DE2116499A1 - Benzodiazepin-Derivate - Google Patents
Benzodiazepin-DerivateInfo
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Description
Dr. ftüiiz Lederer ~ 5· Wl 1371
RAH 4008/143-21
Hofcssn-LaUodic & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Benzodiazepin-Derivate.
Im speziellen bezieht sich die Erfindung auf tricyclische Benzodiazepine sowie auf ihre Herstellung.
Die tricyclischen Benzodiazepine gernäss vorliegender
Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel
Bt/l8.3.1971
109844/1947 ;
Il I
worin A eine -CHp- oder -C-Gruppe, Z -0- oder -N-(worin IL· für Wasserstoff, niederes Alkyl oder
Acyl steht), R-, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkylmercapto
oder niederes Alkoxy, Rp Nieder-Alkoxy- .
niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl, Mono-niederalkylamino-niederes
Alkyl, Di-nieder-alkylaminoniederes Alkyl oder [Cyclo-nieder-alkyl]-niederes Alkyl,
R Wasserstoff oder niederes Alkyl, Y eine gegebenenfalls durch R, substituierte Di- oder Tr!methylengruppe
(wobei R^. für niederes Alkyl oder -CH?X steht,
worin X Chlor, Brom, niederes Alkoxy, Nieder-Alkoxyniederes Alkyl oder Di-nieder-alkylamino bedeutet)
und Rj- Wasserstoff, niederes Alkyl, Pyridyl, Phenyl
oder durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl bedeuten.
Der Ausdruck "n:\ederes Alkyl" (für sich allein genommen
oder in Kombinationen, wie "Di-nieder-alkylamino") bezieht
sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl,
Aethyl, Propyl, Isopropyl u.dgl. Der Ausdruck "[Cyclo-niederalk/1
!-niederes Alkyl" umfasst Kohlenwasserstoffgruppen mit 4-6
Kohlenstoffatomen, wie z.B. Cyclopropy!methyl, Cyclobutylrnethyl,
Cyclopropyläthyl u.dgl. Der Ausdruck "Acyl" bezeichnet ein organisches Radikal, welches sich durch Entfernung einer
Hydroxylgruppe von einer organischen Säure, beispielsweise von einer;aliphatischen Säure mit 2-7 Kohlenstoffatomen, ableitet
wie z.B. den.Propionylrest u.dgl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" umfasst durch eine Sauerstoff-funktion substituierte
niedere Alkylreste, wie z.B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy usw. Sofern nicht ausdrücklich anders angegeben, sind unter "Halogen"
alle 4 Halogene zu verstehen, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck "niederes Alkanol" umfasst primäre, sekundäre,
109844/1947
,; 3 2116493
oder tertiäre, gesättigte aliphatisch^ Alkohole wie Methanol,
Aethanol, Propanol, Isopropanol u.dgl.
Ein besonderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft diejenigen Verbindungen der obigen Formel I, worin Z -0- bedeutet
.
Ein besonders bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft diejenigen Verbindungen der Formel I, worin
Z -0- und R-, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluorraethyl oder
niederes Alkyl bedeuten.
Ein ganz besonders bevorzugter Aspekt .der vorliegenden
Erfindung betrifft diejenigen Verbindungen von Formel I, worin Z -0-, R, Wasserstoff oder Halogen (insbesondere Chlor) in
7-Stellung des Benzodiazepingerüstes, R Wasserstoff, Y eine
Di- oder Trimethylengruppe, welche durch niederes Alkyl (insbesondere
Methyl) oder Ctilormethyl substituiert sein kann, und R1. Phenyl oder in o-Stellung durch Halogen (insbesondere
Fluor) substituiertes Phenyl bedeuten.
Am meisten be'vorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen Formel I, worin Z für -0- steht, R1 Chlor in 7-Stellung
des Benzodiazepingerüstes ist, R, Wasserstoff ist, Y für eine
gegebenenfalls durch Methyl oder Chlormethyl substituierte Dimethylengruppe steht und R5 Phenyl oder in o-Stellung durch
Fluor substituiertes Phenyl bedeutet.
