DE2124403A1 - 5-aminoalkylidene-dibenzocycloheptene - derivs prepn - Google Patents
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Abstract
Description
B e s c h r e i b u n g Verfahren zur Herstellung von Amitriptylin und verwandten Verbindungen.D e c tio n s Process for the manufacture of amitriptyline and related compounds.
ZUSAMMENFASSUNG Verfahren zur Herstellung von Amitriptylin und verwandten Verbindungen gemäss der Formel II: in welcher R1 und R2 jeweils eine niedere Alkylgruppe mit 1 - 4 Atomen Kohlenstoff bedeuten; oder in der ?7 und R miteinander verknüpft sind um gemeinsam mit dem Stickstoffatomßan das sie angeschlossen sindyeinen heterocyclischen Ring zu bilden, der 4 - 6 Atome Kohlenstoff enthält; oder in der R¹ und p2 durch ein weiteres Atom Stickstoff verbunden sind , welches mit einer niederen Alkylgruppe, die 1 - 3 Atome Kohlenstoff enthält,substituiert ist, um gemeinsam mit dem Stickstoffatom,an das die angeschlossen sind einen heterocyclischen Ring zu bilden, der zwei Atome Stickstoff und 4 - 5 Atome Kohlenstoff enthält; und in welcher R³ und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeuten; durch Dehydrierung mit gleichzeitigem Ringschluss des entsprechenden Ketons der Formel I: in der R¹, R², R³ und R4 die obige Bedeutung haben, vermittels Behandlung mit Phosphorpentoxyd in einem inerten L"sungsmittel.SUMMARY Process for the preparation of amitriptyline and related compounds according to the formula II: in which R1 and R2 each represent a lower alkyl group with 1-4 carbon atoms; or in which 7 and R are linked together to form a heterocyclic ring containing 4-6 carbon atoms with the nitrogen atom to which they are attached; or in which R¹ and p2 are linked by another atom of nitrogen which is substituted with a lower alkyl group containing 1-3 atoms of carbon to form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocyclic ring of the two Contains atoms of nitrogen and 4 - 5 atoms of carbon; and in which R³ and R4 are hydrogen or methyl; by dehydrogenation with simultaneous ring closure of the corresponding ketone of the formula I: in which R¹, R², R³ and R4 are as defined above, by means of treatment with phosphorus pentoxide in an inert solvent.
Diese Erfindung befasst sich mit der Herstellung von Dibenzocyclohepten-Derivaten. This invention is concerned with the production of dibenzocycloheptene derivatives.
Im besonderen befasst sich die Erfindung mit der Herstellung von Derivaten des 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptenS,welche in 5-Stellung mit einer basisch substituierten Alkylidengruppe substituiert sind ) die 3 - 5 Atome Kohlenstoff sowie ein endständiges tertiRres Stickstoffatom enthalt. Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen hochinteressante Wirkungen auf das Zentralnervensystem ausüben. Besonders die Verbindung 5-(3'-Dimethylaminopropyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten hat erhebliche antidepressive Eigenschaften und hat als ihr Hydrochlorid, Amitriptylin-Hydrochlorid, weite Verbreitung als antidepressives Mittel gefunden. Weitere verwandte Verbindungen sind in der Literatur beschrieben worden, zum Beispiel von S. O. Winthrop et al. in J. Org. Chem., d, 27, Seite 230 (1962). In particular, the invention is concerned with the production of Derivatives of 10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] -cycloheptenS, which are in the 5-position with a basic substituted alkylidene group) the 3 - 5 atoms Contains carbon and a terminal tertiary nitrogen atom. It was found, that these compounds have extremely interesting effects on the central nervous system. In particular the compound 5- (3'-dimethylaminopropylidene) -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] -cycloheptene has significant antidepressant properties and has as its hydrochloride, amitriptyline hydrochloride, found widely used as an antidepressant agent. Other related compounds have been described in the literature, for example by S. O. Winthrop et al. in J. Org. Chem., d, 27, p. 230 (1962).
