JP2002543129A

JP2002543129A - 抗微生物剤としての新規なプロリン類

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Publication number: JP2002543129A
Application number: JP2000615004A
Authority: JP
Inventors: リーマン，アーロン・エイチ; ハモンド，ミルトン・エル; マレテイツク，ミラーナ; サントレリ，ジーナ・エム; ウオーデル，シヤーマン・エフ; フイン，ジヨン; モリツコ，マイケル; ラム，サイヤ; キース，デニス
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1999-05-05
Filing date: 2000-05-05
Publication date: 2002-12-17
Also published as: ES2257296T3; AU4984500A; US20030013724A1; EP1176959B1; WO2000066119A1; US6579894B2; US6417217B1; DE60026514D1; ATE319446T1; EP1176959A1; DE60026514T2; US6333344B1; CA2372176A1; EP1176959A4; AU769652B2

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）の転移リボ核酸（ｔＲＮＡ）シンターゼ阻害薬、それの塩および医薬的に許容される組成物（式中、Ａｒはアリールおよびヘテロアリールであり；Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ）ＣＨ_２−または−ＣＲ^１０Ｒ^１１ＯＣＲ^１２Ｒ^１３−であり；Ｑはヒドリド、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｈおよび−（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２ＣＨ_３であり；ｍは１、２、３および４であり；Ｒ_１、Ｒ^２、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３はヒドリドまたは低級アルキルであり；Ｈｅｔは複素環部分である）が開示され、その阻害薬は抗微生物薬としての用途に好適である。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、転移リボ核酸（ｔＲＮＡ）シンターゼ阻害薬、その製造ならびにそ
れの抗微生物剤としての使用の分野に関する。

【０００２】（背景技術）アミノアシルｔＲＮＡシンターゼ類（ａａＲＳ）は、実質的に全ての生体細胞
で認められ、蛋白合成の厳密性維持を担当する必須酵素のファミリーである。こ
れらは具体的には、下記の２段階反応でｔＲＮＡのアミノアシル化を触媒する。

【０００３】

【化３５】この酵素は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）およびそれの特異的アミノ酸と結
合して、アミノアシルアデニル酸複合体（ＡＡ−ＡＭＰ）形成と同時にピロリン
酸（ＰＰｉ）放出を触媒する。第２段階でこのアミノ酸は、ｔＲＮＡの２’また
は３’末端に転移して「負荷（charged）」ｔＲＮＡおよびアデノシン一リン酸
（ＡＭＰ）を生じる。負荷ｔＲＮＡは、リボソーム上の未完成ポリペプチド鎖に
そのアミノ酸を送る。

【０００４】各生物でこのファミリーには少なくとも２０種類の必須酵素がある。必須ｔＲ
ＮＡシンターゼのいずれかを阻害すると、蛋白翻訳が障害されて、最終的には成
長阻害を生じる。ヒト治療で現在使用されている抗菌剤であるプソイドモニン酸
Ａは、ｔＲＮＡシンターゼ阻害薬が有用な医薬品としての用途を有することを示
す明瞭な証拠を提供している。プソイドモニン酸Ａは、ある特定のｔＲＮＡシン
ターゼであるイソロイシルｔＲＮＡシンターゼに結合し、黄色ブドウ球菌などの
いくつかのグラム陽性病原菌におけるイソロイシルアデニル酸形成を阻害して、
結果的に蛋白合成を阻害し、それに続いて成長を阻害する。ｔＲＮＡシンターゼ
類を標的とする新規な合成化合物は、薬剤耐性の脅威を抑制する上で有用な治療
薬としての明瞭な利点を提供するものである。薬剤耐性によって病原菌は、抗微
生物剤によって生じる生化学的破壊を無効化することができる。この耐性は、選
択され維持されてきた突然変異の結果である可能性がある。環境中の病原菌はこ
れまで、現行の治療薬に繰り返し曝露されてきた。この曝露によって、これら薬
剤に対して抵抗性の変異抗微生物菌株（antimicrobial strains）が選抜されて
きたのである。

【０００５】従って新規な合成抗微生物剤は、病原菌はこれまで１回もその新規な抗微生物
剤に曝露されたことがないことから、薬剤耐性病原菌を扱う上で有用であると期
待できるものと考えられる。複数のｔＲＮＡシンターゼを標的とする化合物また
は化合物の組合せを開発することも有利である。従って複数酵素を阻害すると、
病原菌においては複数の突然変異が必要となると考えられ、それは統計学的に希
であることから、抵抗性の発生率が低下するはずである。

【０００６】（発明の開示）本発明は、ｔＲＮＡシンターゼ類を阻害し、全細菌の殺菌などの広いスペクト
ラムの細菌および真菌に対する効力を有する新規な化合物を開示する。本明細書
に説明するものは、ｔＲＮＡシンターゼ阻害を示す化合物である。

【０００７】１態様において本発明は、下記式Ｉの化合物を含む。

【０００８】

【化３６】式Ｉの基Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールから選択される。好ましくは
Ａｒはアリール、より好ましくは置換フェニル、さらに好ましくは２，４−ジク
ロロフェニルである。

【０００９】式Ｉの基Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ）ＣＨ_２−または−ＣＲ^１０Ｒ^１１ＯＣＲ^１ ^２Ｒ^１３−から選択され；Ｑはヒドリド、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｈまたは−（Ｃ
Ｈ_２）_ｍＣＯ_２ＣＨ_３から選択され；ｍは１〜４の整数である。好ましくはＬは
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２−である。

【００１０】式Ｉの置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれ
ぞれ独立に、ヒドリドまたは低級アルキルから選択され、好ましくはヒドリドで
ある。

【００１１】式Ｉの置換基Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、ヒ
ドリド、アシル、アミノ、シアノ、アシルオキシ、アシルアミノ、カルボアルコ
キシ、カルボキシアミド、カルボキシ、ハロゲン、チオ、アルキル、ヘテロアリ
ール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ、スルホキシ、Ｎ−スルホニルカル
ボキシアミド、Ｎ−アシルアミノスルホニル、水酸基、アリール、シクロアルキ
ル、スルフィニルまたはスルホニルから選択される。さらに、Ｒ^３とＲ^４、Ｒ^５とＲ^６またはＲ^７とＲ^８が一体となって、下記のものから選択されるものとなる
。

【００１２】

【化３７】

【００１３】上記においてＲ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６はそれぞれ独立に、ヒドリド、アル
キルまたはカルボキシ置換アルキルから選択される。ただし、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８のうちの５個以上が独立にヒドリドである。好ましくは
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、ヒドリド、ヒドロ
キシ、アルコキシ、アルキル、アミノおよびカルボキシアミドから選択される。
より好ましくは、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立してヒ
ドリド、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^１７、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１ ^８、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^２０、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ^２２）ＣＯ_２Ｒ^２１または−Ｎ（Ｒ^２３）（ＣＨ_２）_ｎＣＯ _２Ｒ^２４から選択され；Ｒ^１７、Ｒ^１９、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３およびＲ^２４は独立してヒドリドまたはアルキルから選択され、Ｒ^１８およびＲ^２０はそれぞ
れ独立にアルキルであり；ｎは１または２から選択される。さらに好ましくはＲ ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれヒドリドであり、Ｒ^５は−Ｏ（ＣＨ _２）_ｎＣＯ_２Ｒ^１７、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１８、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ^２ ^２）ＣＯ_２Ｒ^２１または−Ｎ（Ｒ^２３）（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^２４から選択され
る。

【００１４】式Ｉの基Ｈｅｔは下記のものから選択される。

【００１５】

【化３８】式中、ＸはＮまたはＣＲ^２７から選択され；ＹはＮＨ、ＳまたはＯから選択さ
れ；ＺはＮまたはＣＲ^２８から選択され；Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７およびＲ^２８はそれぞれ独立に、ニトロ、ハロゲン、水酸基、低級アミノ、低級アルキル、低
級アルコキシ、アリールオキシ、低級カルボアルコキシ、スルフィニル、スルホ
ニル、カルボキシ、低級チオおよびスルホキシから選択され；Ｒ^２９、Ｒ^３０お
よびＲ^３１はそれぞれ、ヒドリド、アルキル、アリール、ニトロ、アミノ、スル
ホニルまたはスルフィニルから選択される。好ましくはＨｅｔは下記のものであ
る。

【００１６】

【化３９】本発明はまた、上記化合物の医薬的に許容される塩をも含む。

【００１７】本発明のさらに別の態様は、式Ｉの化合物を含む組成物を用いるｔＲＮＡシン
ターゼの阻害、詳細には哺乳動物、植物もしくは細胞培養物における細菌成長も
しくは真菌成長の調節を含む。

【００１８】本発明のさらに別の態様には、微生物成長の阻害方法に関する。その方法では
、本発明の化合物、好ましくは式Ｉの化合物に対して、治療上有効量のその化合
物が微生物に進入する条件下で、微生物を曝露する。その方法は、in vivoおよ
びin vitroでの微生物成長の阻害に有用である。