Die Benzodiazepinderivate der obigen Formel I können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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I,
N _ A - CH - NH-Υ—Z--H
worin F
* Y und z die eingangs er
wähnte Bedeutung besitzen,
cyclisiert und, falls eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin Z für -NH- steht und die Herstellung einer Ver-
cyclisiert und, falls eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin Z für -NH- steht und die Herstellung einer Ver-
E 6 ι
bindung der Formel I, worin Z für -N- steht (wobei R. niederes
Alkyl oder Acyl bedeutet) beabsichtigt ist, besagte -NH- Gruppe alkyliert oder acyliert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R,, FL·, R,., A, Y und Z die oben beschriebene
■ Bedeutung haben,
am Stickstoffatom substituiert oder
am Stickstoffatom substituiert oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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I-A
worin R1, R0, R-,, R1- und A die oben angegebene
12 3 5
Bedeutung haben und R'j, Wasserstoff, niederes Alkyl
oder CHpX bedeutet, wobei X die oben angegebene Bedeutung besitzt,
ein 4,5-ungesättigtes 1,4-Benzodiazepin der allgemeinen Formel
ein 4,5-ungesättigtes 1,4-Benzodiazepin der allgemeinen Formel
IV
worin R,,Rp,R , R1- und A die oben angegebene
Bedeutung haben,
in Gegenwart eines sauren Mittels mit einem Epoxyd der allgemeinen Formel
CHa- CH ~~~ R u
worin R 1^, die oben angegebene Bedeutung hat,
zur Reaktion 4 bringt und
d)falls ein Gemisch von epimeren Verbindungen der Formel I er-
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halten wird, dieses Gemisch erwünschtenfalls in seine
Komponenten auftrennt.
Nach einem Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung
werden die Verbindungen der Formel I somit dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel II cyclisiert. Die in
diesem Verfahren als Ausgangsprodukte eingesetzten Verbindur^en der Formel II können mit Vorteil so hergestellt v/erden, dass
man ein entsprechendes 2-AminophenyIketon der allgemeinen
Formel
N—A-CH-X'
VI
worin R,, R , R , R1. und A die eingangs erwähnte
Bedeutung besitzen und X1 für Chlor, Brom oder
Jod steht,
' mit einem Diamin oder einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel
' mit einem Diamin oder einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel
H2N-Y-ZH VII
worin Y und Z die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der obigen Formel VI und VII wird .in Gegenwart einer Base in einem inerten
organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Basen eignen sich
hierfür sowohl anorganische Basen, wie Natriumacetat, als auch organische Basen,wie tertiäre Amine (beispielsweise Trialkyl-,
amine),, wobei _;Tr,^thy,lamin und Pyridin bevorzugt sind. Als
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Lösungsmittel eignen sich beispielsweise niedere Alkanole, wie Methanol, Aethanol, Propanol u.dgl., wobei Aethanol bevorzugt
ist; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol.u.dgl.; hochsiedende Aether wie Tetrahydrofuran und Dioxan;
sowie Amide, wie Dimethylformamid, Diäthylformamid u.dgl. Palis · in den Verbindungen der Formel VI X' für Chlor und Brom steht,
kann das Reaktionsgemisch zusätzlich noch Natriumjodid -enthalten,,
um das Chlor-bzw. Bromatom durch das reaktionsfähigere
Jodatom zu ersetzen. Als Verbindungen der FormelVII eignen sich beispielsweise 2-Aminoäthanol, Aethylendiamin, 3-Aminopropanol
u.dgl.
Das entstehende Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II muss nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, da
es leicht zu der gewünschten Verbindung der Formel I cyclisiert. In einer bevorzugten Ausführungsform wird denn das Zwischenprodukt
auch nicht, isoliert, sondern im selben Reaktionsmedium, in welchem es hergestellt wird, zur Cyclisation gebracht,
indem man die Umsetzung zwischen den Verbindungen der obigen Formeln VI und VII in einem Temperaturbereich zwischen etwa
25°C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums durchführt .
Greift man
jedoch zu weniger energiereichen Reaktionsbedingungen, beispielsweise
indem man die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln VI und VII etwa bei Raumtemperatur oder unterhalb
davon durchführt, so kann man das Zwischenprodukt der Formel II isolieren und anschliessend zu dem gewünschten Produkt
cyclisieren, beispielsweise durch Erhitzen in Pyridin, Aethanol, Xylol u.dgl.
Falls man auf diese Weise Verbindungen der Formel I erhält, worin Z für -NH- steht, so kann man diese nach gebräuchlichen
Methoden durch Alkylierung oder Acylierung in die entsprechenden Verbindungen überführen, worin Z für _$_ steht,
wobei Rf/r niederes Alkyl oder Acyl ist. Durch die Wahl ge-
/r niederes Alkyl oder Acyl ist. 5 109844/1947
eigneter Reaktionsbedingungen kann man auf diese Weise das
Stickstoffatom im heterocyclischen Ring alkylieren oder acylieren, ohne dass 'dabei andere reaktionsfähige Stellen am
Benzodiazepingerüst in Mitleidenschaft gezogen werden.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung kann man durch Alkylierung den Substituenten R? in die Verbindung
der Formel III einführen. Man kann also eine Verbindung der Formel I herstellen, indem man zuerst das 1-Natriumderivat
einer Verbindung der Formel III herstellt, und danach ohne Isolierung das Natriumderivat mit einem geeigneten.Alkylierungsmittel
zur Reaktion bringt, z.B. mit [Cyclo-nieder-alkyl]-niederen
Alky!halogeniden, Halogen-di-nieder-alkyläthern oder
mit Amino-nieder-alkyl-halogeniden der Formel
X' C H0 N^ ' VIII
m 2 \
worin m für eine ganze Zahl zwischen 2 und 7 und
R_ und Ro für Wasserstoff oder niederes Alkyl
stehen und Xf die oben angegebene Bedeutung hat.