Die obigen Verbindungen werden vorzugsweise in ### Form ihrer Salze mit pharmakologisch zulässigen Säuren benutzt, wie zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, Weinsäure, Äpfelsäure, oder Oxalsäure, vorzugsweise als Hydrochloride,welche oral als Tabletten, Kapseln, oder Dragees verabreicht werden, oder welche auch parenteral in sterilen Lösungen in wäss#rigen Trägersubstanzen in einer Tagesdosis von 100 - 200 mg, vorzugsweise in Einzeldosen unterteilt, verabreicht werden kennen.The above compounds are preferably in the ### form of their salts used with pharmacologically acceptable acids, such as hydrohalic acids, Tartaric acid, malic acid, or oxalic acid, preferably as hydrochloride, which is oral be administered as tablets, capsules, or coated tablets, or which can also be administered parenterally in sterile solutions in aqueous vehicles in a daily dose of 100 - 200 mg, preferably divided into individual doses, to be administered.
Bisher wurden die Verbindungen der Formel II hauptschlich durch Dehydrierung der entsprechenden gesättigten 5-Hydroxyderivate mit einem wasserentziehenden Mittel hergestellt, um so die entsprechenden 5-Alkylidenderivate der Formel II zu erhalten. Es ist das Ziel der-vorliegenden Erfindung ein bequemes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zu liefern. So far, the compounds of Formula II were mainly obtained by dehydrogenation of the corresponding saturated 5-hydroxy derivatives with a dehydrating agent prepared so as to obtain the corresponding 5-alkylidene derivatives of the formula II. It is the object of the present invention to have a convenient method of manufacture to deliver these compounds.
Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren wird durch die folgenden Formeln erlSutert: in denen R¹ und R² jeweils eine niedere Alkylgruppe mit 1 -4 Atomen Kohlenstoff bedeuten; oder in denen R1 und R2 miteinander verknüpft sind um gemeinsamen mit dem Stickstoffatom, an das sie angeschlossen sind,einen heterocyclischen Ring zu bilden, der 4 - 6 Atome Kohlenstoff enthält; oder in der R¹ und R² durch ein weiteres fitom Stickstoff verbunden sind , , welches mit einer niederen Alkylgruppe die 1 - 3 Atome Kohlenstoff enthalt substituiert ist, um gemeinsam mit dem Stickstoffatom,an ds sie angeschlossen sind einen heterocyclischen Ring zu bilden, der zwei Atome Stickstoff und 4 - 5 Atomen Kohlenstoff enthält; und in welcher R³ und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeuten.The manufacturing process according to the invention is explained by the following formulas: in which R¹ and R² each represent a lower alkyl group having 1-4 atoms of carbon; or in which R1 and R2 are linked to one another to form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocyclic ring which contains 4-6 atoms of carbon; or in which R¹ and R² are linked by a further nitrogen atom which is substituted with a lower alkyl group containing 1-3 atoms of carbon to form a heterocyclic ring containing two atoms together with the nitrogen atom to which they are attached Contains nitrogen and 4 - 5 atoms of carbon; and in which R³ and R4 are hydrogen or methyl.
Diese Verbindungen werden erfindungsgemäss durch Dehydrierung mit gleichzeitigem Ringschluss eines entsprechen substituierten Ketons der Formel I hergestellt, um so die gewünschten Verbindungen der Formel II zu liefern.These compounds are according to the invention by dehydration with simultaneous ring closure of a correspondingly substituted ketone of the formula I. prepared so as to provide the desired compounds of Formula II.
Zur Herstellung der neuen erftndungsgemflssen Verbindungen wird als Ausgangssubstanz vorzugsweise ein entsprechend substituertes Keton der Formel I benutzt, zum Beispiel eines der von K. Pelz, V. Seidlova, E. Svatek, M. Rajsner und M. Protiva in Coll. Czech. To produce the new compounds according to the invention, as Starting substance preferably an appropriately substituted ketone of the formula I. used, for example one of those by K. Pelz, V. Seidlova, E. Svatek, M. Rajsner and M. Protiva in Coll. Czech.