【００１９】本発明のさらに別の態様は、例えば細菌感染、真菌感染などの微生物感染の治
療の治療において有用な本発明の化合物、特に式Ｉの化合物を含む医薬組成物で
ある。本発明の関連する態様は、好適な医薬的に許容される担体に本発明の化合
物、好ましくは式Ｉの化合物を入れる医薬品の製造方法である。

【００２０】本発明の上記および他の態様は、本発明についての下記の詳細な説明を参照す
ることで明らかになろう。

【００２１】（発明を実施するための最良の形態）Ｉ．定義本明細書で使用される分子用語は、別段の断りがない限りその一般的な意味を
有する。「ヒドリド」という用語は、１個の水素原子（Ｈ）を指す。「アシル」
という用語は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、複素環、アリールまたはヘテロアリール基に結合したカルボニル基と定義され
、そのような基の例としてはホルミル、アセチルおよびベンゾイルなどがある。
「アミノ」という用語は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリ
ールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される２個の置換基を有す
る窒素基を指す。好ましいアミノ基はＮＨ_２基および「低級アミノ」基であって
、その表現では２個の置換基は独立にヒドリドおよび低級アルキルから選択され
る。アミノの小群は「アルキルアミノ」であり、その表現では窒素基は１以上の
アルキル置換基を含む。好ましいアルキルアミノ基は、例えばカルボアルコキシ
基で置換されたアルキル基を有する。「アシルオキシ」という用語は、アシル基
に隣接した酸素基を指す。「アシルアミノ」という用語は、アシル基、カルボア
ルコキシ基またはカルボキシアミノ基に隣接した窒素基を指す。「カルボアルコ
キシ」という用語は、アルコキシ基またはアリールオキシ基に隣接したカルボニ
ル基と定義される。「カルボキシアミド」という用語は、アミノ基に隣接したカ
ルボニル基を指す。カルボキシアミドの小群は「Ｎ−スルホニルカルボキシアミ
ド」であり、それはＮ−スルホニル置換アミノ基に隣接したカルボニル基を指す
。「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素基と定義される
。「チオ」という用語は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリ
ールおよびヘテロアリールから選択される置換基に隣接した硫黄基を指し、例え
ばメチルチオおよびフェニルチオなどがある。好ましいチオ基は、低級アルキル
基を有する「低級チオ」基である。

【００２２】「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、１〜約１０個の炭素原子
を有する直鎖または分岐の飽和基と定義される。好ましいアルキル基は１から約
５個の炭素原子を有する「低級アルキル」である。１以上の水素原子がアシル、
アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボ
キシアミド、シアノ、ハロゲン、水酸基、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル
、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルコキ
シ、アリールオキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホニル
カルボキシアミドおよびＮ−アシルアミノスルホニルから選択される置換基によ
って置き換わっていても良い。好ましい置換基はカルボアルコキシ、カルボキシ
、Ｎ−スルホニルカルボキシアミドおよびＮ−アシルアミノスルホニルである。
アルキル基の例としては、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、メトキシ
メチル、カルボキシメチルおよびカルボメトキシメチルなどがある。「アルケニ
ル」という用語は、炭素原子２〜約２０個、好ましくは炭素原子３〜約１０個な
らびに１以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の基を含む。１以上
の水素原子がアシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ
、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロゲン、水酸基、ニトロ、チオ、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテ
ロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホ
ニル、Ｎ−スルホニルカルボキシアミドおよびＮ−アシルアミノスルホニルから
選択される置換基によって置き換わっていても良い。アルケニル基の例としては
、エチレニルまたはフェニルエチレニルなどがある。「アルキニル」という用語
は、炭素原子２〜約１０個を有し、１以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖ま
たは分岐の基を指す。１以上の水素原子がアシル、アミノ、アシルアミノ、アシ
ルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロゲ
ン、水酸基、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルホ
キシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホニルカルボキシアミドおよびＮ−
アシルアミノスルホニルから選択される置換基によって置き換わっていても良い
。アルキニル基の例としては、プロピニルなどがある。「アリール」という用語
は、５〜１２員環である単環式または縮合環の炭素環系芳香族基を指す。１以上
の水素原子が、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキ
シ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロゲン、水酸基、ニトロ、チオ
、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘ
テロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルホキシ、スルフィニル、スル
ホニル、Ｎ−スルホニルカルボキシアミドおよびＮ−アシルアミノスルホニルか
ら選択される置換基によって置き換わっていても良い。アリール基の例としては
、フェニル、２，４−ジクロロフェニル、ナフチル、ビフェニル、テルフェニル
などがある。「ヘテロアリール」には、５〜１５員環である単環式または縮合環
の複素環系で、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有
する芳香族基を含む。１以上の水素原子が、アシル、アミノ、アシルアミノ、ア
シルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ
ゲン、水酸基、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スル
ホキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホニルカルボキシアミドおよびＮ
−アシルアミノスルホニルから選択される置換基によって置き換わっていても良
い。ヘテロアリール基の例としては、テトラゾリル、ピリジニル、チアゾリル、
チアジアゾリル、イソキノリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリ
ル、トリアゾリルおよびピロリル基などがある。

【００２３】「シクロアルキル」という用語は、３〜１２環員を有する単環式または縮合炭
素環系での飽和または部分不飽和炭素環と定義される。１以上の水素原子が、ア
シル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、
カルボキシアミド、シアノ、ハロゲン、水酸基、ニトロ、チオ、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ア
ルコキシ、アリールオキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スル
ホニルカルボキシアミドおよびＮ−アシルアミノスルホニルから選択される置換
基によって置き換わっていても良い。シクロアルキル基の例としては、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどがある。「複
素環」という用語は、３〜１２環員を有する単環式または縮合複素環系で酸素、
窒素および硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する飽和または部分不
飽和環を含む。１以上の水素原子が、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオ
キシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロゲン、
水酸基、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
複素環、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルホキシ
、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホニルカルボキシアミドおよびＮ−アシ
ルアミノスルホニルから選択される置換基によって置き換わっていても良い。複
素環の例としては、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルなどがある
。「アルコキシ」という用語は、アルキル、シクロアルキルまたは複素環基で置
換された含酸素基を指す。例としては、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ベンジ
ルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどがある。好ましいアルコキシ基は、低
級アルキル置換基を有する「低級アルコキシ」基である。「アリールオキシ」と
いう用語は、アリールまたはヘテロアリール基で置換された含酸素基を指す。例
としてはフェノキシがある。「スルフィニル」という用語は、１個のオキソ置換
基とアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからな
る群から選択される第２の置換基で置換された４価硫黄基と定義される。「スル
ホニル」という用語は、２個のオキソ置換基とアルキル、シクロアルキル、複素
環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される第３の置換基で置
換された６価硫黄基と定義される。「Ｎ−アシルアミノスルホニル」という用語
は、２個のオキソ置換基およびＮ−アシル置換アミノ基に結合した６価硫黄原子
を指す。

【００２４】本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）の医薬的に許容される塩には、酸
付加塩および塩基付加塩などがある。「医薬的に許容される塩」という用語には
、アルカリ金属塩を形成したり、遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するのに
一般的に使用される塩を含む。その塩の性質は、医薬的に許容されるものであれ
ば、あまり重要ではない。本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）の好適な
医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる
。そのような無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭
酸、硫酸およびリン酸などがある。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、
アリール脂肪族、複素環式、炭素環式およびスルホン酸類の有機酸から選択する
ことができ、その例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸
、グルコン酸、マレイン酸、エンボン酸（embonic）（パモ酸）、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、パントテン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、メシル酸、シクロヘ
キシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸（algenic）、β−ヒドロ
キシ酪酸、マロン酸、ガラクトン酸（galactic）およびガラクツロン酸がある。
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カ
ルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造
される金属塩、あるいはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカ
イン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン
およびプロカインから製造される有機塩などがあるが、これらに限定されるもの
ではない。これらの塩はいずれも、例えば本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化
合物）と適切な酸または塩基から従来の手段によって製造することができる。

【００２５】本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、微生物感染などの治療すべ
き状態の発症予防、進行遅延または存在根絶を意味する。治療の奏功は、治療さ
れる対象における細菌および／または真菌感染の軽減、好ましくは根絶によって
具体化される。