Vertreter geeigneter Alkylierungsmittel sind die folgenden
Verbindungen; Chlordimethyläther, Bromdiäthyläther, Cyclopropyl methylbromid, (2-Bromäthyl)dimethylamin, 3-Brompropylamin,
(2-Bromäthyl)-diäthylamin.
Das 1-Natriumderivat der Formel III kann dadurch hergestellt
werden, dass man eine Verbindung der Formel III mit einem Natrium-nieder-alkoxyd wie z.B. Natriumirefchoxyd oder mit:
Natriumhydrid zur Reaktion bringt. Diese Reaktion erfolgt be- :
vorzugt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B.
Benzol, Toluol u.dgl., wobei Dimethylformamid das be-
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vorzugte Lösungsmittel darstellt. Für diese Reaktion können Temperaturen über oder unter Raumtemperatur angewendet werden,
wobei Temperaturen zwischen 0 und 100C bevorzugt sind.
Die Alkylierung des 1-Natriumderivats der Verbindung
der Formel III erfolgt bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid, aromatische Kohlenwasserstoffe wie
z.B. Benzol, Toluol u.dgl., wobei Dimethylformamid das bevorzugte Lösungsmittel darstellt. Für diese Alkylierung können Temperaturen
über oder unter Raumtemperatur angewendet werden, wobei Temperaturen zwischen 100C und Raumtemperatur bevorzugt sind.
Nach einem andern Verfahrensaspekt erhält man Verbindungen der obigen Formel I, worin Z für -0- steht und Y eine
gegebenenfalls durch R1, substituierte Dime thy lengruppe bedeutet,
d.h.Verbindungen der obigen Formel I-A, indem man ein 4,5-ungesattigtes
1,4-Benzodiazepin der obigen Formel IV in Gegenwart eines sauren Mittels mit einem Epoxyd der Formel V umsetzt,
beispielsweise in Gegenwart einer aprotischen Säure, wie Aluminiumchlorid, Eisenchlorid, Zinkchlorid, Titantetrachlorid,
Bortrifluorid usw., oder auch p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure
u.dgl.; besonders bevorzugt ist Aluminiumchlorid. Als Verbindungen der Formel V eignen sich beispielsweise Aethylenoxyd,
Propylenoxyd, l-Chlor-2,j5-epoxypropan usw.
Die Reaktion, in der Verbindungen der Formel I-A aus den Verbindungen der Formeln IV und V hergestellt werden, erfolgt
mit Vorteil in einem wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittel, wie z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
wie Benzol, Toluol, Xylol usw., In einem Aether, wie Tetrahydrofuran
oder Diäthyläther, oder auch in Schwefelkohlenstoff. Die Reäktionstemperatur kann sich im Bereich zwischen etwa
-100C und der Rückflusstemperatur dee Reaktionsmediums,
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vorzugsweise zwischen XO0C und der Rückflusstemperatur bewegen,
ist aber nicht kritisch und richtet sich selbstverständlich auch nach den Eigenschaften der Ausgangsprodukte, des als Reaktionsmedium,
verwendeten Lösungsmittels und des sauren Mittels.
Wenn eine Verbindung der Formel V, worin RV von Wasserstoff
verschieden ist, mit einer Verbindung der Formel IV zur Reaktion gebracht wird, so kann das durch R\ substituierte
Kohlenstoffatom in Bezug auf den Benzodiazepinring in einer von zwei möglichen Positionen gebunden werden, je nachdem an
welcher Stelle der Epoxydring sich während der Reaktion öffnet. Es hat sich nun gezeigt, dass der Epoxydring dazu neigt, sich
zwischen dem Sauerstoff- und dem unsubstituierten Kohlenstoffatom zu öffnen, sodass das durch R\ substituierte Kohlenstoffatom
ijn heterocyclischen Ring mit dem Sauerstoffatom verknüpft wird.
Es ist zu beachten, dass man nach den oben beschriebenen Methoden zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der Formel
I in vielen Fällen ein Epimerengemisch erhält, welches nach
an sich bekannton Methoden in seine Komponenten aufgetrennt werden kann.
