DE2116499A1

DE2116499A1 - Benzodiazepin-Derivate

Info

Publication number: DE2116499A1
Application number: DE19712116499
Authority: DE
Inventors: Michael Edward Caldwell; Earley James Valentine Cedar Grove; Fryer Rodney Ian North Caldwell; Sternbach Leo Henryk Upper Montclair; NJ. Derieg (V.St.A.)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1970-04-06
Filing date: 1971-04-05
Publication date: 1971-10-28
Also published as: AR192875A1; DE2116532A1; BE765253A; CH579569A5; ES389911A1; CH574443A5; AT308119B; FR2092007A1; CH579088A5; FR2092007B1; YU223978A; IL36551A0; AR200636A1; CH569015A5; YU85271A; CA1041499A; CH558807A; CA1042886A; FR2092006B1; IL36551A

Description

Dr. Ina. A. van der WeHI .

Dr. ftüiiz Lederer ~ 5· Wl 1371

PATINTANWALTI 211S499

RAH 4008/143-21

Hofcssn-LaUodic & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Benzodlazepin-Derlvate

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Benzodiazepin-Derivate. Im speziellen bezieht sich die Erfindung auf tricyclische Benzodiazepine sowie auf ihre Herstellung.

Die tricyclischen Benzodiazepine gernäss vorliegender Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel

Bt/l8.3.1971

109844/1947 ^;

Il I

worin A eine -CHp- oder -C-Gruppe, Z -0- oder -N-(worin IL· für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl steht), R-, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkylmercapto oder niederes Alkoxy, Rp Nieder-Alkoxy- . niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl, Mono-niederalkylamino-niederes Alkyl, Di-nieder-alkylaminoniederes Alkyl oder [Cyclo-nieder-alkyl]-niederes Alkyl, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, Y eine gegebenenfalls durch R, substituierte Di- oder Tr!methylengruppe (wobei R^. für niederes Alkyl oder -CH_?X steht, worin X Chlor, Brom, niederes Alkoxy, Nieder-Alkoxyniederes Alkyl oder Di-nieder-alkylamino bedeutet) und Rj- Wasserstoff, niederes Alkyl, Pyridyl, Phenyl oder durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl bedeuten.

Der Ausdruck "n:\ederes Alkyl" (für sich allein genommen oder in Kombinationen, wie "Di-nieder-alkylamino") bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl u.dgl. Der Ausdruck "[Cyclo-niederalk/1 !-niederes Alkyl" umfasst Kohlenwasserstoffgruppen mit 4-6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Cyclopropy!methyl, Cyclobutylrnethyl, Cyclopropyläthyl u.dgl. Der Ausdruck "Acyl" bezeichnet ein organisches Radikal, welches sich durch Entfernung einer Hydroxylgruppe von einer organischen Säure, beispielsweise von einer;aliphatischen Säure mit 2-7 Kohlenstoffatomen, ableitet wie z.B. den.Propionylrest u.dgl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" umfasst durch eine Sauerstoff-funktion substituierte niedere Alkylreste, wie z.B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy usw. Sofern nicht ausdrücklich anders angegeben, sind unter "Halogen" alle 4 Halogene zu verstehen, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck "niederes Alkanol" umfasst primäre, sekundäre,

109844/1947

,; 3 2116493

oder tertiäre, gesättigte aliphatisch^ Alkohole wie Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol u.dgl.

Ein besonderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft diejenigen Verbindungen der obigen Formel I, worin Z -0- bedeutet .

Ein besonders bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft diejenigen Verbindungen der Formel I, worin Z -0- und R-, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluorraethyl oder niederes Alkyl bedeuten.

Ein ganz besonders bevorzugter Aspekt .der vorliegenden Erfindung betrifft diejenigen Verbindungen von Formel I, worin Z -0-, R, Wasserstoff oder Halogen (insbesondere Chlor) in 7-Stellung des Benzodiazepingerüstes, R Wasserstoff, Y eine Di- oder Trimethylengruppe, welche durch niederes Alkyl (insbesondere Methyl) oder Ctilormethyl substituiert sein kann, und R₁. Phenyl oder in o-Stellung durch Halogen (insbesondere Fluor) substituiertes Phenyl bedeuten.

Am meisten be'vorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen Formel I, worin Z für -0- steht, R₁ Chlor in 7-Stellung des Benzodiazepingerüstes ist, R, Wasserstoff ist, Y für eine gegebenenfalls durch Methyl oder Chlormethyl substituierte Dimethylengruppe steht und R₅ Phenyl oder in o-Stellung durch Fluor substituiertes Phenyl bedeutet.