【００２６】本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）は、１以上の不斉炭素原子を有す
ることができることから、光学異性体の形ならびにそれのラセミ混合物または非
ラセミ混合物の形で存在することができる。本発明の化合物（好ましくは式Ｉの
化合物）は、単一の異性体としてまたは立体化学的異性体の混合物として本発明
で利用することができる。ジアステレオマー異性体は、クロマトグラフィー、蒸
留、結晶化または昇華などの従来の手段によって分離することができる。光学異
性体は、従来の方法に従ったラセミ混合物の分割により、例えば光学活性酸もし
くは塩基で処理することでのジアステレオマー異性体塩の形成によって得ること
ができる。適切な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒
石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸などがある。ジアステレ
オマー混合物は、結晶化とそれに続くそれらの塩からの光学活性塩基の放出によ
って分離することができる。光学異性体の別途分離方法には、エナンチオマー類
の分離を最大とするよう至適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムを用
いる方法などがある。さらに別の利用可能な方法では、本発明の化合物（好まし
くは式Ｉの化合物）を活性型もしくは光学的に純粋なイソシアネートでの光学的
に純粋な酸と反応させることで共有結合ジアステレオマー異性体分子を合成する
。その合成ジアステレオマーは、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華
などの従来の手段によって分離し、次に加水分解してエナンチオマー的に純粋な
化合物を得ることができる。本発明の光学活性化合物（好ましくは式Ｉの化合物
）も同様に、光学活性原料を用いることで得ることができる。これらの異性体は
、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形であることができる。

【００２７】本発明はまた、単離化合物をも含む。単離化合物とは、混合物中に存在する化
合物の少なくとも１０％、好ましくは２０％、より好ましくは５０％、最も好ま
しくは８０％を表し、本明細書に記載のものなどの従来の生物アッセイで試験し
た場合に検出可能な（すなわち統計的に有意な）抗微生物活性を示す化合物を指
す。

【００２８】ＩＩ．説明本発明の１態様によれば、式Ｉの化合物が提供される。この化合物は、in viv
oおよびin vitroでのｔＲＮＡシンターゼの酵素活性阻害に有用である。この化
合物は特に、抗微生物剤、すなわち細菌または真菌の成長を阻害する薬剤として
有用である。

【００２９】式Ｉの化合物の１小群は、下記式ＩＩの化合物である。

【００３０】

【化４０】式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７およびＲ^２８は上記の通りである。

【００３１】本は発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）は、各種細菌に対して活性であ
る。その化合物は、グラム陽性およびグラム陰性の両方の好気性および嫌気性菌
に対して活性であって、それにはS. aureusなどのスタフィロコッシイ；E. faec
alisなどのエンテロコッシイ；S. pneumoniaeなどのストレプトコッシイ；H. in
fluenzaなどのヘモフィルス；M. catarrhalisなどのモラクセラ；ならびにE. co
liなどのエシェリキアなどがある。本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）
はまた、M. tuberculosisなどのマイコバクテリアに対しても活性である。本発
明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）は、例えばクラミジアおよびリケッチア
などの細胞間微生物に対しても活性である。本発明の化合物（好ましくは式Ｉの
化合物）は、M. pneumoniaeなどのマイコプラズマに対しても活性である。

【００３２】本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）は真菌に対しても活性であり、そ
れには特に、アスペルギルス、ブラストミセス、カンジダ、コッシイジオイデス
、クリプトコックス、エピデルモフィトン、ヘンダーソヌラ、ヒストプラスマ、
ミクロスポラム、ペシロミセス、パラコクシジオイデス、ニューモシスティス、
トリコフィトンおよびトリコスポリウムの種が含まれる。

【００３３】第２の態様において本発明は、本発明の化合物、好ましくは本発明の第１の態
様による化合物と医薬的に許容される担体（下記）を含む医薬組成物を提供する
。本明細書で使用される場合に「治療上有効量」という用語は、微生物感染の発
症を防止し、症状を緩和し、あるいは進行を停止させるだけの本発明の化合物（
好ましくは式Ｉの化合物）の量を意味する。「微生物」という用語は、細菌およ
び真菌を意味し、例えば「微生物感染」とは細菌感染または真菌感染を意味する
。「治療」という用語は、対象に対して、治療上有効量の本発明の化合物（好ま
しくは式Ｉの化合物）を投与することと定義される。本明細書に記載の「対象」
という用語は、哺乳動物、植物または細胞培養物と定義される。

【００３４】本発明の別の態様によれば、ｔＲＮＡシンターゼの阻害方法であって、ｔＲＮ
Ａシンターゼがそれの基質と相互作用し、それの基質が反応してアミノアシルア
デニレート中間体を形成し、好ましくは反応してさらに負荷ｔＲＮＡを形成する
条件下で、本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）とｔＲＮＡシンターゼと
を接触させる段階を有する方法が提供される。そのような条件は当業者には公知
であり（条件については例えば実施例も参照）、１９９６年７月１８日出願のＰ
ＣＴ／ＵＳ９６／１１９１０（１９９７年２月１３日公開のＷＯ９７／０５１３
２）および米国特許５７２６１９５号にある。この方法では、検出可能なｔＲＮ
Ａシンターゼ阻害を生じるだけの量の本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物
）とｔＲＮＡシンターゼとを接触させる。この方法は、微生物内または微生物外
に含まれるｔＲＮＡシンターゼに対して行うことができる。

【００３５】さらに別の態様において本発明は、微生物、好ましくは細菌または真菌の成長
阻害方法であって、その微生物と本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）と
を、その生物およびその微生物に当該化合物が進入できる条件下で接触させる段
階を有する方法を提供する。そのような条件は当業者には公知であり、実施例で
例示してある。その方法では、治療上有効量の本発明の化合物（好ましくは式Ｉ
の化合物）と微生物細胞とを接触させて、例えばin vivoおよびin vitroで細胞
ｔＲＮＡシンターゼを阻害する。この方法をin vivoで用いて、例えば哺乳動物
における微生物感染を治療する。別法として、その方法をin vitroで用いて、例
えば細胞培養物または植物における微生物汚染物を排除する。

【００３６】本発明の別の態様によれば、本明細書に開示の組成物を用いて、微生物感染に
冒されたあるいはその感染に感受性の対象を治療することができる。その方法で
は、対象に対して治療上有効量の本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）を
投与する。本発明のこの態様によれば、本明細書に開示の新規組成物を医薬的に
許容される担体に入れ、公知の薬剤投与法に従って被投与対象者（好ましくはヒ
ト）に投与する。抗菌剤、抗真菌剤および抗マイコプラズマ剤の投与手順の例は
、ロジャース（Rodgers）に対して発行された米国特許５０４１５６７号および
ＰＣＴ特許出願番号ＥＰ９４／０２５５２（公開番号ＷＯ９５／０５３８４）（
これら文書の内容は、引用によってその全体が本明細書に含まれる）に記載され
ている。in vivoで本発明の組成物を投与する本発明の方法は、薬剤投与に関す
る当業界で公知のプロトコールを利用し、唯一実質的な手順上の変更として当業
界で公知のプロトコールでの薬剤に代えて本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化
合物）を用いる。同様に、特許請求の組成物を用いて培養細胞を処理することで
例えば細胞培地の細菌汚染をなくしたりレベル低下させる方法は、細胞培養物の
抗菌剤による処理に関する当業界で公知のプロトコールを利用し、唯一実質的な
手順上の変更として当業界で公知のプロトコールで使用される薬剤に代えて本発
明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）を用いる。

【００３７】本明細書に開示の医薬製剤は、標準的な手順に従って調製され、感染の軽減、
予防または消失を行うために選択される用量で投与される（ヒト治療のために各
種抗微生物薬を投与する方法の全般的記載に関しては、例えばレミングトンの著
作（Remington, Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton,
PA）およびグッドマンらの著作（Goodman and Gilman, The Pharmaceutical Ba
sis of Therapeutics, Pergamon Press, New York, NY）参照。これらの内容は
引用によって本明細書に含まれる）。本発明の組成物（好ましくは式Ｉの化合物
の組成物）は、徐放投与系（例：カプセル）または持続性投与系（例：生体侵食
性マトリクス）を用いて投与することができる。本発明の組成物（好ましくは式
Ｉの化合物の組成物）投与に好適な薬剤投与のための放出遅延投与系の例は、米
国特許４４５２７７５号（Kentに対して発行）、同５２３９６６０号（Leonard
に対して発行）、同３８５４４８０号（Zaffaroniに対して発行）に記載されて
いる。

【００３８】本発明の医薬的に許容される組成物は、１以上の無毒性で医薬的に許容される
担体および／または希釈剤および／または補助剤および／または賦形剤（本明細
書においてこれらは総称して「担体」材料と称する）ならびに所望に応じて他の
有効成分とともに、１以上の本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）を含む
。

【００３９】本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）はいかなる経路でも投与され、好
ましくは以下に示すような経路に適合させた医薬組成物の形とし、その経路は治
療される状態によって決まる。当該化合物および組成物は例えば、経口投与、静
脈投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉投与または局所投与することができる。