Lässt man eine Lösung, die eines der beiden isolierten Epimeren enthält, stehen, so erhält man ein Gemisch, welches
das eis- und das trans-Isomere enthält; Epimerisation kann
beispielsweise mittels Bortrifluorid-ätherat herbeigeführt werden.
Als Beispiel für Verbindungen der Formel I, welche für die vorliegende Erfindung repräsentativ sind, können beispielsweise
genannt wurdenj f
10-Chlor-llb- (2-chlor phenyl) -T-methoxymethyl^, 3,5» Hbtetrahydrooxazoloi5,2~djIl,4]benzodiazepin-6(7H)-oni
109844/1947 original inspected
10-Chlor-llb-(2-fluorphenyl)-J-(2-dimethylaminoäthyl)-2,3>5,Hb-tetrahydrooxazolo[;3,2-dJili4]benzodiazepin-6(7H)-on;
10-Chlor-llb-(2-fluorphenyl)-7-(3-aminopropyl)-2,3,5-Ilb-tetrahydrooxazolo[j5,2-d]
[l,4]benzodiazepin-6(7H)-on;
10-Chlor-llb-(2-fluorphenyl)-7-(3-methylaminopropyl)-
,2-dj U,4]benzodiazepin-6'(7H)-on;
10-Chlor-llb-(2-fluorphenyl)-7-(2-diäthylaminoäthyl)-2,3i5,llb-tetrahydrooxazolo[3,2-djfl,4]benzodiazepin-6(7H)-on;
lO-Chlor^-cyclopropylmethyl^^Sillb-tetrahydro-llbphenyloxazolo[3,2-*d
J[1,4]benzodiazepin-6(7H)-on.
Die Verbindungen der obigen Formeln VI und VII können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen
der obigen Formel III können hergestellt werden in Analogie zu der Epoxydmethode und der Cyclisationsmethode für
die Herstellung der Verbindungen der Formel I.
Die Verbindungen der obigen Formel IV, worin R [Cyclonieder-alkyl]-niederes
Alkyl, Amino-niederes Alkyl, Mono-niederalkylamino-niederes Alkyl und Di-nieder-alkylamino-niederes
Alkyl darstellt, können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen der obigen Formel IV, worin
R für Nieder-alkoxy-niederes Alkyl steht, können dadurch hergestellt
werden, dass man eine Verbindung der Formel III mit einem halogensubstituierten Di-nieder-alkyl-äther reagieren
lässt.
Die tricyclischen Benzodiazepinderivate der Formel I können als Heilmittel verwendet werdeni sie zeichnen sich durch
sedative, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften aus. Diese Verbindungen können zu üblichen pharmazeutischen
Präparaten verarbeitet werden, beispielsweise durch Vermischen
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mit konventionellen organischen oder anorganischen inerten pharmazeutischen Trägermaterialien, welche sich für parenterale
oder enterale Veraoreichung eignen, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe,
Gummi arabicum, Pölyalkylenglykole, Vaseline und dgl. Ihre
Verabreichung kann in Form gebräuchlicher, pharmazeutischer-Präparate erfolgen, beispielsweise in fester FOx-m, (z.B. als
Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien) oder in flüssiger Form (z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen). Auaserdem
können die pharmazeutischen Präparate, welche die Verbindungen
gemäss vorliegender Erfindung enthalten., gebräuchlichen pharmazeutischen Verfahren (wie z.B. Sterilisierung) unterzogen
werden und können gebräuchliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder
Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotisehen Druckes
oder Puffer. Ausserdem können die Präparate noch andere therapeutisch
wertvolle Stoffe enthalten.
Eine geeignete pharmazeutische Dosierungseinheit kann etwa 1-500 mg einer Verbindung gemäss vorliegender Erfindung
enthalten, wobei Dosen von etwa 1-100 mg für orale und Dosen von et via 1-50 mg für parenterale Verabreichung bevorzugt sind.
Die spezifische Dosierung soll jedoch in jedem einzelnen Fall nach dem fachlichen Urteil der Person, welche die Verabreichung
der besagten Verbindung durchführt oder überwacht, den individuellen Bedürfnissen angepasst v/erden. Es ist zu beachten,
dass die oben angegebenen Dosen lediglich im Sinne von Beispielen aufzufassen sind.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung illustrieren. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben.