Die Benzodiazepinderivate der obigen Formel I können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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I,

N _ A - CH - NH-Υ—Z--H

worin F

* ^{Y und z die} eingangs er

wähnte Bedeutung besitzen,
cyclisiert und, falls eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin Z für -NH- steht und die Herstellung einer Ver-

E 6 ι

bindung der Formel I, worin Z für -N- steht (wobei R. niederes Alkyl oder Acyl bedeutet) beabsichtigt ist, besagte -NH- Gruppe alkyliert oder acyliert oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R,, FL·, R,., A, Y und Z die oben beschriebene ■ Bedeutung haben,
am Stickstoffatom substituiert oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

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I-A

worin R₁, R₀, R-,, R₁- und A die oben angegebene 12 3 5

Bedeutung haben und R'j, Wasserstoff, niederes Alkyl oder CHpX bedeutet, wobei X die oben angegebene Bedeutung besitzt,
ein 4,5-ungesättigtes 1,4-Benzodiazepin der allgemeinen Formel

IV

worin R,,Rp,R , R₁- und A die oben angegebene Bedeutung haben,

in Gegenwart eines sauren Mittels mit einem Epoxyd der allgemeinen Formel

CHa^- CH ~~~ R u

worin R ¹^, die oben angegebene Bedeutung hat, zur Reaktion ⁴ bringt und

d)falls ein Gemisch von epimeren Verbindungen der Formel I er-

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halten wird, dieses Gemisch erwünschtenfalls in seine Komponenten auftrennt.

Nach einem Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel I somit dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel II cyclisiert. Die in diesem Verfahren als Ausgangsprodukte eingesetzten Verbindur^en der Formel II können mit Vorteil so hergestellt v/erden, dass man ein entsprechendes 2-AminophenyIketon der allgemeinen Formel

N—A-CH-X'

VI

worin R,, R , R , R₁. und A die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen und X¹ für Chlor, Brom oder Jod steht,
' mit einem Diamin oder einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel

H₂N-Y-ZH VII

worin Y und Z die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, umsetzt.

Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der obigen Formel VI und VII wird .in Gegenwart einer Base in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Basen eignen sich hierfür sowohl anorganische Basen, wie Natriumacetat, als auch organische Basen,wie tertiäre Amine (beispielsweise Trialkyl-, amine),, wobei __;Tr,^thy,lamin und Pyridin bevorzugt sind. Als

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Lösungsmittel eignen sich beispielsweise niedere Alkanole, wie Methanol, Aethanol, Propanol u.dgl., wobei Aethanol bevorzugt ist; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol.u.dgl.; hochsiedende Aether wie Tetrahydrofuran und Dioxan; sowie Amide, wie Dimethylformamid, Diäthylformamid u.dgl. Palis · in den Verbindungen der Formel VI X' für Chlor und Brom steht, kann das Reaktionsgemisch zusätzlich noch Natriumjodid -enthalten,, um das Chlor-bzw. Bromatom durch das reaktionsfähigere Jodatom zu ersetzen. Als Verbindungen der FormelVII eignen sich beispielsweise 2-Aminoäthanol, Aethylendiamin, 3-Aminopropanol u.dgl.

Das entstehende Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II muss nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, da es leicht zu der gewünschten Verbindung der Formel I cyclisiert. In einer bevorzugten Ausführungsform wird denn das Zwischenprodukt auch nicht, isoliert, sondern im selben Reaktionsmedium, in welchem es hergestellt wird, zur Cyclisation gebracht, indem man die Umsetzung zwischen den Verbindungen der obigen Formeln VI und VII in einem Temperaturbereich zwischen etwa 25°C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums durchführt . Greift man

jedoch zu weniger energiereichen Reaktionsbedingungen, beispielsweise indem man die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln VI und VII etwa bei Raumtemperatur oder unterhalb davon durchführt, so kann man das Zwischenprodukt der Formel II isolieren und anschliessend zu dem gewünschten Produkt cyclisieren, beispielsweise durch Erhitzen in Pyridin, Aethanol, Xylol u.dgl.

Falls man auf diese Weise Verbindungen der Formel I erhält, worin Z für -NH- steht, so kann man diese nach gebräuchlichen Methoden durch Alkylierung oder Acylierung in die entsprechenden Verbindungen überführen, worin Z für _$_ steht, wobei R^f/r niederes Alkyl oder Acyl ist. Durch die Wahl ge-

/r niederes Alkyl oder Acyl ist. ⁵ 109844/1947

eigneter Reaktionsbedingungen kann man auf diese Weise das Stickstoffatom im heterocyclischen Ring alkylieren oder acylieren, ohne dass 'dabei andere reaktionsfähige Stellen am Benzodiazepingerüst in Mitleidenschaft gezogen werden.

In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung kann man durch Alkylierung den Substituenten R_? in die Verbindung der Formel III einführen. Man kann also eine Verbindung der Formel I herstellen, indem man zuerst das 1-Natriumderivat einer Verbindung der Formel III herstellt, und danach ohne Isolierung das Natriumderivat mit einem geeigneten.Alkylierungsmittel zur Reaktion bringt, z.B. mit [Cyclo-nieder-alkyl]-niederen Alky!halogeniden, Halogen-di-nieder-alkyläthern oder mit Amino-nieder-alkyl-halogeniden der Formel

X' C H₀ N^ ' VIII

^{m 2} \

worin m für eine ganze Zahl zwischen 2 und 7 und R_ und Ro für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen und X^f die oben angegebene Bedeutung hat.