【００４０】経口投与の場合、医薬組成物は例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液剤の形
とする。医薬組成物は好ましくは、治療上有効量の有効成分を含む単位製剤の形
で製造される。そのような単位製剤の例としては、錠剤およびカプセルがある。
治療を目的として錠剤およびカプセルは、有効成分以外に、例えばアカシアガム
、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ソルビトールまたはトラガカントなどの結
合剤；例えばリン酸カルシウム、グリシン、乳糖、トウモロコシデンプン、ソル
ビトールまたはショ糖などの充填剤；例えばステアリン酸マグネシウム、ポリエ
チレングリコール、シリカまたはタルクなどの潤滑剤；例えばジャガイモデンプ
ンなどの崩壊剤；香味剤もしくは着色剤、あるいは許容される湿展剤などの従来
の担体を含むことができる。経口液体製剤は通常、水系もしくは油系の液剤、懸
濁液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形であり、懸濁剤、乳化剤、非水
系薬剤、保存剤、着色剤および香味剤を含むことができる。液体製剤への添加剤
の例としては、アカシア、扁桃油、エチルアルコール、分留ココナツ油、ゼラチ
ン、グルコースシロップ、グリセリン、水素化食用脂、レシチン、メチルセルロ
ース、パラヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、プロピレングリコール
、ソルビトールまたはソルビン酸などがある。

【００４１】医薬組成物は、注射によって投与することができる。非経口投与用製剤は、水
系または非水系の等張性無菌注射溶液または懸濁液の形とすることができる。そ
のような溶液または懸濁液は、経口投与用製剤での使用に関して言及した１以上
の担体を含む無菌の粉剤または粒剤から製造することができる。当該化合物は、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油
、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または各種緩衝剤に溶かすこと
ができる。

【００４２】局所使用の場合、本発明の化合物は、皮膚あるいは鼻および咽喉の粘膜に投与
するのに好適な形で製造することもでき、クリーム、軟膏、液体噴霧剤もしくは
吸入剤、ロゼンジ剤または咽喉塗布剤の形を取ることができる。そのような局所
製剤はさらに、有効成分の表面浸透を促進するためのジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）などの化学化合物を含有することができる。

【００４３】眼球または耳への投与の場合、本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ローショ
ン、塗布剤または粉剤として疎水性もしくは親水性基剤中で製剤された液剤また
は半液剤で提供することができる。

【００４４】経直腸投与の場合、本発明の化合物は、カカオバター、ロウまたは他のグリセ
リドなどの従来の担体と混合した坐剤の形で投与することができる。

【００４５】別法として本発明の化合物は、投与時に適切な医薬的に許容される担体中で再
生する粉剤の形とすることができる。

【００４６】本発明の化合物および／または組成物による感染治療のための投与法は、患者
の種類、年齢、体重、性別および医学的状態、感染の重度、投与の経路および回
数ならびに使用される特定の化合物などの多様な要素に従って選択する。一般に
用量は、感染治療のための正確な用量を至適化する上での規範に従って決定され
る。

【００４７】組成物は、有効成分を０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量
％含有することができ、それは投与法によって決まる。化合物が単位製剤を含む
場合、各単位製剤は好ましくは活性材料５０〜５００ｍｇを含有する。成人ヒト
治療の場合、使用される用量は好ましくは１日１００ｍｇ〜３ｇの範囲であり、
それは投与の経路および回数によって決まる。

【００４８】食事摂取全体の一部として投与する場合、使用される化合物の量は、食事の１
重量％未満、好ましくは０．５重量％以下とすることができる。動物用飼料は通
常の飼料とすることができ、それに当該化合物を加えたり、あるいはそれを飼料
プレミックスに加えることができる。

【００４９】本発明の特徴および態様について、下記の実施例でさらに言及する。

【００５０】実施例以下の実施例は、式Ｉの化合物の製造方法に関する詳細な説明である。この詳
細な製造は本発明の範囲に含まれるものであり、本発明を例示する上で役立つ。
これらの実施例は、例示のみを目的として提供されるものであって、本発明の範
囲を制限するものではない。

【００５１】

【化４１】

【００５２】Ｉの合成４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル１０．０ｇの脱水テトラヒドロ
フラン（１００ｍＬ）溶液に、２，４−ジクロロベンジルクロライド１０．５ｍ
Ｌ、ジイソプロピルエチルアミン３０ｍＬおよびヨウ化テトラブチルアンモニウ
ム１００ｍｇをそれぞれ加えた。反応液を室温で１６時間撹拌してから、酢酸エ
チル２００ｍＬおよび１Ｎ塩酸３００ｍＬで分配した。酸層を炭酸水素ナトリウ
ムで中和し、酢酸エチル３００ｍＬで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム１０ｇ
で脱水し、シリカゲル１００ｇに通した。溶液を濃縮して、Ｉ（１６．８ｇ）を
透明油状物として得た。

【００５３】合成ＩＩＩ（１６．８ｇ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド９．２ｇと次にイミダゾール４．５ｇ
を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌してから、酢酸エチル３００ｍＬとブラ
イン（４００ｍＬで２回）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム１０ｇで
脱水し、シリカゲル１００ｇに通した。溶液を濃縮して、ＩＩ（２３ｇ）を黄色
油状物として得た。

【００５４】合成ＩＩＩ０℃で、ＩＩ（２３．０ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）および１，４−ジオキ
サン（５０ｍＬ）溶液を、水酸化リチウム・１水和物（２．５ｇ）の水溶液（水
２５ｍＬ）に加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチル２５０ｍＬと希クエン
酸２５０ｍＬとの間で分配した。有機層をブライン２００ｍＬで洗浄し、硫酸ナ
トリウム１０ｇで脱水した。減圧下に濃縮して、ＩＩ（１９．１ｇ）を黄色油状
物として得た。

【００５５】合成ＩＶＩＩＩ（０．３６ｇ）の脱水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶
液に、２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール・２塩酸塩０．２６ｇ、ジイソ
プロピルエチルアミン１．１ｍＬおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．２２ｇをそれぞれ加えた。反応液を室温で
１６時間撹拌してから、酢酸エチル３０ｍＬとブライン（５０ｍＬで２回）との
間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム０．５ｇで脱水し、濃縮乾固させた。シ
リカゲルクロマトグラフィー精製によって、ＩＶ（０．２０ｇ）を得た。

【００５６】合成Ｖ１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ）中
のＩＶ（０．２０ｇ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、１０
％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精
製して、Ｖ（０．０７ｇ）を白色固体として得た。

【００５７】

【化４２】

【００５８】ＶＩの合成Ｓ−ピロリジンメタノール５．０ｇ、２，４−ジクロロベンジルクロライド７
．６ｍＬ、ジイソプロピルエチルアミン１７．３ｍＬおよびヨウ化テトラブチル
アンモニウム０．１ｇの脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を室温で１
８時間撹拌してから、酢酸エチル２００ｍＬと１Ｎ塩酸２００ｍＬとの間で分配
した。酸層を重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル２０ｍＬで抽出した。有機
層をブライン２００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム１０ｇで脱水した。有機溶液
を濃縮して、ＶＩ（１０．３ｇ）を油状物として得た。

【００５９】ＶＩＩの合成ＶＩ（０．４３ｇ）を、脱水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中
の６０％ＮａＨ（０．０７ｇ）に加えた。室温で１時間撹拌した後、クロロメチ
ルベンズイミダゾールＩＩを加えた。反応液を１８時間撹拌してから、酢酸エチ
ル５０ｍＬとブライン５０ｍＬとで分配した。有機層を硫酸ナトリウム５ｇで脱
水し、濃縮した。粗油状物について、１：１ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリ
カゲルクロマトグラフィー精製を行って、ＶＩＩ（０．５６ｇ）を得た。

【００６０】ＶＩＩＩの合成ＶＩＩ（０．５６ｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、濃塩酸０．２
ｍＬを加えた。反応液を１００℃で２時間加熱してから、酢酸エチル３０ｍＬと
飽和重炭酸ナトリウム溶液３０ｍＬとで分配した。有機層をブライン３０ｍＬで
洗浄し、硫酸ナトリウム２ｇで脱水した。有機層を濃縮して、ＶＩＩＩ（０．４
ｇ）を油状物として得た。

【００６１】図式ＩＩＩ合成ＩＸ３−および４−ヒドロキシプロリン類縁体のモジュール式合成

【００６２】

【化４３】

【００６３】Ｎ−アルキル化ヒドロキシプロリンメチルエステル類（ＩＩ）の合成ネジ式キャップ蓋付きの１６ｍｍ管に入ったヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチル
エステル塩酸塩（Ｉ、１．１ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）
懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、２．４３ｍｍｏｌ、０．４
３ｍＬ）を加えた。懸濁液を２分間超音波処理し、塩化アリール（Ｒ_１ＣＨ_２Ｃ
ｌ、１．０５ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ、０
．０５ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を４０℃で２４時間加熱した
後、冷却して室温とし、塩化メチレン５ｍＬと飽和重炭酸ナトリウム水溶液５ｍ
Ｌで希釈した。反応混合物を強く振盪し、分液を行った。有機層を清浄な１６ｍ
ｍ管に回収し、溶媒を窒素気流下に留去して、粗Ｎ−アルキル化ヒドロキシプロ
リンＩＩを得た。各中間体をＬＣ／ＭＳで特性決定し、分子イオンに相当する主
要ピークを得た。

