeignet ist, zwischen der Haut oder Schleimhaut und dem Verband eine flüssigkeitsartire filebmittelabdichtung zu schaffen.

"20. Verband nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet,, daß das druckempfindliche Kleb-

209885/1277

mittel mit einem Schutzüberzug versehen ist.

21. Verband nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Fläche des Unterlagenteiles mit einem Überzug geringer Haftung überzogen ist.

20988B/127 7