Vertreter geeigneter Alkylierungsmittel sind die folgenden Verbindungen; Chlordimethyläther, Bromdiäthyläther, Cyclopropyl methylbromid, (2-Bromäthyl)dimethylamin, 3-Brompropylamin, (2-Bromäthyl)-diäthylamin.

Das 1-Natriumderivat der Formel III kann dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel III mit einem Natrium-nieder-alkoxyd wie z.B. Natriumirefchoxyd oder mit_: Natriumhydrid zur Reaktion bringt. Diese Reaktion erfolgt be- ^: vorzugt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Benzol, Toluol u.dgl., wobei Dimethylformamid das be-

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vorzugte Lösungsmittel darstellt. Für diese Reaktion können Temperaturen über oder unter Raumtemperatur angewendet werden, wobei Temperaturen zwischen 0 und 10⁰C bevorzugt sind.

Die Alkylierung des 1-Natriumderivats der Verbindung der Formel III erfolgt bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid, aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Benzol, Toluol u.dgl., wobei Dimethylformamid das bevorzugte Lösungsmittel darstellt. Für diese Alkylierung können Temperaturen über oder unter Raumtemperatur angewendet werden, wobei Temperaturen zwischen 10⁰C und Raumtemperatur bevorzugt sind.

Nach einem andern Verfahrensaspekt erhält man Verbindungen der obigen Formel I, worin Z für -0- steht und Y eine gegebenenfalls durch R₁, substituierte Dime thy lengruppe bedeutet, d.h.Verbindungen der obigen Formel I-A, indem man ein 4,5-ungesattigtes 1,4-Benzodiazepin der obigen Formel IV in Gegenwart eines sauren Mittels mit einem Epoxyd der Formel V umsetzt, beispielsweise in Gegenwart einer aprotischen Säure, wie Aluminiumchlorid, Eisenchlorid, Zinkchlorid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid usw., oder auch p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure u.dgl.; besonders bevorzugt ist Aluminiumchlorid. Als Verbindungen der Formel V eignen sich beispielsweise Aethylenoxyd, Propylenoxyd, l-Chlor-2,j5-epoxypropan usw.

Die Reaktion, in der Verbindungen der Formel I-A aus den Verbindungen der Formeln IV und V hergestellt werden, erfolgt mit Vorteil in einem wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittel, wie z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol usw., In einem Aether, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, oder auch in Schwefelkohlenstoff. Die Reäktionstemperatur kann sich im Bereich zwischen etwa -10⁰C und der Rückflusstemperatur dee Reaktionsmediums,

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vorzugsweise zwischen XO⁰C und der Rückflusstemperatur bewegen, ist aber nicht kritisch und richtet sich selbstverständlich auch nach den Eigenschaften der Ausgangsprodukte, des als Reaktionsmedium, verwendeten Lösungsmittels und des sauren Mittels.

Wenn eine Verbindung der Formel V, worin RV von Wasserstoff verschieden ist, mit einer Verbindung der Formel IV zur Reaktion gebracht wird, so kann das durch R\ substituierte Kohlenstoffatom in Bezug auf den Benzodiazepinring in einer von zwei möglichen Positionen gebunden werden, je nachdem an welcher Stelle der Epoxydring sich während der Reaktion öffnet. Es hat sich nun gezeigt, dass der Epoxydring dazu neigt, sich zwischen dem Sauerstoff- und dem unsubstituierten Kohlenstoffatom zu öffnen, sodass das durch R\ substituierte Kohlenstoffatom ijn heterocyclischen Ring mit dem Sauerstoffatom verknüpft wird.

Es ist zu beachten, dass man nach den oben beschriebenen Methoden zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der Formel I in vielen Fällen ein Epimerengemisch erhält, welches nach an sich bekannton Methoden in seine Komponenten aufgetrennt werden kann.

Lässt man eine Lösung, die eines der beiden isolierten Epimeren enthält, stehen, so erhält man ein Gemisch, welches das eis- und das trans-Isomere enthält; Epimerisation kann beispielsweise mittels Bortrifluorid-ätherat herbeigeführt werden.

Als Beispiel für Verbindungen der Formel I, welche für die vorliegende Erfindung repräsentativ sind, können beispielsweise genannt wurdenj _f

10-Chlor-llb- (2-chlor phenyl) -T-methoxymethyl^, 3,5» Hbtetrahydrooxazoloi5,2~djIl,4]benzodiazepin-6(7H)-oni

109844/1947 original inspected

10-Chlor-llb-(2-fluorphenyl)-J-(2-dimethylaminoäthyl)-2,3>5,Hb-tetrahydrooxazolo[;3,2-dJil_i4]benzodiazepin-6(7H)-on;

10-Chlor-llb-(2-fluorphenyl)-7-(3-aminopropyl)-2,3,5-Ilb-tetrahydrooxazolo[j5,2-d] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-on;

10-Chlor-llb-(2-fluorphenyl)-7-(3-methylaminopropyl)-

,2-dj U,4]benzodiazepin-6'(7H)-on;

10-Chlor-llb-(2-fluorphenyl)-7-(2-diäthylaminoäthyl)-2,3_i5,llb-tetrahydrooxazolo[3,2-djfl,4]benzodiazepin-6(7H)-on;

lO-Chlor^-cyclopropylmethyl^^Sillb-tetrahydro-llbphenyloxazolo[3,2-*d J[1,4]benzodiazepin-6(7H)-on.