【００６４】相当するトランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（７．６ｍｍｏｌ、１ｇ）
をメタノール２０ｍＬおよび１Ｍ塩酸のエーテル溶液１５ｍＬに溶かすことで、
トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（Ｉ、Ｘ＝Ｚ＝
Ｈ、Ｙ＝ＯＨ）を製造した。反応混合物を３時間還流し、冷却して室温とし、減
圧下に溶媒留去して白色固体（１．２ｇ）を得た。

【００６５】これらの置き換えに使用されるアリールクロライド類は市販品であり、２−ク
ロロベンジルクロライド（０．１４ｍＬ）、２，６−ジクロロベンジルクロライ
ド（２１５ｍｇ）、６−クロロピペロイルクロライド（２２５ｍｇ）、２−クロ
ロ−４−ニトロベンジルクロライド（２２６ｍｇ）、３，４−ジクロロベンジル
クロライド（０．１５ｍＬ）、２，３−ジクロロベンジルクロライド（０．１５
ｍＬ）、２，５−ジクロロベンジルクロライド（０．１５ｍＬ）、２，４−ジク
ロロベンジルクロライド（０．１５ｍＬ）および２−（４−クロロフェニル）−
４−クロロメチルチアゾール（２６５ｍｇ）であった。

【００６６】メチルエステルの酸（ＩＩＩ）への加水分解ＩＩ（１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水１：１混合液（６ｍＬ）中懸濁液の入
ったガラス管に、水酸化リチウム・１水和物（２．２ｍｍｏｌ、５３ｍｇ）を加
えた。反応混合物を室温で２時間撹拌して、透明無色の溶液を得た。それを飽和
重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬで希釈した。水層を塩化メチレン５ｍＬで３回
洗浄し、有機相を廃棄した。水相を６Ｎ塩酸でｐＨ１の酸性とし、冷凍し、終夜
で凍結乾燥した。酸（ＩＩＩ）をＬＣ／ＭＳで分析し、分子イオンに相当する純
粋な材料を得た。

【００６７】アミド化合物８（表１ａ）の合成における酸中間体：

【００６８】

【化４４】

【００６９】アミド形成（ＩＶ）酸（ＩＩＩ、０．１８ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリル０．８ｍＬおよびＤＩ
ＥＡ０．２ｍＬに溶かした。そのやや濁った溶液に、アミン（０．１８ｍｍｏ
ｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１８ｍｍｏｌ）および最後に
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）を
加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチル２ｍＬで希釈した。有
機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液３ｍＬで洗浄し、１６ｍｍ試験管に回収した
。溶媒を窒素気流下に留去し、固体取得物を１：１水／アセトニトリル混合液２
ｍＬに再度溶かした。サンプルを、ＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳ（１００×２０ｍｍ
）カラムを用いるＨＰＬＣ（１０分間かけた９０％０．１％ＴＦＡ／水から１０
０％０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルへの勾配溶離、流量２０ｍＬ／分、検出波
長２５４ｎｍ）によって精製した。最大ピークを回収し、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）
によって分析して、分子イオンに相当する単一のＵＶピークを得た。最大ピーク
を含む分画の冷凍および凍結乾燥によって、純粋な十分精製された生成物をビス
ＴＦＡ塩として得た。

【００７０】化合物８（表１ａ）：

【００７１】

【化４５】

【００７２】この手順で用いたアミンは、２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール・２塩酸
塩、２−（アミノメチル）−４，５−ジメチルベンズイミダゾール、２−（アミ
ノメチル）−４−カルボキシメチルベンズイミダゾール、２−（アミノメチル）
−４−クロロベンズイミダゾール、２−（アミノメチル）−４，５−ジクロロベ
ンズイミダゾール、２−（アミノメチル）−４−アミノベンズイミダゾールであ
った。これらベンズイミダゾール類縁体は、キーナンらの報告（Keenan, R. M.
et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 3165-3170）に記載の手順に従っ
て製造した。

【００７３】以下の本明細書において、表１ａおよび１ｂでは未置換および置換ベンズイミ
ダゾールをそれぞれ有する４−ヒドロキシプロリン誘導体を得ており、表２ａで
は未置換ベンズイミダゾールを有する３−ヒドロキシプロリン類縁体を得ており
、表２ｂでは置換ベンズイミダゾールを有する３−ヒドロキシプロリン類縁体を
得ている。

【００７４】

【表２】

【００７５】

【表３】

【００７６】

【表４】

【００７７】

【表５】

【００７８】図式ＩＶ合成Ｘ還元的アミノ化を用いる４−ヒドロキシプロリン類縁体のモジュール式合成

【００７９】

【化４６】トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（Ｉ、２．０
７ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）およびアルデヒド（Ｒ_１ＣＨＯ、２．０７ｍｍｏｌ）
のジクロロエチレン（７ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．１４ｍｍｏｌ、
０．５８ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウムトリアセトキシ（２．９ｍｍｏｌ
、６１３ｍｇ）を加えた。濁った反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（６ｍＬ）で反応停止した。水層を酢酸エチル７ｍＬで３回抽
出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒除去して
、ＬＣ／ＭＳトレースでの判断でそれ以上精製が必要ない生成物を得た。

【００８０】図式ＩＩＩに示した手順を用いて、アルキル化プロリンメチルエステル（ＩＩ
）を最終アミド（ＩＶ）とした。

【００８１】以下の表３には、還元的アミノ化によって得られるアルキル化プロリン類の例
を示してある。

【００８２】

【表６】

【００８３】図式Ｖ合成ＸＩトランス３−および４−ヒドロキシプロリンのアルキル化

【００８４】

【化４７】メチルエステル（ＩＩ、０．１ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）
溶液に、水素化ナトリウム（６０モル％、０．１１ｍｍｏｌ、３ｍｇ）および臭
化アルキルをその順序で加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。粗反応混合
物をＬＣ／ＭＳで分析したところ、アルキル化生成物がトレースの主要ＵＶ成分
であることが明らかになった。１：１ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ混合液２ｍＬで反応停止し
、水酸化リチウム・１水和物を反応液に加えた（０．２ｍｍｏｌ、５ｍｇ）。２
時間後、反応混合物を図式ＩＩＩに示した方法に従って後処理した（メチルエス
テルの加水分解）。最終アミド生成物を図式ＩＩＩに示した方法に従って製造し
た。

【００８５】表４の化合物４４および４７はそれぞれ、相当するｔｅｒｔ−ブチルエステル
である化合物４３および４６の開裂によって製造した。その開裂は、４０％トリ
フルオロ酢酸の塩化メチレン溶液１ｍＬ中で１時間にわたって行った。最終生成
物は減圧下での溶媒留去によって単離し、ＬＣ／ＭＳによって特性決定した。

【００８６】以下の表４には、３−および４−アルコキシプロリン誘導体の例を示してある
。

【００８７】

【表７】

【００８８】図式ＶＩ合成ＸＩＩ４−トランス−チオエーテルプロリン類縁体

【００８９】

【化４８】プロリン類縁体Ｉ（化合物１０、表１ａ、０．１７ｍｍｏｌ、７２ｍｇ）を塩
化メチレン３ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。反応混合物を脱水ピリジン（
０．７ｍｍｏｌ、０．０６ｍＬ）およびメタンスルホニルクロライド（０．３８
ｍｍｏｌ、０．０３ｍＬ）で処理した。反応混合物を１０時間かけて徐々に昇温
させて室温とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５ｍＬで反応停止した。分液を行
い、水層を塩化メチレン５ｍＬでさらに２回洗浄した。有機層を得て、無水硫酸
ナトリウムで脱水し、溶媒除去して、黄色様固体（ＩＩ）８０ｍｇを得た。それ
についてＬＣ／ＭＳ（５７５Ｍ＋Ｈ^＋）による特性決定を行ったところ、それ以
上の精製は必要なかった。

【００９０】ビスメシレートＩＩ（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を脱水ジメチルホルム
アミド０．５ｍＬに溶かし、それに固体の水素化ナトリウム（６０％、０．１８
ｍｍｏｌ、７ｍｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気とし、チオール（０．１
８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１６時間加熱した。水２ｍＬで反応停止
し、塩化メチレン３ｍＬで２回洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム
で脱水し、窒素気流下に溶媒留去して乾固させた。粗生成物を、図式ＩＩＩに記
載の方法に従って分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥によってビスＴＦＡ塩
として単離した。

【００９１】化合物４９（表５）：

【００９２】

【化４９】

【００９３】化合物５２および５３（酸）を、図式ＩＩＩに記載の方法（メチルエステルの
酸への加水分解）に従って、それぞれ相当する化合物５１および５４（エステル
）の加水分解を行うことで製造した。酸は、分取ＨＰＬＣとそれに続く凍結乾燥
によって単離した。