Chem. Commun. 33, 1880 (1968) beschriebenen Ketonc. Das Ausgangsmaterial kann auch durch Reaktion von o-Tolunitril (III) mit Benzylchlorid (IV) in Suspension in Diäthyläther und flüssigem Ammoniak mit Natriumamid hergestellt werden1 um so 2-(2'-Phenflthyl) benzonitril der Formel V zu liefern, wie von Hauser et al. in J. Org. Chem. 32, 372 (1967) angegeben wurde. Die letztere Verbindung kann auch durch Behandlung von 10,11-Dihydro-5H-dinemzp[a,d]cyclohepten-5-on (Formel VI) mit Natriumamid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, hergestellt werden, wobei zunächst 2-(2'-Phenflthyl)benzamid der Formel VII erhalten wird. Das obige Amid der Formel VII kann auch durch Behandlung von 2-(2'-Phenyläthyl)benzoesäure (Formel VIII) erst mit Thionylchlorid und dann mit Anmoniak erhalten werden. Behandlung des Amids VII mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, ergibt 2-(2'-Phenyläthyl)benzonitril (V) in guter Ausbeute. Die letztere Verbindung wird dann mit einer Grignard-Verbindung der Formel MgXCH2CR³R4CH2NR¹R² umgesetzt, in der R1 R21 R3 und R die obigen Bedeutungen haben und X ein Halogen mit einem Atomgewicht von mehr als 19 bedeutet, um das gewünschte Keton der Formel I zu ergeben. Durch Behandlung der letztgenannten Verbindung in Lflsung in einem inerten Lösungsmittel, vornehmlich in einem inerten aromatischen Kohlenwasserstoff mit einem Siedepunkt zwischen 80-180°C, mit Phosphorpentoxyd in Suspension an Kieselgur ("Celite"), vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, wird die entsprechende Verbindung der Formel II erhalten. Die Verbindung kann auf ### übliche Weise gereinigt werden, zum Beispiel durch Destillation oder Chromatographie, und kann bequem als Salz, z.B als Hydrochlorid, chnrakterisiert werden.Chem. Commun. 33, 1880 (1968) described ketone c. The source material can also be obtained by reacting o-tolunitrile (III) with benzyl chloride (IV) in suspension be prepared in diethyl ether and liquid ammonia with sodium amide To provide 2- (2'-phenylthyl) benzonitrile of the formula V, as described by Hauser et al. in J. Org. Chem. 32, 372 (1967). The latter connection can also by treating 10,11-dihydro-5H-dinemzp [a, d] cyclohepten-5-one (formula VI) with Sodium amide in an inert solvent, e.g. B. tetrahydrofuran, are produced, initially 2- (2'-phenylthyl) benzamide of the formula VII is obtained. The above Amide of the formula VII can also be obtained by treating 2- (2'-phenylethyl) benzoic acid (Formula VIII) can be obtained first with thionyl chloride and then with ammonia. treatment of the amide VII with thionyl chloride in an inert solvent, e.g. B. dimethylformamide, gives 2- (2'-phenylethyl) benzonitrile (V) in good yield. The latter link is then reacted with a Grignard compound of the formula MgXCH2CR³R4CH2NR¹R², in which R1, R21, R3 and R have the above meanings and X is a halogen with a Means atomic weight greater than 19 to give the desired formula I ketone. By treating the latter compound in solution in an inert solvent, primarily in an inert aromatic hydrocarbon with a boiling point between 80-180 ° C, with phosphorus pentoxide in suspension on kieselguhr ("Celite"), preferably at the boiling point of the reaction mixture, the corresponding compound becomes of formula II obtained. The connection can be cleaned in the ### usual way, for example by distillation or chromatography, and can conveniently be used as a salt, e.g. as hydrochloride.