Die Verbindungen der obigen Formeln VI und VII können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen der obigen Formel III können hergestellt werden in Analogie zu der Epoxydmethode und der Cyclisationsmethode für die Herstellung der Verbindungen der Formel I.

Die Verbindungen der obigen Formel IV, worin R [Cyclonieder-alkyl]-niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl, Mono-niederalkylamino-niederes Alkyl und Di-nieder-alkylamino-niederes Alkyl darstellt, können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen der obigen Formel IV, worin R für Nieder-alkoxy-niederes Alkyl steht, können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel III mit einem halogensubstituierten Di-nieder-alkyl-äther reagieren lässt.

Die tricyclischen Benzodiazepinderivate der Formel I können als Heilmittel verwendet werdeni sie zeichnen sich durch sedative, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften aus. Diese Verbindungen können zu üblichen pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, beispielsweise durch Vermischen

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mit konventionellen organischen oder anorganischen inerten pharmazeutischen Trägermaterialien, welche sich für parenterale oder enterale Veraoreichung eignen, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe,

Gummi arabicum, Pölyalkylenglykole, Vaseline und dgl. Ihre Verabreichung kann in Form gebräuchlicher, pharmazeutischer-Präparate erfolgen, beispielsweise in fester FOx-m, (z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien) oder in flüssiger Form (z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen). Auaserdem können die pharmazeutischen Präparate, welche die Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung enthalten., gebräuchlichen pharmazeutischen Verfahren (wie z.B. Sterilisierung) unterzogen werden und können gebräuchliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotisehen Druckes oder Puffer. Ausserdem können die Präparate noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Eine geeignete pharmazeutische Dosierungseinheit kann etwa 1-500 mg einer Verbindung gemäss vorliegender Erfindung enthalten, wobei Dosen von etwa 1-100 mg für orale und Dosen von et via 1-50 mg für parenterale Verabreichung bevorzugt sind. Die spezifische Dosierung soll jedoch in jedem einzelnen Fall nach dem fachlichen Urteil der Person, welche die Verabreichung der besagten Verbindung durchführt oder überwacht, den individuellen Bedürfnissen angepasst v/erden. Es ist zu beachten, dass die oben angegebenen Dosen lediglich im Sinne von Beispielen aufzufassen sind.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung illustrieren. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Eine Lösung von 2,8 g 10-Chlor-llb-(2-chlorpheny])-2,3,5-llb-tetrahydrooxazolo[3 >2-d] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-on in 50 ml Dirnethylformamid wird auf -10° abgekühlt und mit 0,65 g Natriummethcxyd versetzt. Nachdem die Lösung 5 Minuten gerührt worden ist, wird die Mischung auf ~4o° abgekühlt und 1 ml Chlordimethylather hinzugefügt. Das Kühlbad wird entfernt und die Reaktionsmischung, sobald die Temperatur 0° erreicht hat, auf 300 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mis-chung von Aether und Hexan kristallisiert. Nach Kristallisation aus Aethanol erhält man 10-Chlor-llb-(2-chlorphenyl)-7-methoxymethyl-2,3i5illt>-tetrahydrooxazolof j5j2-d] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-on als weisse Prismen mit einem Schmelzpunkt von

Das Ausgangsmaterial iv'ird fplgendermassen hergestellt:

4,3 g (0,0328 Mol) Aluminiumchlorid werden unter Stickstoff in 200 ml trockenem Benzol suspendiert und mit 5*0 g (0,0164 Mol) 7-Chlor-5-(2~chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo diazepin-2-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad während 20 Minuten gerührt, dann mit 2,2 g (0,0492 Mol) Aethylenoxyd versetzt und nach 18 Stunden bei Raumtemperatur nochmals 2,2 g Aethylenoxyd zugefügt. Nach weiteren 3 Stunden wird die Mischung für 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt, und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft.

Der Rückstand wird mit Arnmoniumhydroxyd basisch gemacht, Dichlormethan (100 ml) zugegeben und die Mischung filtriert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über v/asserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und nochmals aus einer Mischung

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von Dichlormethan und Petroläther kristallisiert und ergibt 10-Chlor-llb-(2-chlorphenyl)-2,3,5,llb-tetrahydrooxazolo-[3,2-d][l,4]benzodiazepin-ö(7H)-on als weisse Prismen mit einem Schmelzpunkt von 215-216°.