10984A/19.47
Eine Lösung von 2,8 g 10-Chlor-llb-(2-chlorpheny])-2,3,5-llb-tetrahydrooxazolo[3
>2-d] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-on in 50 ml Dirnethylformamid wird auf -10° abgekühlt und mit 0,65 g
Natriummethcxyd versetzt. Nachdem die Lösung 5 Minuten gerührt
worden ist, wird die Mischung auf ~4o° abgekühlt und 1 ml Chlordimethylather hinzugefügt. Das Kühlbad wird entfernt und
die Reaktionsmischung, sobald die Temperatur 0° erreicht hat, auf 300 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert
und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand
wird aus einer Mis-chung von Aether und Hexan kristallisiert. Nach Kristallisation aus Aethanol erhält man 10-Chlor-llb-(2-chlorphenyl)-7-methoxymethyl-2,3i5illt>-tetrahydrooxazolof
j5j2-d] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-on als weisse Prismen mit einem
Schmelzpunkt von
Das Ausgangsmaterial iv'ird fplgendermassen hergestellt:
4,3 g (0,0328 Mol) Aluminiumchlorid werden unter Stickstoff
in 200 ml trockenem Benzol suspendiert und mit 5*0 g
(0,0164 Mol) 7-Chlor-5-(2~chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo diazepin-2-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wird in einem
Eisbad während 20 Minuten gerührt, dann mit 2,2 g (0,0492 Mol) Aethylenoxyd versetzt und nach 18 Stunden bei Raumtemperatur
nochmals 2,2 g Aethylenoxyd zugefügt. Nach weiteren 3 Stunden wird die Mischung für 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt, und
dann im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird mit Arnmoniumhydroxyd basisch gemacht,
Dichlormethan (100 ml) zugegeben und die Mischung filtriert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, über v/asserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und nochmals aus einer Mischung
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von Dichlormethan und Petroläther kristallisiert und ergibt
10-Chlor-llb-(2-chlorphenyl)-2,3,5,llb-tetrahydrooxazolo-[3,2-d][l,4]benzodiazepin-ö(7H)-on
als weisse Prismen mit einem Schmelzpunkt von 215-216°.
Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 können die folgenden Verbindungen hergestellt werden. A]s Ausgangsmaterial wird
dabei 10-Chlor-llb- (2-f luorphenyl) -2,3, 5,11b- tet rahydrooxazolo-[3,2-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-on
benützt:
10-Chlor-llb- (2-f luorphenyl) -7-(2-dirnethylaminoä thyl) 2,3*
5mllb-tetrahydrooxazolo[3*2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
aus (2-Bromäthyl)dimethylamin;
10-Chlor-llb-(2-fluorphenyl)-7-(3-aminopropyl)-2,3*5*Hb-tetrahydrooxazolo[3*2-d]
[l,4]benzodiazepin-6(7H)-on aus 3-Brompropylaminj
10-Chlor-llb-(2-fluorphenyl)-7-(j-methylaminopropyl)-2,5,5i
llb-tetrahydrooxazolo [^>, 2-d ] [ 1,4] benzodiazepin-6(7H)-on
aus (5-Brompropyl)methylamin;
10-Chlor-llb-(2-fluorphenyl)-7-(2-diäthylaminoäthyl)-2,5,5,llb-tetrahydrooxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-on
aus (2-Brornäthyl)diäthylamin.
Eine Lösung von 2,8 β (0,0100 Mol) Zinnchlorid in 40 ml
trockenem Aethylendichlorid wird in einem Eisbad unter Stickstoff gerührt und mit 0,7 g (0,00216 Mol) 7-Chlor-l-cyclopropyl
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methyl-lJ3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-berizodiazepin-2-on versetzt.
Eine Lösung von 1,1 g (0,025 Mol) Aethylenoxyd in 5 ml Aethylendichlorid
wird tropfenweise zugegeben und iiach 6 Stunden bei
Raumtemperatur die Reaktionsmischung mit einer Mischung von Eis und Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Der Niederschlag wird ·
abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigten Filtrate nochmals mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand xvird in 20 ml Benzol gelöst und über 150 g Plorisil
chromatographiert. Das Produkt wird mit 1 Liter Benzol und 1,5 Liter Aether eluiert, beide Lösungen darauf vereint und
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert.