Überraschenderweise kann diese Reaktion in guter Ausbeute ###(50 - - 70 Prozent der Theorie) durchgeführt werden, obwohl Pelz et al. in der obenerwähnten Mitteilung berichtet hatten, dass ein Versuch, das Keton der Formel I;in der R³ und R4 Wasserstoff und R¹ und R² Methyl bedeuten; durch Erhitzen in Polyphosphorsäure unter gleichzeitigem Ringschluss zu dehydrieren, erfolglos war, da die entsprechende Verbindung der Formel II nicht in fUr die Isolierung hinreichenden Mengen erhalten wurde. Surprisingly, this reaction can be carried out in good yield ### (50 - - 70 percent of theory), although Pelz et al. in the above Communication had reported that an attempt to use the ketone of formula I; in the R³ and R4 is hydrogen and R¹ and R² are methyl; by heating in polyphosphoric acid to dehydrate with simultaneous ring closure, was unsuccessful, since the corresponding Compound of the formula II not obtained in sufficient quantities for isolation became.
Die nachstehenden Formeln, in denen R¹, R21 R3, P. und X die obigen Bedeutungen haben, sowie die folgenden Beispiele erlUutern diese Erfindung. The following formulas, in which R¹, R21, R3, P. and X have the above meanings, as well as the following examples, illustrate this invention.
Beispiel 1 2-(2'-PhenSthyl)benzonitril (a) Unter Rühren wird zu einer Natriumamid-Suspension, hergestellt durch Eintragen von Natrium (12.65 g, 0.55 g-Atom) in frisch destillierten flüssigen Ammoniak (1500 ml), während 30 Minuten lang o-Tolunitril (58.60 g, 0.50 Mol) in Ather zugegeben. Die entstehende dunkelrote Lösung des Natriumsalzes wird 30 Minuten lang gerührt. Benzylchlorid (963.30 g, 0.50 Mol) in Äther (150 ml) werden tropfenweise zugegeben. Nach einstündigem RUhren wird der Ammoniak über Nacht verdampfen gelassen. Der Rückstand wird mit Wasser und Äther gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit zwei Atherextrakten der wässrigen Phase vereingt. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. 2-(2'-Phenäthyl)benzonitril wird durch Abdampfen als ein Öl mit Kp 156-160°C/5-4.4 mm erhalten und wurde auch durch NMR Spektrographie charakterisiert.Example 1 2- (2'-PhenSthyl) benzonitrile (a) With stirring, becomes a Sodium amide suspension made by adding sodium (12.65 g, 0.55 g-atom) in freshly distilled liquid ammonia (1500 ml), for 30 minutes o-tolunitrile (58.60 g, 0.50 mol) in ether was added. The resulting dark red solution of the sodium salt is stirred for 30 minutes. Benzyl chloride (963.30 g, 0.50 mol) in ether (150 ml) are added dropwise. After stirring for an hour, the ammonia is left overnight left to evaporate. The residue is stirred with water and ether. The organic Phase is separated off and combined with two ether extracts of the aqueous phase. The combined ether solutions are washed with water and dried. 2- (2'-phenethyl) benzonitrile is obtained by evaporation as an oil with b.p. 156-160 ° C / 5-4.4 mm and was also characterized by NMR spectrography.
(b) Eine Lösung von 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (58.3 g., 0.28 Mol) in Tetrahydrofuran (120 ml) wird langsam mit Rühren unter Stickstoff bei einer Anfangstemperatur von 480C zu einer Suspension von Natriumamid (18 g., 0.6 Mol) in Tetrahydrofuran (800 ml) in solcher Weise zugefügt, dass die Reaktionstemperatur bei 50-560C gehalten wird. Nach Beendigung der Elinzufügung wird die Mischung noch weitere 2 Stunden bei 60°C gehalten1 und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die so erhaltene feste Masse wird mit einer Spachtel zerkleinert, und Eis (100 g.) und Wasser (2800 ml.) werden zugegeben. Die so erhaltene Suspension wird eine Stunde lang bei 10°C gerührt, abzentrifugiert, gründlich mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck bei 500C getrocknet, und ergibt so 2-(2'-PhenSthyl)benzamid (VII) mit Schmelzpunkt 124-125°C. (b) A solution of 10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one (58.3 g., 0.28 mol) in tetrahydrofuran (120 ml) is slowly stirred under nitrogen at an initial temperature of 480C to a suspension of sodium amide (18 g., 0.6 mol) in tetrahydrofuran (800 ml) added in such a way that the reaction temperature is kept at 50-560C. After the addition is complete, the mixture will still be kept at 60 ° C for a further 2 hours1 and then left at room temperature overnight calmly. The solid mass obtained in this way is crushed with a spatula, and Ice (100 g.) And water (2800 ml.) Are added. The suspension thus obtained is stirred for one hour at 10 ° C, centrifuged off, thoroughly washed with water, dried under reduced pressure at 50 ° C., thus giving 2- (2'-PhenSthyl) benzamide (VII) with melting point 124-125 ° C.