【００９４】以下の表５には、４−チオエーテルプロリン誘導体の例を示してある。

【００９５】

【表８】

【００９６】図式ＶＩＩ合成ＸＩＩＩプロリンのイミダゾピリジンおよびイミダゾピリミジン誘導体。

【００９７】

【化５０】タカダらの報告（S. Takada et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 2844-2851）
に報告の手順に変更を加えて、２−アミノメチルイミダゾピリジン（２ａ、ｂ）
および２−アミノメチルイミダゾピリミジン（２ｃ、ｄ）を製造した。以下のサ
ンプル手順は３ｂの製造について説明するものである。３ａ、３ｃおよび３ｄの
製造において、これと同じ方法を実施した。

【００９８】Ｎ−Ｃｂｚ−グリシン（１．５ｍｍｏｌ、３１６ｍｍｏｌ）のヘキサメチルリ
ン酸アミド（ＨＭＰＡ）およびアセトニトリル１０：１混合液（３ｍＬ）溶液を
窒素雰囲気下に置き、冷却して０℃とした。注射器を用いて３分間かけて塩化チ
オニルを滴下し、溶液を０℃で撹拌した。１時間後、３，４−ジアミノピリジン
（１ｂ）を加えた（１．３７ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）。溶液を氷浴に入れた状態
で４時間経過させてから、氷水５０ｍＬに投入し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で中和した。水層を酢酸エチル６０ｍＬで４回洗浄した。有機洗浄液を合わせ、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒除去して、黄色様液２．５ｍＬを得た。ＭＳ
（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ^＋＝３０１。

【００９９】溶液をＨＭＰＡ３ｍＬおよび氷酢酸２ｍＬで希釈し、加熱して１８０℃とし
た。１．５時間後、褐色の反応混合物を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液７０ｍＬに投入した。水層を酢酸エチル１００ｍＬずつで４回洗浄した
。有機洗浄液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒除去して褐色液体を
得た。それを３つに小分けし、各部分を塩化メチレン２ｍＬに溶かした。各溶液
を強カチオン交換カートリッジ２ｇ（Varian Mega Bond Elut SCX）に負荷し、
塩化メチレン５ｍＬ、メタノール１０ｍＬそして最後に２Ｍアンモニア／メタノ
ール５ｍＬで洗浄した。それを２５ｍＬ丸底フラスコに回収した。溶媒を減圧下
に除去して２ｂ（３１０ｍｇ）を得た。

【０１００】

【化５１】

【０１０１】２ｂ（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、１０％
Ｐｄ／Ｃデグッサ型（含水率５０％）７０ｍｇを加えた。溶液を水素雰囲気とし
、室温で高撹拌した。２４時間後、触媒を濾過し、メタノール５０ｍＬおよびＤ
ＭＦ３ｍＬで洗浄した。濾液を回収し、溶媒除去して、油状生成物３５ｍｇを得
た。図式ＩＩＩに関して記載のアミド製造手順に従って、アミド３ｂを製造した
。

【０１０２】以下の表６には、プロリンのイミダゾピリジンおよびイミダゾピリミジン誘導
体を示してある。

【０１０３】

【表９】

【０１０４】生物学的評価酵素活性病原体またはＨｅＬａ細胞から単離したアミノアシル−ｔ−ＲＮＡシンターゼ
（ａａＲＳ）についてのＩＣ_５０測定を、既報のａａＲＳ負荷およびトリクロロ
酢酸沈殿アッセイ（例えば、D. Kern et al., Biochemie, 61, 1257-1272 (1979
)およびJ. Gilbart et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 37(1),
32-38 (1993)参照）の変法を用いて実施した。ａａＲＳ酵素は、標準的なクロー
ニングおよび発現方法によって得て、病原体およびＨｅＬａ細胞抽出物から部分
精製または部分精製した。各ａａＲＳ酵素の活性は、基質のＫ_ｍ濃度で１０分間
反応時間にて得られたトリクロロ酢酸沈殿可能カウント（ｃｐｍ）として標準化
した。実務的には、最小許容値は１０分間反応当たり約２０００ｃｐｍである。

【０１０５】被験化合物（例：本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物））を含むおよび
含まない５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭＥＤＴＡ、０．０
５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン、１０ｍＭジチオトレイトールおよび２．５％
ジメチルスルホキシド中で部分精製ａａＲＳ抽出物を微量定量プレートで最終容
量２０μＬにて２５℃で２０分間インキュベートすることで、ＩＣ_５０測定のた
めの前インキュベーションを行った。被験化合物は代表的には、濃度範囲０．３
５ｎＭ〜３５μＭの連続希釈液として存在させた。被験化合物溶液は、被験化合
物を１００％ジメチルスルホキシドに溶かし、５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．
５）で最終濃度まで希釈することで調製した。ＩＣ_５０測定は代表的には、２つ
の阻害薬を含まない対照とともに、４〜８種類の濃度の阻害薬を含有させて各実
験で２連にて行った。

【０１０６】前インキュベーション混合物に、最終容量３５μＬで１０ｍＭＭｇＣｌ_２、
３０ｍＭＫＣｌ、１０ｍＭＫＦ、５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２
０μＭ〜５００ｍＭＡＴＰ、２〜２０μＭ［^３Ｈ］アミノ酸および９０〜１８
０μＭ粗ｔＲＮＡの最終アッセイ濃度まで補給を行うことでＩＣ_５０インキュベ
ーションを行った。反応液を２５℃で５〜２０分間インキュベートした。所定の
時点で１５μＬの部分サンプルを取り、冷５％（重量／容量）トリクロロ酢酸１
００μＬを含むミリポア（Millipore）濾過プレート（マルチスクリーン（Multi
screen）−ＦＢ、ＭＡＦＢＮＯＢ１０）のウェルに加えた。トリクロロ酢酸
沈殿可能物をミリポアマルチスクリーン濾過ステーションで濾過することで回収
し、冷５％トリクロロ酢酸で２回、水で２回洗浄し、乾燥した。代表的にはプレ
ートを、数時間風乾するか、あるいは真空乾燥機中５０℃で３０分間加熱した。
ウェルにパッカード（Packard）マイクロシンチ（Microscint）−２０を加え、
パッカードトップカウント（TopCount）シンチレーションカウンターを用いてカ
ウンティングすることで、乾燥プレートの放射能を定量した。

【０１０７】阻害活性は代表的には、対照ａａＲＳ活性のパーセントとして報告した。アッ
セイにおける化合物濃度に対してパーセント活性をプロットし、５０％の活性が
残っている濃度を確認することでＩＣ_５０値を求めた。

【０１０８】本発明の代表的な化合物のＩＣ_５０値（μＭ単位）を表８に示してある。

【０１０９】全細胞微生物スクリーニング米国臨床検査基準委員会（National Committee for Clinical Laboratory Sta
ndards；ＮＣＣＬＳ文書Ｍ７−Ａ３、１３巻２５号、１９９３／ＮＣＣＬＳ文書
Ｍ２７−Ｐ、１２巻２５号１９９２）に記載の標準手順に従って、化合物につい
て一連の微生物に対する抗微生物活性を調べた。化合物を１００％ＤＭＳＯに溶
かし、微生物成長培地で最終反応濃度（０．１μｇ／ｍＬ〜５００μｇ／ｍＬ）
まで希釈した。いずれの場合も、細胞とともにインキュベートしたＤＭＳＯの最
終濃度は１％以下である。最小阻害濃度（ＭＩＣ）計算のため、２００ラムダと
いう最終容量の適切な培地（ミュラー−ヒントン肉汁；ヘモフイルス試験培地；
ミュラー−ヒントン肉汁＋５％ヒツジ血液；あるいはＲＰＭＩ１６９０）中に１
×１０^５個の細菌または真菌細胞を含む微量定量プレートの各ウェルに化合物の
２倍希釈液を加えた。プレートを適切な温度（３０℃〜３７℃）で終夜インキュ
ベートし、光学密度（細胞成長の評価基準）を市販のプレート読取装置を用いて
測定した。ＭＩＣ値は、試験微生物成長を阻害する最低化合物濃度と定義される
。本発明の代表的化合物のＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ単位）を表８に示してある。

【０１１０】

【表１０】

【０１１１】 in vivo効力マウス保護試験マウス保護試験は、in vivoでの被験化合物の効力を測定するための工業的基
準試験である［このモデルの例については、J. J. Clement et al., Antimicrob
ial Agents and Chemotherapy, 38 (5), 1071-1078 (1994)参照］。以下に例示
したように、この方法を用いることで、細菌または真菌に対する本発明の化合物
のin vivo効力が示される。