Beispiel 2

Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 können die folgenden Verbindungen hergestellt werden. A]s Ausgangsmaterial wird dabei 10-Chlor-llb- (2-f luorphenyl) -2,3, 5,11b- tet rahydrooxazolo-[3,2-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-on benützt:

10-Chlor-llb- (2-f luorphenyl) -7-(2-dirnethylaminoä thyl) 2,3* 5mllb-tetrahydrooxazolo[3*2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on aus (2-Bromäthyl)dimethylamin;

10-Chlor-llb-(2-fluorphenyl)-7-(3-aminopropyl)-2,3*5*Hb-tetrahydrooxazolo[3*2-d] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-on aus 3-Brompropylaminj

10-Chlor-llb-(2-fluorphenyl)-7-(j-methylaminopropyl)-2,5,5i llb-tetrahydrooxazolo [^>, 2-d ] [ 1,4] benzodiazepin-6(7H)-on aus (5-Brompropyl)methylamin;

10-Chlor-llb-(2-fluorphenyl)-7-(2-diäthylaminoäthyl)-2,5,5,llb-tetrahydrooxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-on aus (2-Brornäthyl)diäthylamin.

Beispiel 5

Eine Lösung von 2,8 β (0,0100 Mol) Zinnchlorid in 40 ml trockenem Aethylendichlorid wird in einem Eisbad unter Stickstoff gerührt und mit 0,7 g (0,00216 Mol) 7-Chlor-l-cyclopropyl

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methyl-l_J3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-berizodiazepin-2-on versetzt. Eine Lösung von 1,1 g (0,025 Mol) Aethylenoxyd in 5 ml Aethylendichlorid wird tropfenweise zugegeben und iiach 6 Stunden bei Raumtemperatur die Reaktionsmischung mit einer Mischung von Eis und Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Der Niederschlag wird · abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigten Filtrate nochmals mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand xvird in 20 ml Benzol gelöst und über 150 g Plorisil chromatographiert. Das Produkt wird mit 1 Liter Benzol und 1,5 Liter Aether eluiert, beide Lösungen darauf vereint und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert. Durch Umkristallisierung aus Dichlormethan und. ,

Hexan erhält man lO-Chlor^-cyclopropylmethyl^,j5j5>llb-tetraT-llb-phenyloxasolo[3,2-d] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-on als weisse Stäbchen mit einem Schmelzpunkt von I3I-I35⁰·

" Beispiel 4

Eine Lösung von 17 g (0,065 Mol) Zinnchlorid in 200 ml trockenem Aethylendichlorid unter Stickstoff wird mit 5*0 g (0,0129 Mol) 7-Chlor'-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on versetzt. Die Mischung wird in einem Eisbad gerührt und 6,8 g (0,15o Mol) Aethylenoxyd in 25 ml Aethylendichlorid tropfenweise zugegeben. Bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung während 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Mit einer Mischung von Eis und Ammoniumhydroxyd wird die Reaktionsmischung basisch gestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinten Filtrate werden mit 100 ml V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Benzol gelöst und durch I50 g Florisil filtriert. Das Florisii wird dann mit 400 ml Aether und 700 ml Aethylacetat eluiert. Die Fraktionen werden vereint und die Lösungsmittel im Vakuum

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entfernt. Der Rückstand wird in 500 ml Hexan während 10 Minuten zum Rückfluss geheizt. Das Hexan wird vom unlöslichen Rückstand abdekantiert und dann durch Kohle filtriert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Aether kristallisiert und dann aus einer Mischung von Aether und Petroläther urnkristallisiert und ergibt 10-Chlor-7-(2-diäthylamiiioäthyl)-Hb-(2-f luo-rphenyl)-2,3,5, llb-tetrahydrooxazolo [ 3,2-d ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6(7H)-on als weisse Plättchen vom Schmolzpunkt 129-136°.

Beispiel A

■' Suppositorien für 1 Suppositorium

von 1,3 g

lO-Chlor-7-(2-diäthylaminoächyl)-lib-(2-fluorphenyl)-2,3,5,lib- * benzodiazepin-6-(7H)-on 0,010 g

. Cacaobutter Schmelzpunkt 36-37° 1,245 g

Carnaubäwachs 0,045 g

Cacaobutter und Carnaubawachs werden in einem Glasoder Stahlgefäss geeigneter Grosse geschmolzen, gründlich vermischt und auf 45° abgekühlt. Hierauf gibt man fein pulverisiertes 10-Ghlor-7-(2-diäthylaminoäthyl)-llo-(2-fluorphenyl)-2,3,5,llb-tetrahydrooxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin-6-(7H)-on zu und rührt, bis es vollständig und gleichförmig dispergiert ist. Man giesst die Mischung in Suppositorienformen und erhält Suppositorien von je 1,3 g Gewicht. Nach dem Abkühlen werden die Suppositorien aus den Formen genommen und einzeln in Wachs-" papier oder Metallfolien verpackt.

tetrahydrooxazolo β, 2-älß., 4?-

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Beispiel B Kapseln

pro Kapsel

lO-Chlor-7-(2-diäthylaminoäthyl)-11 b - (2 - flu or ph eny1)-2,5,5,1Ibtetrahydrooxa2;olo[3i2-d ] [1,4]-benzodiazepin-&(7H)-on 10 mg