(c) Thionylchlorid (148 ml.) wird langsam bei Zimmertemperatur unter RUhren zu einer Mischung von 2-(2'-Phenäthyl)-benzoesäure (74 g.) in Benzol (296 ml.) hinzugefügt und das Gemisch wird 30 Minuten am Rückflusskühler gekocht. Das Benzol wird unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wird unter Kühlung in kleinen Portionen in 25% Ammoniak (260 ml.) eingetragen. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, aus Isopropanol umkristallisiert, und ergibt so 2-(2'-Phengthyl)benzamid vom Schmelzpunkt 123-126°C. (c) Thionyl chloride (148 ml.) is slowly taken at room temperature Stir to a mixture of 2- (2'-phenethyl) benzoic acid (74 g.) In benzene (296 ml.) and the mixture is refluxed for 30 minutes. That Benzene is evaporated off under reduced pressure and the residue is taken with cooling registered in small portions in 25% ammonia (260 ml.). The reaction product is filtered off, washed with water, recrystallized from isopropanol, and gives so 2- (2'-phenethyl) benzamide with a melting point of 123-126 ° C.
(d) Eine Lösung von 2-(2'-Phenäthyl)benzamid (67 g., 0,298 Mol.)) das wie oben-unter (b) oder (c) beschrieben hergestellt und ohne weitere Reinigung verwendet werden kann, in Dimethylformamid (240 ml.) wird unter Stickstoff gekühlt und Thionylchlorid (80 ml., 1.12 Mol) wird unter Rühren in solcher Weise zugefügt, dass die Reaktionstemperatur im wesentlichen bei OOC gehalten wird. Die Mischung wird Uber Nacht bei 56C. (d) A solution of 2- (2'-phenethyl) benzamide (67 g., 0.298 mol.)) prepared as described above under (b) or (c) and without further purification can be used in dimethylformamide (240 ml.) is cooled under nitrogen and thionyl chloride (80 ml., 1.12 mol) is added with stirring in such a way that that the reaction temperature is kept essentially at OOC. The mixture will be overnight at 56C.
stehen gelassen, in eine Mischung von Eis (400 g) und Wasser (500 ml.) eingegeben. und 25 Minuten gerührt. Drei Extraktionen mit Benzol (1000, 400, 400 ml.), Waschen der Benzolextrakte mit Wasser, gesflttigter Kochsalzlösung une Wasser, gefolgt von Verdampfung des Benzols unter vermindertem Druck, gibt 2-(2'-Phenäthyl)-benzonitril mit einem Reinheitsgrad der Verwendung in der nSchsten Reaktionsstufc ohne weiteres ermöglicht.left to stand in a mixture of ice (400 g) and water (500 ml.). and stirred for 25 minutes. Three extractions with benzene (1000, 400, 400 ml.), Washing the benzene extracts with water, saturated saline solution and a Water, followed by evaporation of the benzene under reduced pressure, gives 2- (2'-phenethyl) benzonitrile with a degree of purity for use in the next reaction stage easily enables.