Durch Umkristallisierung aus Dichlormethan und. ,
Hexan erhält man lO-Chlor^-cyclopropylmethyl^,j5j5>llb-tetraT-llb-phenyloxasolo[3,2-d]
[l,4]benzodiazepin-6(7H)-on als weisse Stäbchen mit einem Schmelzpunkt von I3I-I350·
" Beispiel 4
Eine Lösung von 17 g (0,065 Mol) Zinnchlorid in 200 ml trockenem Aethylendichlorid unter Stickstoff wird mit 5*0 g
(0,0129 Mol) 7-Chlor'-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
versetzt. Die Mischung wird in einem Eisbad gerührt und 6,8 g (0,15o Mol) Aethylenoxyd
in 25 ml Aethylendichlorid tropfenweise zugegeben. Bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung während 4 Stunden
zum Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Mit einer Mischung von Eis und Ammoniumhydroxyd wird die Reaktionsmischung basisch
gestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinten Filtrate werden mit 100 ml
V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Benzol
gelöst und durch I50 g Florisil filtriert. Das Florisii wird dann mit 400 ml Aether und 700 ml Aethylacetat eluiert. Die
Fraktionen werden vereint und die Lösungsmittel im Vakuum
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entfernt. Der Rückstand wird in 500 ml Hexan während 10 Minuten
zum Rückfluss geheizt. Das Hexan wird vom unlöslichen Rückstand abdekantiert und dann durch Kohle filtriert. Das Lösungsmittel
wird abgedampft und der Rückstand aus Aether kristallisiert und dann aus einer Mischung von Aether und Petroläther urnkristallisiert
und ergibt 10-Chlor-7-(2-diäthylamiiioäthyl)-Hb-(2-f
luo-rphenyl)-2,3,5, llb-tetrahydrooxazolo [ 3,2-d ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6(7H)-on
als weisse Plättchen vom Schmolzpunkt 129-136°.
■' Suppositorien für 1 Suppositorium
von 1,3 g
lO-Chlor-7-(2-diäthylaminoächyl)-lib-(2-fluorphenyl)-2,3,5,lib-
* benzodiazepin-6-(7H)-on 0,010 g
. Cacaobutter Schmelzpunkt 36-37° 1,245 g
Carnaubäwachs 0,045 g
Cacaobutter und Carnaubawachs werden in einem Glasoder Stahlgefäss geeigneter Grosse geschmolzen, gründlich vermischt
und auf 45° abgekühlt. Hierauf gibt man fein pulverisiertes 10-Ghlor-7-(2-diäthylaminoäthyl)-llo-(2-fluorphenyl)-2,3,5,llb-tetrahydrooxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin-6-(7H)-on
zu und rührt, bis es vollständig und gleichförmig dispergiert ist. Man giesst die Mischung in Suppositorienformen und erhält
Suppositorien von je 1,3 g Gewicht. Nach dem Abkühlen werden die Suppositorien aus den Formen genommen und einzeln in Wachs-"
papier oder Metallfolien verpackt.
tetrahydrooxazolo β, 2-älß., 4?-
109844/1 9.4 7
Beispiel B Kapseln
pro Kapsel
lO-Chlor-7-(2-diäthylaminoäthyl)-11
b - (2 - flu or ph eny1)-2,5,5,1Ibtetrahydrooxa2;olo[3i2-d
] [1,4]-benzodiazepin-&(7H)-on 10 mg
Milchzucker I65 mg
Maisstärke 30 mg
Talk . 5 mg
Gesamtgewicht 210 mg
10-Chlor-7-T2-diäthylarnirioäthyl) -lib- (2-f luorphenyl) 2,5,5,Hb-tetrahydrooxazolo[3,2-d][1,4Jbenzodiazepin-6-(7H)-on,
Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer vermengt und dann durch eine Zerkleinerungsmaschine gegeben.
Man bringt das vermischte Pulver wieder in den Mischer zurück, gibt Talk zu und vermengt gründlich. Das Gemisca wird maschinell
in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel C Tabletten
pro Tablette
lO-Chlor-7-(2-diäthylaminoäthyl)-Hb-
(2-fluorphenyl)-2,5,5,llb-tetrahydro-
oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-
on 25,00 mg
Dicalciurnphosphat-dihydrat, ungemahlen 175*00 mg
Maisstärke 24,00 mg
Magnesiumstearat 1,00 mg
Gesamtgewicht 225,00 mg
10-Chlor-7-(2-diäthylaminoäthyl)-lib-(2-fluorphenyl)-2,5,5,llb-tetrahydrooxazolo[3,2-dJ[l,4]benzodiazcpin-6(7H)-on
und Maisstärke werden miteinander vermischt und durch eine
1 09844/1947
Zerkleinerungsmaschine gegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit
Dicalciumphosphat und der Hälfte des Magnesiumstearats vermsngt,
durch eine Zerkleinerungsmaschine gegeben und gekörnt. Hierauf gibt man die Körner durch eine Zerkleinerungsmaschine
und fügt den Rest des Magnesiumstearats bei. Nach gründlichem
Vermengen wird die Mischung zu Tabletten gepresst.