Milchzucker I65 mg

Maisstärke 30 mg

Talk . 5 mg

Gesamtgewicht 210 mg

10-Chlor-7-T2-diäthylarnirioäthyl) -lib- (2-f luorphenyl) 2,5,5,Hb-tetrahydrooxazolo[3,2-d][1,4Jbenzodiazepin-6-(7H)-on, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer vermengt und dann durch eine Zerkleinerungsmaschine gegeben. Man bringt das vermischte Pulver wieder in den Mischer zurück, gibt Talk zu und vermengt gründlich. Das Gemisca wird maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel C Tabletten

pro Tablette

lO-Chlor-7-(2-diäthylaminoäthyl)-Hb-

(2-fluorphenyl)-2,5,5,llb-tetrahydro-

oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-

on 25,00 mg

Dicalciurnphosphat-dihydrat, ungemahlen 175*00 mg

Maisstärke 24,00 mg

Magnesiumstearat 1,00 mg

Gesamtgewicht 225,00 mg

10-Chlor-7-(2-diäthylaminoäthyl)-lib-(2-fluorphenyl)-2,5,5,llb-tetrahydrooxazolo[3,2-dJ[l,4]benzodiazcpin-6(7H)-on und Maisstärke werden miteinander vermischt und durch eine

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Zerkleinerungsmaschine gegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit Dicalciumphosphat und der Hälfte des Magnesiumstearats vermsngt, durch eine Zerkleinerungsmaschine gegeben und gekörnt. Hierauf gibt man die Körner durch eine Zerkleinerungsmaschine und fügt den Rest des Magnesiumstearats bei. Nach gründlichem Vermengen wird die Mischung zu Tabletten gepresst.

Beispiel D Kapseln

lO-Chlor-7- cyclopropylrnethyl -2,3 j5j llb-tetrahydro-llb-phenyloxazolo-[ J,2-d] [ 1, 4 J benzodiazepin-6 (7'H) -on

Milchzucker

Maisstärke

Talk

Gesamtgewicht

10-Chlor-7-cyclopropylmethyl-2,5,5»llb-tetrahydro-llbphenyloxazolo[3i>2-d] [1,4]benzodiazepin-6(7H)-on, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer vermengt und dann durch eine Zerkleinerungsmaschine gegeben. Man bringt das vermischte Pulver wieder in den Mischer zurück, gibt Talk zu und vermengt gründlich. Das Gemisch wird maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel E

Suppositorien für 1 Suppositorium

von 1,3 g

pro Kapsel	mg
10	mg
I65	mg
50	mg
5	mg
210

lO-Chlor-T-cyclopropylmethyl·^,;^, llb-tetrahydro-llb-phenyloxazolo-

[3,2-dJ[l,4]benzodiazepin-ö(7H)-on 0,010 g Cacaobutter, Schmelzpunkt 36-37⁰ I₁245 S Carnaubawachs 0,045 g

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Cacaobutter und Carnaubawachs werden in einem Glas- oder Stahlgefäss geeigneter Grosse geschmolzen, gründlich vermischt und auf 45° abgekühlt. Hierauf gibt man feinpulverisiertes lO-Chlor-7-cyclcpropylmethy1-2,3>5,11b-tetrahydro-llb-phenyloxa;',olo[3i2-d J [ l,4Jbenzo(3iazepin-6(7H)-on zu und rührt, bis es vollständig und gleichförmig dispergiert ist. Man giesst die Mischung in Suppositorienformen und erhält Suppositorium von je 1,"3 g Gewicht. Nach dem Abkühlen werden die Suppositorien aus den Formen genommen und einzeln in Wachepapier oder Metallfolien verpackt.

Beispiel F

Tabletten

pro Tablette

10-Chlor-7-cyclopropylmethyl-2,3,5j

llb-tetrahyäro-llb-phoiiy] ozazolo-

[^,2-d][1,4JbCnZOdIaZePiH-U(YH)-On 25,00 mg Dicalciu.-r.phonphc-'t-dihydrat,

ungemahlen 175,00 mg

Maisstärke 24,00 mg

Kagnesiunisteärat 1,00 mg

Gesamtgewicht 225,00 mg

lO-Chlor^-cyclopropylmethyi^^^llb-tetrahydro-llbphenyloxazolo(3,2-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-on und Kaisstärke werden ir.iteinander vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine gegeoea. Das erhaltene Gemisch wird mit Dicalciumphosphat und der Hälfte des Magnesiumstearats vermengt, durch eine Zerkleinerungsmaschine gegeben und gekörnt. Hierauf gibt man die Körner durch eine Zerkleinerungsmaschine und fügt den Rest des I-'agnesiu.iistearats bei. Nach gründlichem Vermengen wird die Mischung au Tabletten gepresst.