Beispiel 2 4-Dimethylamino-2'-phenäthylbutyrophenon 2-(2'-PhcnYthyl)benzonitril (28.0 g, 0.135 Mol), gemMss des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, wurde in trockenem Tetrahydrofuran (125 ml) gelöst, und zu einer Grignard-Verbindung zugegeben, die aus 3-Dimethylaminopropylchlorid (54.45 g,Õ.45 Mol) und Magnesium (12.0 g, 0.5 Mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) hergestellt worden war. Die Reaktion ist exothermisch und gibt eine positive Gilman-Reaktion. Example 2 4-Dimethylamino-2'-phenethylbutyrophenone 2- (2'-PhcnYthyl) benzonitrile (28.0 g, 0.135 mol), obtained according to the method described in Example 1, was dissolved in dry tetrahydrofuran (125 ml) to give a Grignard compound added, the from 3-dimethylaminopropyl chloride (54.45 g, Õ.45 mol) and magnesium (12.0 g, 0.5 mol) in tetrahydrofuran (100 ml). The reaction is exothermic and gives a positive Gilman reaction.
Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden am Rückflusskühler gekocht und Über Nacht stehen gelassen, Es wird dann auf Eis und Ammoniumchlorid gegossen. Die wffsserige Phase wird mit Ather extrahiert (3 x 100 ml), die Extraktc werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen (3 x 100 ml), getrocknet, und verdampft. The reaction mixture is boiled and refluxed for 8 hours Left to stand overnight, it is then poured onto ice and ammonium chloride. the The aqueous phase is extracted with ether (3 x 100 ml), the extracts are extracted with saturated sodium chloride solution (3 x 100 ml), dried, and evaporated.
Das entsprechende Ketimin wird als 01 erhalten, das durch Spektrographie im Infrarot durch das Fehlen der Nitrilbande und die Anwesenheit einer C t N Bande bei 1630 cm 1 identifiziert wurde.The corresponding ketimine is obtained as 01 which is determined by spectrography in the infrared by the absence of the nitrile band and the presence of a C t N band was identified at 1630 cm -1.
Das Ketimin wird eine Stunde mit 2 N SalzsMure (150 ml) am Rückflusskühler gekocht. Zur Erhaltung des entsprechenden Ketons der Formel I wird die überschüssige Saure unter vermindertem Druck abgedampft, mit verdünntem Natriumhydroxyd basisch gemacht, und dann mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen unter vermindertem Druck wird 4-Dimethylamino-2'-phenäthylbutyrophenon als ein Öl erhalten, γmaxFilm 1682 cm-1. The ketimine is refluxed with 2N hydrochloric acid (150 ml) for one hour cooked. To maintain the corresponding ketone of the formula I, the excess Acid evaporated under reduced pressure, basic with dilute sodium hydroxide made, and then extracted with ether. After drying and evaporation under reduced Print, 4-dimethylamino-2'-phenethylbutyrophenone is obtained as an oil, γmax film 1682 cm-1.
Das Hydrochlorid wird aus 9.6 g des obigen Ketons mit Chlorwasserstoff in Ätherlösung zubereitet. Nach zwei Kristallisierungen aus 2-Propanol hat das Hydrochlorid des 4-Dimethylamino-2'-phenSthylbutyrophenons den Schmelzpunkt 158-9°; et wurde durch Elementaranalyse identifiziert. The hydrochloride is made from 9.6 g of the above ketone with hydrogen chloride prepared in ethereal solution. After two crystallizations from 2-propanol the hydrochloride of 4-dimethylamino-2'-phenSthylbutyrophenons has the melting point 158-9 °; et was identified by elemental analysis.