【０１１２】腹腔内への病原体接種物によって体重２０〜２５ｇの雄または雌マウス（用量
群当たりマウス５匹×化合物当たり５用量）を感染させることで、以下において
被験化合物と称する本発明の化合物（好ましくは式Ｉの化合物）のin vivo抗微
生物活性を確認する。接種物は、ＡＴＣＣから入手される病原体のサンプル（例
えば、ＡＴＣＣ２９２１３、S. aureus；ＡＴＣＣ１４１５４、S. aureus；ＡＴ
ＣＣ８６６８、Strep. pyogenes；ＡＴＣＣ２５９２２、E. coli；ＡＴＣＣ２９
２１２、E. faecalis；ＡＴＣＣ２５２３８、M. catarrhalis；およびＡＴＣＣ
９００２８、C. albicans）から得られる。各菌株を適切な培地中、３７℃で１
８時間成長させると、ほとんどの株がその条件下では１０^８〜１０^９コロニー形
成単位（ＣＦＵ）／ｍＬを生じる。終夜培養物を連続希釈して適切な含有量とし
、各希釈液０．５ｍＬを５％ブタ胃粘素４．５ｍＬに加えて、感染接種物を得る
。各マウスに対して、希釈液当たり動物５匹で、接種物０．５ｍＬを腹腔内（ｉ
ｐ）注射する。５０％致死用量（ＬＤ_５０）および最小致死用量（ＭＬＤ、動物
を１００％死亡させる用量）を、７日後に生存しているマウス数に基づいて計算
する。各病原体について得られたＭＬＤを、マウス保護試験における接種物用量
として用いる。

【０１１３】被験化合物を、それの投与法に適した無菌媒体に溶かす（例えば、３０％ＨＰ
Ｂ（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、ｐＨ７．４または０．０
５ＭＴｒｉｓＨＣｌ）。媒体群（用量＝０）を、各化合物および各病原体につい
てのプラシーボ対照として用いる。被験化合物の用量は、ＭＩＣデータに基づい
て決定する。被験化合物の連続希釈液を媒体で調製する。マウス５匹の１群を各
被験化合物用量および媒体に用いる。各化合物について５〜６種類の用量を設け
る。各動物は、１回の実験のみに用いる。

【０１１４】一人の研究者が５％ブタ胃粘素中のＭＬＤの病原体０．５ｍＬを腹腔内投与す
ることでマウスを感染させ、第２の研究者が直ちに化合物を投与する（上記で示
した容量で皮下投与、経口投与または静脈投与）。投与後７日間にわたって生存
しているマウス数に基づいて得た用量−応答曲線から５０％保護用量（ＰＤ_５０）を計算する。各実験には、例えば市販の抗生物質を用いた陽性対照群も含める
。