. BAD ORIGINAL

ORIGINAL INSPECTED 109844/1947

'Beispiel G
Injektionslösung

pro ml

10 -Chlor-T-cyclopropy lrnethyl"-2,;3,5, übtet rahydro-llb-phenyloxazolo.[;3,2-d]-[I₃AJbenzodiazepin-6(7H)-on 5*0 mg

Propylenglykol 0,4 ml

Benzylalkohol (Benzaldehydfrei) 0,015 ml

Aethanol {95#ig) 0,10 ml

Natriumbenzoat 48,8 mg

Benzoesäure 1,2 mg

Wasser für Injektion q.s. ad 1,0 rnl

Zur Herstellung: von 10 000 ml Injektionslösung löst man 50 g lO-Ghlor-T-cyelopropylmethyl-^i^iSjllb-tetrahydrO-llbphenyloxazolo[3,2-dj [l,4-^:]benzodiazepin-6(7H)-on in I50 rnl Benzylalkohol und gibt 4000 rnl Propylenglykol und 1000 ml Aethanol zu. Dann löst man 12 g Benzoesäure in dem obigen Gemisch und gibt 488 g Natriumbenzoat, gelöst in 3000 ml Wasser (für Injektion) zu. Die Lösung wird durch Zugabe von Wasser (für Injektion) auf ein Volumen von 10 000 ml gebracht, durch eine Filterkerze filtriert und in Ampullen geeigneter Grosse abgefüllt; man füllt das Restvolumen der Ampullen mit Stickstoff, schmilzt die Ampullen zu und sterilisiert sie während 50 Minuten im Autoklaven bei 0,7 Atm.

BAD ORIGINAL ORIGINAL !H

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Benzodiazepinen der allgemeinen Formel

worin A eine -CHp- oder -C-Gruppe, Z -0- oder -N-(worin R^ für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl steht), R, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkylmercapto oder niederes Alkoxy, R_? Nieder-alkoxy-niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl, Mono-nieder-alkylaminoniederes Alkyl, Di-nieder-alkylamino-niederes Alkyl oder [Cyclo-nieder-alkylJ-niederes Alkyl, R- Wasserstoff oder niederes Alkyl, Y eine gegebenenfalls durch Ru substituierte Di- oder Trj methylengruppe (wobei Rj, für niederes Alkyl oder -CH-X -steht, worin X Chlor, Brom, niederes Alkoxy, Nieder-alkoxy-niederes Alkyl oder Di-nieder-alkylamino bedeutet) und R₁- Wasserstoff, niederes Alkyl, Pyridyl, Phenyl oder durch Halogen, Nitro, Trifluorraethyl oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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N _ A - CH - NH —Y—Z-H

worin R,, R„, R-,, P_tJ A, Y und Z die oben angegebene 1 2 3

Bedeutung haben,

cyclisiert, und, wenn eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin Z -NH- bedeutet, und die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z f! 6 bedeutet (wobei R',- niederes Alkyl oder Acyl ist) beabsichtigt ist, die besagte -NH- Gruppe alkyliert oder acyliert oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R,, R , R₁-, A, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, am Stickstoff substituiert oder

c) für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel

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I-Λ

worin R₁, R^, R₇, R₁- und A die oben angegebene Bedeutung haben und Γι',, für V.'asserstoff, niederes Alkyl oder CH_?X steht, wobei X die oben angegebene Bedeutung hat,
ein 4,5-ungecättiEtes 1,4-Benzodiazepin der allgemeinen Formel

IV

worin R,, R„, R.,, R,- und A die oben angegebene Bedeutung i <=- j O

haben,

in Gegenwart eines sauren Kittels mit
einem Epoxyd der allgemeinen Formel

CH R¹

worin R\ die oben angegebene Bedeutung hat,
zur Reaktion bringt und

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d) falls ein Gemisch von epimeren Verbindungen der Formel I erhalten wird, dieses, falls gewünscht, in seinen Komponenten auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X, falls vorhanden, Chlor, Brom, nieder-Alkoxy-niederes Alkyl oder Di-nieder-alkylamino bedeutet, und eine Verbindung der Formel II, worin FL Nieder-alkoxy-niederes Alkyl oder [Cyclo-nieder-alkyl]-niederes Alkyl bedeutet, als Ausgangsmaterial verwandt wird.

3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X, falls vorhanden, Chlor, Brom, Nieder-alkoxy-niederec Alkyl oder Di-nieder-alkylamino bedeutet und eine Verbindung der allgemeinen Formel III durch eine Nieder-alkoxy-niederalkylgruppe substituiert wird.

4. Verfahren na ;η Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X, falls vorhanden,- Chlor, Brom, Nieder-alkoxy-niedercs Alkyl oder Di-nieder-alkylamino bedeutet und eine Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines sauren Mittels mit einer Verbindung der Formel V zur Reaktion gebracht wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X Niederalkoxy bedeutet und eine Verbindung der Formel II als Ausgarigsmaterial benutzt wird oder eine Verbindung der Formel III am Stickstoff durch eine Nieder-alkoxy-niedere Alkyl-, Amino-niedere Alkyl-, Mono-nieder -alkylamino-niedere Alkyl- oder Di-nieder-alkyiamino-niedere Alkyl-Gruppe suostituiert ^r. wird oder eine Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines sauren Mittels mit einer Verbindung der Formel V zur Reaktion gebracht wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z -0- ist.