Beispiel D Kapseln
lO-Chlor-7- cyclopropylrnethyl -2,3 j5j
llb-tetrahydro-llb-phenyloxazolo-[
J,2-d] [ 1, 4 J benzodiazepin-6 (7'H) -on
Milchzucker
Maisstärke
Talk
Gesamtgewicht
10-Chlor-7-cyclopropylmethyl-2,5,5»llb-tetrahydro-llbphenyloxazolo[3i>2-d]
[1,4]benzodiazepin-6(7H)-on, Milchzucker
und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer vermengt und dann durch eine Zerkleinerungsmaschine gegeben. Man bringt das
vermischte Pulver wieder in den Mischer zurück, gibt Talk zu und vermengt gründlich. Das Gemisch wird maschinell in Hartgelatinekapseln
abgefüllt.
Suppositorien für 1 Suppositorium
von 1,3 g
pro Kapsel | mg |
10 | mg |
I65 | mg |
50 | mg |
5 | mg |
210 |
lO-Chlor-T-cyclopropylmethyl·^,;^,
llb-tetrahydro-llb-phenyloxazolo-
[3,2-dJ[l,4]benzodiazepin-ö(7H)-on 0,010 g
Cacaobutter, Schmelzpunkt 36-370 I1245 S
Carnaubawachs 0,045 g
109844/1947
Cacaobutter und Carnaubawachs werden in einem Glas- oder
Stahlgefäss geeigneter Grosse geschmolzen, gründlich vermischt
und auf 45° abgekühlt. Hierauf gibt man feinpulverisiertes
lO-Chlor-7-cyclcpropylmethy1-2,3>5,11b-tetrahydro-llb-phenyloxa;',olo[3i2-d
J [ l,4Jbenzo(3iazepin-6(7H)-on zu und rührt, bis es vollständig und gleichförmig dispergiert ist. Man giesst die
Mischung in Suppositorienformen und erhält Suppositorium von
je 1,"3 g Gewicht. Nach dem Abkühlen werden die Suppositorien
aus den Formen genommen und einzeln in Wachepapier oder Metallfolien
verpackt.
Tabletten
pro Tablette
10-Chlor-7-cyclopropylmethyl-2,3,5j
llb-tetrahyäro-llb-phoiiy] ozazolo-
[^,2-d][1,4JbCnZOdIaZePiH-U(YH)-On 25,00 mg
Dicalciu.-r.phonphc-'t-dihydrat,
ungemahlen 175,00 mg
Maisstärke 24,00 mg
Kagnesiunisteärat 1,00 mg
Gesamtgewicht 225,00 mg
lO-Chlor^-cyclopropylmethyi^^^llb-tetrahydro-llbphenyloxazolo(3,2-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-on
und Kaisstärke werden ir.iteinander vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine
gegeoea. Das erhaltene Gemisch wird mit Dicalciumphosphat
und der Hälfte des Magnesiumstearats vermengt, durch
eine Zerkleinerungsmaschine gegeben und gekörnt. Hierauf gibt man die Körner durch eine Zerkleinerungsmaschine und fügt den
Rest des I-'agnesiu.iistearats bei. Nach gründlichem Vermengen
wird die Mischung au Tabletten gepresst.
. BAD ORIGINAL
ORIGINAL INSPECTED 109844/1947
'Beispiel G
Injektionslösung
Injektionslösung
pro ml
10 -Chlor-T-cyclopropy lrnethyl"-2,;3,5, übtet
rahydro-llb-phenyloxazolo.[;3,2-d]-[I3AJbenzodiazepin-6(7H)-on
5*0 mg
Propylenglykol 0,4 ml
Benzylalkohol (Benzaldehydfrei) 0,015 ml
Aethanol {95#ig) 0,10 ml
Natriumbenzoat 48,8 mg
Benzoesäure 1,2 mg
Wasser für Injektion q.s. ad 1,0 rnl
Zur Herstellung: von 10 000 ml Injektionslösung löst man 50 g lO-Ghlor-T-cyelopropylmethyl-^i^iSjllb-tetrahydrO-llbphenyloxazolo[3,2-dj
[l,4-:]benzodiazepin-6(7H)-on in I50 rnl
Benzylalkohol und gibt 4000 rnl Propylenglykol und 1000 ml Aethanol zu. Dann löst man 12 g Benzoesäure in dem obigen Gemisch
und gibt 488 g Natriumbenzoat, gelöst in 3000 ml Wasser
(für Injektion) zu. Die Lösung wird durch Zugabe von Wasser
(für Injektion) auf ein Volumen von 10 000 ml gebracht, durch eine Filterkerze filtriert und in Ampullen geeigneter Grosse
abgefüllt; man füllt das Restvolumen der Ampullen mit Stickstoff,
schmilzt die Ampullen zu und sterilisiert sie während 50 Minuten im Autoklaven bei 0,7 Atm.