Bei Verwendungbls Ausgangsmateriavon von '-Phenäthyl)-benzonitril und von Grignard-Verbindungen, die aus 3-Dimethylamino-2-methylpropylchlorid, 3-Diäthylaminopropylchlorid, 3-Piperidinopropylchlorid, oder 3-N-Methylpiperazinopropylbromid hergestellt waren,\ werden in gleicher Weise erhalten:4-Dimethylamino-2-methyl-2'-phenäthylbutyrophenon (γmaxFilm 1680, 1595 cm-1, Hydrochlorid aus Chlorwasserstoff in Ätherlösung, Fp 106-107°C (Zers.)#; und 4-Dimethylamino-2,2-dimethyl-, 4-Diäthylamino-, 4-Piperidino-, bezw. 4-N-Methylpiperazino-2'-phenäthylbutyrophenon. When using the starting material of phenethylbenzonitrile and of Grignard compounds, which are derived from 3-dimethylamino-2-methylpropyl chloride, 3-diethylaminopropyl chloride, 3-piperidinopropyl chloride, or 3-N-methylpiperazinopropyl bromide, \ are obtained in the same way: 4-dimethylamino-2-methyl-2'-phenethylbutyrophenone (γmaxFilm 1680, 1595 cm-1, hydrochloride from hydrogen chloride in ether solution, M.p. 106-107 ° C (dec.) #; and 4-dimethylamino-2,2-dimethyl, 4-diethylamino, 4-piperidino, respectively 4-N-methylpiperazino-2'-phenethylbutyrophenone.
Beispiel 3 10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-propylamin
und Hydrochlorid (Amitriptylin-Hydrochlorid) 4-Dimethylamino-2'-phenäthylbutyrophenon
(6,7 g, 0,0227 Mol), in gleicher Weise wie in Beispiel 2 erhalten, werden am RUckflusskühler
in Toluol (100 ml) mit einer Suspension von Kieselgur ("Celite" 10.0 g) und Phosphorpentoxyd
(30 g) unter Rühren 18 Stunden gekocht. Die körnige Substanz wird abfiltrlert, dann
vorsichtig in Eiswasser eingetragen und mit
10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]-cyclopenten-#5,γ-propylamin wird in gleicher Weise erhalten und in den Hydrochlorid umgewandelt, das mit der obigen Verbindung identisch ist, wenn 4-Dimethylamino-2'-phenäthyl-butyrophenon-Hydrochlorid als Ausgangsmaterial verwendet wird. 10,11-dihydro- N, N -dimethyl-5H-dibenzo [a, d] -cyclopenten- # 5, γ-propylamine is obtained in the same way and converted into the hydrochloride, which with the The above compound is identical if 4-dimethylamino-2'-phenethyl-butyrophenone hydrochloride is used as the starting material.
Beispiel 4 10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-2-methylpropylamin. Example 4 10,11-Dihydro- N, N -dimethyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene- # 5, γ-2-methylpropylamine.
Bei Verwendung von 4-Dimethylamino-2-methyl-2'-phenäthylbutyrophenon als Ausgangsmaterial, das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt wurde, wird 10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-#5,γ-2-methylpropylamin in gleicher Weise wie oben erhalten und zu dem entsprechenden Hydrochlorid mit Schmelzpunkt 211-212°C umgesetzt, identisch mit der von S. O. Winthrop et al. When using 4-dimethylamino-2-methyl-2'-phenethylbutyrophenone as the starting material prepared as described in Example 2 is 10,11-dihydro- N, N -dimethyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene- # 5, γ-2-methylpropylamine obtained in the same way as above and to the corresponding hydrochloride with melting point 211-212 ° C implemented, identical to that of S. O. Winthrop et al.
(siehe oben) beschriebenen Verbindung. (see above) described connection.