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7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch"gekennzeichnet, dass FL Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R-, Wasserstoff oder Halogen ist, welches am Benzolring in p~Stellung zur \2. Gruppe steht, R Wasserstoff ist, Y eine Di- oder Trimethylengruppe ist, welche gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder Chlormethyl substituiert ist, und PL Phenyl oder in o-Stellung mit Halogen substituiertes Phenyl ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Chlor, Y eine Dimethylengruppe, welche gegebenenfalls durch Methyl oder Chlormethyl substituiert ist, und R₁- Phenyl oder o-Fluorphenyl sind.

10. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass 10-Chlor-llb-(2-chlorphenyl)-7-methoxymethyl-2,3,5,llbtetrahydrooxazolo[j5,2-dj [l,4]benzodiazepin-6(7H)-on hergestellt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass lO-Chlor^-cyclopropylmethyl^iJiSjllb-tetrahydro-llbphenyloxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-on hergestellt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass lO-Chlor-7-(2-Diäthylaminoäthyl)-lib-(2-fluorpheny1)-2,j5,5,llb-tetrahydrooxazolo[j5,2-d] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-on hergestellt wird.

Ij5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 10-Chlor-7-(2-diäthylaminoäthy1)-lib-(2-fluorpheny1)-2,3,5,11btetrahydrooxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-on aus 10-Chlor-llb-(2-fluorphenyl)-2,3,5,llb-tetrahydrooxazolo [3,2-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-on hergestellt wird.

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14. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit sedativen, muskeIrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein tricyclisches Benzocliazepin der in Anspruch 1 definierten Formel I als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipienzien vermischt.

15. Präparate mit sedativen, muskelrelaxierenden und anti konvulsiven Eigenschaften, enthaltend ein tricyclisches Benzodiazepin der in Anspruch 1 definierten Formel I und einen Träger.

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16. Tricyclische Benzodiazepine der allgemeinen Formel

-(,-Rru

worin A eine -CHp- oder -O-Gruppe, Z -0- oder -N-(worin H- für Wasserstoff-, niederes Alkyl oder Acyl steht), R, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkylmercapto oder niederes Alkoxy, R Nieder— alkoxy - niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl, Mono-nieder-alkylaminoniederes Alkyl, Di-nieder-alkylamino-niederes Alkyl oder [Cyclo-nieder-alkyl]-niederes Alkyl, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, Y eine gegebenenfalls durch Rk substituierte Di- oder Trimethylengruppe (wobei R, für niederes Alkyl oder -CH_pX steht, worin X Chlor, Brom, niederes Alkoxy, Nieder- alkoxy-niederes Alkyl

oder Di-nieder-alkylamino bedeutet) und R Wasserstoff, niederes Alkyl, Pyridyl, Phenyl oder durch Halogen, Nitro, Trifluorinethyl oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl bedeuten.

17- Eine Verbindung geniäss Anspruch l6, worin X, falls vorhanden, Chlor, Brom, Niederalkoxy-niederes Alkyl oder Dinieder-alkylamino ist, und R₂ Niederalkoxy-niederes Alkyl oder [Cyclo-nieder-alkyl]-niederes Alkyl bedeutet.

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' 18. Eine Verbindung gemäss Anspruch 16, worin X Hiederalkoxy bedeutet.

19* Eine Verbindung gemäss Anspruch 16, worin Z -0-bedeutet.

20. Eine Verbindung gemäss Anspruch 19.« worin R₁ Wasserstoff, Halogen, Nitro, TrIfluormethyl oder niederes Alkyl be-

. deutet.

21. Eine Verbindung gemäss Anspruch 20, worin FL Wasserstoff oder Halogen, welches sich am Benzolring in p-Stellung zur $2 Gruppe befindet, R, Wasserstoff, Y eine Di- oder Trimethylengruppe, Vielehe gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder Chlormeth'yl substituiert ist und R₁- Phenyl oder in o-Stellung mit Halogen substituiertes Phenyl bedeuten.

22. Eine Verbindung gemäss Anspruch 21, worin R₁ Chlor, Y eine Dimethylengruppe, welche gegebenenfalls durch Methyl oder Chlormethyl substituiert ist, und R,- Phenyl oder o-Fluorphenyl bedeuten.

23. 10-Chlor-llb-(2-chlorphenyl)-7-methoxymethyl-2,3,5, Ilb-tetrahydrooxazolo[j5,2-d] [1,4 J benzodiazepin-6 (7H)-on.

24. lO-Chlor-7-cyclopropylmethyl-2,3,5,llb-tetrahydro-11b-phenyloxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on.

H5. 10-Chlor-7-(2-diäthylaniinoäthyl)-llb-(2-fluorphenyl)· 2>3,5,llk-tetrahydrooxazolo[3,2-d] [1,4]benzodiazepin-6(7H-)-on.

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