【０１１５】本明細書で確認または引用の参考文献、特許および特許公開はいずれも、引用
によってその全体が本明細書に含まれる。

【０１１６】具体的な実施態様に関して本発明の説明を行ってきたが、これら実施態様の詳
細な内容が限定的なものであると解釈すべきではない。本発明の精神および範囲
を逸脱しない限りにおいて、各種の均等物、変更および修正が可能であり、その
ような均等な実施態様は本発明に含まれることは明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｐ 31/00 Ａ６１Ｐ 31/00 31/04 31/04 31/10 31/10 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 409/14 409/14 413/14 413/14 417/14 417/14 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｚ 487/04 １４４ 487/04 １４４ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者リーマン，アーロン・エイチアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ハモンド，ミルトン・エルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者マレテイツク，ミラーナアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者サントレリ，ジーナ・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ウオーデル，シヤーマン・エフアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者フイン，ジヨンアメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02139、ケンブリツジ、エミリー・ストリート・24 (72)発明者モリツコ，マイケルアメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02139、ケンブリツジ、エミリー・ストリート・24 (72)発明者ラム，サイヤアメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02139、ケンブリツジ、エミリー・ストリート・24 (72)発明者キース，デニスアメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02139、ケンブリツジ、エミリー・ストリート・24 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 DD10 EE04 FF02 GG01 HH04 4C063 AA01 AA03 BB03 BB08 BB09 CC26 CC51 CC62 CC81 CC92 DD03 EE01 4C065 AA04 AA05 BB06 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK05 LL01 PP03 PP10 4C086 AA01 AA02 AA03 BC39 BC67 BC82 CB05 CB07 GA02 GA04 GA07 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZB32 ZB35 ZB38 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩
。【化１】［式中、（ａ）Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；（ｂ）Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ）ＣＨ_２−および−ＣＲ^１０Ｒ^１１ＯＣＲ^１２Ｒ^１３−からなる群から選択され；Ｑはヒドリド、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｈおよ
び−（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２ＣＨ_３からなる群から選択され；ｍは１、２、３および
４からなる群から選択され；（ｃ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独
立に、ヒドリドおよび低級アルキルからなる群から選択され；（ｄ）Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、ヒドリド
、アシル、アミノ、シアノ、アシルオキシ、アシルアミノ、カルボアルコキシ、
カルボキシアミド、カルボキシ、ハロゲン、チオ、アルキル、ヘテロアリール、
複素環、アルコキシ、アリールオキシ、スルホキシ、Ｎ−スルホニルカルボキシ
アミド、Ｎ−アシルアミノスルホニル、水酸基、アリール、シクロアルキル、ス
ルフィニルおよびスルホニルからなる群から選択され；別形態として、Ｒ^３とＲ ^４、Ｒ^５とＲ^６およびＲ^７とＲ^８がそれぞれ一体となって、独立に下記のものか
らなる群から選択され；【化２】上記においてＲ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６はそれぞれ独立に、ヒドリド、アル
キルおよびカルボキシ置換アルキルからなる群から選択され；ただし、Ｒ^３、Ｒ ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８のうちの５個以上が独立にヒドリドであり；（ｅ）Ｈｅｔは下記のものからなる群から選択され；【化３】式中、ＸはＮおよびＣＲ^２７からなる群から選択され；ＹはＮＨ、ＳおよびＯ
からなる群から選択され；ＺはＮおよびＣＲ^２８からなる群から選択され；Ｒ^２ ^５、Ｒ^２６、Ｒ^２７およびＲ^２８はそれぞれ独立に、ニトロ、ハロゲン、水酸基
、低級アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級カルボアルコキシ、スルフ
ィニル、スルホニル、カルボキシ、低級チオおよびスルホキシからなる群から選
択される。］
【請求項２】Ａｒがアリールである請求項１に記載の化合物および該化合
物の医薬的に許容される塩。
【請求項３】Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２−である請求項１に記載の化合物
および該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項４】Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３が
それぞれ独立にヒドリドである請求項１に記載の化合物および該化合物の医薬的
に許容される塩。
【請求項５】Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立に
、ヒドリド、水酸基、アルコキシ、アルキル、アミノおよびカルボキシアミドか
らなる群から選択される請求項１に記載の化合物および該化合物の医薬的に許容
される塩。
【請求項６】Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立に
、ヒドリド、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^１７、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１８、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^２０、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ^２２）ＣＯ_２Ｒ^２１および−Ｎ（Ｒ^２３）（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^２４からなる群から選択され；Ｒ^１７、Ｒ^１９、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２ ^３およびＲ^２４がそれぞれ独立にヒドリドおよびアルキルからなる群から選択さ
れ；Ｒ^１８およびＲ^２０が独立にアルキルであり；ｎが１および２からなる群か
ら選択される請求項５に記載の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項７】Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８がヒドリドであり、Ｒ^５が−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^１７、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１８、−
（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨＣＨ（Ｒ^２２）ＣＯ_２Ｒ^２１および−Ｎ（Ｒ^２３）（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^２ ^４からなる群から選択される請求項６に記載の化合物および該化合物の医薬的に
許容される塩。
【請求項８】Ｈｅｔが下記のものからなる群から選択される請求項１に記
載の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩。【化４】
【請求項９】下記式の構造を有する請求項１の化合物ならびに該化合物の
医薬的に許容される塩。【化５】
【請求項１０】治療上有効量の活性化合物および医薬的に許容される担体
を含む医薬組成物であって、前記活性化合物が下記式の種類の化合物および該化
合物の医薬的に許容される塩から選択されることを特徴とする医薬組成物。【化６】［式中、（ａ）Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；（ｂ）Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ）ＣＨ_２−および−ＣＲ^１０Ｒ^１１ＯＣＲ^１２Ｒ^１３−からなる群から選択され；Ｑはヒドリド、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｈおよ
び−（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２ＣＨ_３からなる群から選択され；ｍは１、２、３および
４からなる群から選択され；（ｃ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独
立に、ヒドリドおよび低級アルキルからなる群から選択され；（ｄ）Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、ヒドリド
、アシル、アミノ、シアノ、アシルオキシ、アシルアミノ、カルボアルコキシ、
カルボキシアミド、カルボキシ、ハロゲン、チオ、アルキル、ヘテロアリール、
複素環、アルコキシ、アリールオキシ、スルホキシ、Ｎ−スルホニルカルボキシ
アミド、Ｎ−アシルアミノスルホニル、水酸基、アリール、シクロアルキル、ス
ルフィニルおよびスルホニルからなる群から選択され；別形態として、Ｒ^３とＲ ^４、Ｒ^５とＲ^６およびＲ^７とＲ^８がそれぞれ一体となって、独立に下記のものか
らなる群から選択され；【化７】上記においてＲ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６はそれぞれ独立に、ヒドリド、アル
キルおよびカルボキシ置換アルキルからなる群から選択され；ただし、Ｒ^３、Ｒ ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８のうちの５個以上が独立にヒドリドであり；（ｅ）Ｈｅｔは下記のものからなる群から選択され；【化８】式中、ＸはＮおよびＣＲ^２７からなる群から選択され；ＹはＮＨ、ＳおよびＯ
からなる群から選択され；ＺはＮおよびＣＲ^２８からなる群から選択され；Ｒ^２ ^５、Ｒ^２６、Ｒ^２７およびＲ^２８はそれぞれ独立に、ニトロ、ハロゲン、水酸基
、低級アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級カルボアルコキシ、スルフ
ィニル、スルホニル、カルボキシ、低級チオおよびスルホキシからなる群から選
択され；Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１はそれぞれ、ヒドリド、アルキル、アリー
ル、ニトロ、アミノ、スルホニルおよびスルフィニルからなる群から選択される
。］
【請求項１１】Ａｒがアリールである請求項１０に記載の組成物およびそ
れの医薬的に許容される塩。
【請求項１２】Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２−である請求項１０に記載の組
成物およびそれの医薬的に許容される塩。
【請求項１３】Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３がそれぞれ独立にヒドリドである請求項１０に記載の組成物およびそれの医薬的
に許容される塩。
【請求項１４】Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立
に、ヒドリド、水酸基、アルコキシ、アルキル、アミノおよびカルボキシアミド
からなる群から選択される請求項１０に記載の組成物およびそれの医薬的に許容
される塩。
【請求項１５】Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立
に、ヒドリド、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^１７、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ _２Ｒ^１８、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ^２２）ＣＯ_２Ｒ^２１および−Ｎ（Ｒ^２３）（ＣＨ_２） _ｎＣＯ_２Ｒ^２４からなる群から選択され；Ｒ^１７、Ｒ^１９、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ ^２３およびＲ^２４がそれぞれ独立にヒドリドおよびアルキルからなる群から選択
され；Ｒ^１８およびＲ^２０が独立にアルキルからなる群から選択され；ｎが１お
よび２からなる群から選択される請求項１４に記載の組成物およびそれの医薬的
に許容される塩。
【請求項１６】Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８がヒドリドであり、Ｒ ^５が−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^１７、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１８、
−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ
）ＮＨＣＨ（Ｒ^２２）ＣＯ_２Ｒ^２１および−Ｎ（Ｒ^２３）（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ ^２４からなる群から選択される請求項１５に記載の組成物およびそれの医薬的に
許容される塩。
【請求項１７】Ｈｅｔが下記のものからなる群から選択される請求項１に
記載の組成物およびそれの医薬的に許容される塩。【化９】
【請求項１８】前記活性化合物が下記式の構造を有する化合物群および該
化合物の医薬的に許容される塩から選択される請求項１０に記載の組成物。【化１０】
【請求項１９】感染に冒されたまたは感染に対して感受性の対象の治療方
法であって、該対象は哺乳動物、植物および培養物からなる群から選択され、該
方法は前記対象に対して治療上有効量の下記式の化合物および該化合物の医薬的
に許容される塩を投与する段階を有する、方法。【化１１】［式中、（ａ）Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；（ｂ）Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ）ＣＨ_２−および−ＣＲ^１０Ｒ^１１ＯＣＲ^１２Ｒ^１３−からなる群から選択され；Ｑはヒドリド、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｈおよ
び−（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２ＣＨ_３からなる群から選択され；ｍは１、２、３および
４からなる群から選択され；（ｃ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独
立に、ヒドリドおよび低級アルキルからなる群から選択され；（ｄ）Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、ヒドリド
、アシル、アミノ、シアノ、アシルオキシ、アシルアミノ、カルボアルコキシ、
カルボキシアミド、カルボキシ、ハロゲン、チオ、アルキル、ヘテロアリール、
複素環、アルコキシ、アリールオキシ、スルホキシ、Ｎ−スルホニルカルボキシ
アミド、Ｎ−アシルアミノスルホニル、水酸基、アリール、シクロアルキル、ス
ルフィニルおよびスルホニルからなる群から選択され；別形態として、Ｒ^３とＲ ^４、Ｒ^５とＲ^６およびＲ^７とＲ^８がそれぞれ一体となって、独立に下記のものか
らなる群から選択され；【化１２】上記においてＲ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６はそれぞれ独立に、ヒドリド、アル
キルおよびカルボキシ置換アルキルからなる群から選択され；ただし、Ｒ^３、Ｒ ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８のうちの５個以上が独立にヒドリドであり；（ｅ）Ｈｅｔは下記のものからなる群から選択され；【化１３】式中、ＸはＮおよびＣＲ^２７からなる群から選択され；ＹはＮＨ、ＳおよびＯ
からなる群から選択され；ＺはＮおよびＣＲ^２８からなる群から選択され；Ｒ^２ ^５、Ｒ^２６、Ｒ^２７およびＲ^２８はそれぞれ独立に、ニトロ、ハロゲン、水酸基
、低級アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級カルボアルコキシ、スルフ
ィニル、スルホニル、カルボキシ、低級チオおよびスルホキシからなる群から選
択され；Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１はそれぞれ、ヒドリド、アルキル、アリー
ル、ニトロ、アミノ、スルホニルおよびスルフィニルからなる群から選択される
。］
【請求項２０】Ａｒがアリールである請求項１９に記載の方法およびそれ
の医薬的に許容される塩。
【請求項２１】Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２−である請求項１９に記載の方
法およびそれの医薬的に許容される塩。
【請求項２２】Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３がそれぞれ独立にヒドリドである請求項１９に記載の方法およびそれの医薬的に
許容される塩。
【請求項２３】Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立
に、ヒドリド、水酸基、アルコキシ、アルキル、アミノおよびカルボキシアミド
からなる群から選択される請求項１９に記載の方法およびそれの医薬的に許容さ
れる塩。
【請求項２４】Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立
に、ヒドリド、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^１７、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ _２Ｒ^１８、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ^２２）ＣＯ_２Ｒ^２１および−Ｎ（Ｒ^２３）（ＣＨ_２） _ｎＣＯ_２Ｒ^２４からなる群から選択され；Ｒ^１７、Ｒ^１９、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ ^２３およびＲ^２４がそれぞれ独立にヒドリドおよびアルキルからなる群から選択
され；Ｒ^１８およびＲ^２０が独立にアルキルであり；ｎが１および２からなる群
から選択される請求項２３に記載の方法およびそれの医薬的に許容される塩。
【請求項２５】Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８がヒドリドであり、Ｒ ^５が−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^１７、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１８、
−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ
）ＮＨＣＨ（Ｒ^２２）ＣＯ_２Ｒ^２１および−Ｎ（Ｒ^２３）（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ ^２４からなる群から選択される請求項２４に記載の方法およびそれの医薬的に許
容される塩。
【請求項２６】Ｈｅｔが下記のものからなる群から選択される請求項１９
に記載の方法およびそれの医薬的に許容される塩。【化１４】
【請求項２７】前記化合物が下記式の構造を有する化合物および該化合物
の医薬的に許容される塩である請求項１９に記載の方法。【化１５】
【請求項２８】前記感染が細菌感染である請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】前記感染が真菌感染である請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】前記対象が哺乳動物である請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】前記哺乳動物がヒトである請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】アミノアシル−ｔＲＮＡシンターゼの阻害方法であって、
請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物と前記アミノアシル−ｔＲＮＡシン
ターゼとを接触させる段階を有する方法。
【請求項３３】微生物成長の阻害方法であって、該微生物を請求項１ない
し９のいずれかに記載の化合物に曝露する段階を有する方法。
【請求項３４】下記の表から選択される下記式の化合物。【化１６】【表１】
【請求項３５】下記のものからなる群から選択される化合物。【化１７】
【請求項３６】下記のものからなる群から選択される化合物。【化１８】
【請求項３７】下記のものからなる群から選択される化合物。【化１９】
【請求項３８】下記のものからなる群から選択される化合物。【化２０】
【請求項３９】下記のものからなる群から選択される化合物。【化２１】
【請求項４０】下記のものからなる群から選択される化合物。【化２２】
【請求項４１】下記のものからなる群から選択される化合物。【化２３】
【請求項４２】下記のものからなる群から選択される化合物。【化２４】
【請求項４３】下記のものからなる群から選択される化合物。【化２５】
【請求項４４】下記のものからなる群から選択される化合物。【化２６】
【請求項４５】下記のものからなる群から選択される化合物。【化２７】
【請求項４６】下記のものからなる群から選択される化合物。【化２８】
【請求項４７】下記式の化合物。【化２９】
【請求項４８】下記式の化合物。【化３０】
【請求項４９】下記式の化合物。【化３１】
【請求項５０】下記式の化合物。【化３２】
【請求項５１】下記式の化合物。【化３３】
【請求項５２】下記式の化合物。【化３４】