Beispiel 5 10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-2,2-dimethylpropylamin Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 4-Dimethylamino-2,2-dimethyl-2'-phenSthylbutyrophenon als Ausgangsmaterial, das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt wurdc, wird 10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-2,2-dimethylpropylamin erhalten. Nach Umwandlung in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 236-2390C (Zers.) wurde es mit der von S.O. Winthrop et al. (siehe oben) beschriebenen Verbindung identisch befunden, Beispiel 6 10,11-Dihydro-N,N-diäthyl-5H-dibenzo[a, propylamin Nach dem gleichen Verfahrens jedoch unter Verwendung von 4-Diäthylamino-2'-phenäthylbutyrophenon als Ausgangsmaterial, das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt wurde, wird l0,11-Dihydro-N,N-diäthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-propylamin erhalten. Example 5 10,11-Dihydro- N, N -dimethyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene- # 5, γ-2,2-dimethylpropylamine Following the same procedure but using 4-dimethylamino-2,2-dimethyl-2'-phenSthylbutyrophenone as the starting material prepared as described in Example 2 is 10,11-dihydro- N, N -dimethyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene- # 5, γ-2,2-dimethylpropylamine obtain. After conversion into the hydrochloride with a melting point of 236-2390C (decomp.) it became with the S.O. Winthrop et al. (see above) described connection found to be identical, Example 6 10,11-dihydro-N, N-diethyl-5H-dibenzo [a, propylamine Following the same procedure but using 4-diethylamino-2'-phenethylbutyrophenone as the starting material prepared as described in Example 2 is 10,11-dihydro-N, N-diethyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene- # 5, γ-propylamine was obtained.
Nach Umwandlung zum Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 171-173°C wurde es mit der von S. O. Winthrop et al. (siehe oben) beschriebenen Verbindung identisch befunden.After conversion to the hydrochloride with a melting point of 171-173 ° C it with that of S. O. Winthrop et al. (see above) described connection identical found.
Beispiel 7 10,11-Dihydro-piperidino-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-propylamin. Example 7 10,11-Dihydro-piperidino-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene- # 5, γ-propylamine.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 4-Piperidino-2'-phenäthylbutyrophenon als Ausgangsmaterial, das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt wurde, wird 10,ll-Dihydropiperidino-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-propylamin erhalten. Using the same procedure, but using 4-piperidino-2'-phenethylbutyrophenone as the starting material prepared as described in Example 2 is 10, ll-dihydropiperidino-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene- # 5, γ-propylamine was obtained.
Nach der Umwandlung in das Hydrochlorid wurde der Schmelzpunkt bei 225-2260C gefunden, in Ubereinstimnung mit der von S. O. Winthrop et al. (siehe oben) beschriebenen Verbindung.After conversion to the hydrochloride, the melting point became at 225-2260C, in agreement with that of S. O. Winthrop et al. (please refer connection described above.
Beispiel 8 10,11-Dihydro-N-methylpiperazino-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-propylamin. Example 8 10,11-Dihydro-N-methylpiperazino-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene- # 5, γ-propylamine.
Ebenfalls nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 4-N-Methylpiperazino-2'-phenäthylbutyrophenon als Ausgangsmaterial, das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt wurde, wird 10,11-Dihydro-N-methylpiperazino-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ- propylamin erhalten. Nach Umwandlung in das Hydrochlorid wurde der Schmelzpunkt bei 248-249°C gefunden, in Übereinstimmung mit der von S. O. Winthrop et al. (siehe oben) beschriebenen Verbindung. Also following the same procedure, but using 4-N-Methylpiperazino-2'-phenäthylbutyrophenon as a starting material, as in Example 2 was prepared, 10,11-dihydro-N-methylpiperazino-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene- # 5, γ- propylamine obtained. After conversion to the hydrochloride, the melting point became found at 248-249 ° C, in agreement with that of S. O. Winthrop et al. (please refer connection described above.
Claims (6)
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| JPH06201694A (en) * | 1984-05-23 | 1994-07-22 | Syntex Usa Inc | Nortriptyline derivative and conjugate |
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| JPH06201694A (en) * | 1984-05-23 | 1994-07-22 | Syntex Usa Inc | Nortriptyline derivative and conjugate |
| JP2526359B2 (en) | 1984-05-23 | 1996-08-21 | ベーリングヴェルケ・アクチエンゲゼルシャフト | Nortriptyline measuring method and measuring reagent antibody |
| WO1996040664A2 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Dade Chemistry Systems Inc. | Preparation of immunogens and other conjugates of drugs |
| WO1996040664A3 (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-13 | Dade Chemistry Systems Inc | Preparation of immunogens and other conjugates of drugs |
Also Published As
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