BAD ORIGINAL ORIGINAL !H
109844/1947
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Benzodiazepinen der allgemeinen Formelworin A eine -CHp- oder -C-Gruppe, Z -0- oder -N-(worin R^ für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl steht), R, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkylmercapto oder niederes Alkoxy, R? Nieder-alkoxy-niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl, Mono-nieder-alkylaminoniederes Alkyl, Di-nieder-alkylamino-niederes Alkyl oder [Cyclo-nieder-alkylJ-niederes Alkyl, R- Wasserstoff oder niederes Alkyl, Y eine gegebenenfalls durch Ru substituierte Di- oder Trj methylengruppe (wobei Rj, für niederes Alkyl oder -CH-X -steht, worin X Chlor, Brom, niederes Alkoxy, Nieder-alkoxy-niederes Alkyl oder Di-nieder-alkylamino bedeutet) und R1- Wasserstoff, niederes Alkyl, Pyridyl, Phenyl oder durch Halogen, Nitro, Trifluorraethyl oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl bedeuten,dadurch gekennzeichnet, dass mana) eine Verbindung der allgemeinen Formel109844/1947N _ A - CH - NH —Y—Z-Hworin R,, R„, R-,, PtJ A, Y und Z die oben angegebene 1 2 3Bedeutung haben,cyclisiert, und, wenn eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin Z -NH- bedeutet, und die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z f! 6 bedeutet (wobei R',- niederes Alkyl oder Acyl ist) beabsichtigt ist, die besagte -NH- Gruppe alkyliert oder acyliert oderb) eine Verbindung der allgemeinen Formelworin R,, R , R1-, A, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, am Stickstoff substituiert oderc) für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel109844/1947I-Λworin R1, R^, R7, R1- und A die oben angegebene Bedeutung haben und Γι',, für V.'asserstoff, niederes Alkyl oder CH?X steht, wobei X die oben angegebene Bedeutung hat,
ein 4,5-ungecättiEtes 1,4-Benzodiazepin der allgemeinen FormelIVworin R,, R„, R.,, R,- und A die oben angegebene Bedeutung i <=- j Ohaben,in Gegenwart eines sauren Kittels mit
einem Epoxyd der allgemeinen FormelCH R1worin R\ die oben angegebene Bedeutung hat,
zur Reaktion bringt und109844/1947 ·d) falls ein Gemisch von epimeren Verbindungen der Formel I erhalten wird, dieses, falls gewünscht, in seinen Komponenten auftrennt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X, falls vorhanden, Chlor, Brom, nieder-Alkoxy-niederes Alkyl oder Di-nieder-alkylamino bedeutet, und eine Verbindung der Formel II, worin FL Nieder-alkoxy-niederes Alkyl oder [Cyclo-nieder-alkyl]-niederes Alkyl bedeutet, als Ausgangsmaterial verwandt wird.3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X, falls vorhanden, Chlor, Brom, Nieder-alkoxy-niederec Alkyl oder Di-nieder-alkylamino bedeutet und eine Verbindung der allgemeinen Formel III durch eine Nieder-alkoxy-niederalkylgruppe substituiert wird.4. Verfahren na ;η Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X, falls vorhanden,- Chlor, Brom, Nieder-alkoxy-niedercs Alkyl oder Di-nieder-alkylamino bedeutet und eine Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines sauren Mittels mit einer Verbindung der Formel V zur Reaktion gebracht wird.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X Niederalkoxy bedeutet und eine Verbindung der Formel II als Ausgarigsmaterial benutzt wird oder eine Verbindung der Formel III am Stickstoff durch eine Nieder-alkoxy-niedere Alkyl-, Amino-niedere Alkyl-, Mono-nieder -alkylamino-niedere Alkyl- oder Di-nieder-alkyiamino-niedere Alkyl-Gruppe suostituiert r. wird oder eine Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines sauren Mittels mit einer Verbindung der Formel V zur Reaktion gebracht wird.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z -0- ist.109844/1.9477. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch"gekennzeichnet, dass FL Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl ist.8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R-, Wasserstoff oder Halogen ist, welches am Benzolring in p~Stellung zur \2. Gruppe steht, R Wasserstoff ist, Y eine Di- oder Trimethylengruppe ist, welche gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder Chlormethyl substituiert ist, und PL Phenyl oder in o-Stellung mit Halogen substituiertes Phenyl ist.9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Chlor, Y eine Dimethylengruppe, welche gegebenenfalls durch Methyl oder Chlormethyl substituiert ist, und R1- Phenyl oder o-Fluorphenyl sind.10. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass 10-Chlor-llb-(2-chlorphenyl)-7-methoxymethyl-2,3,5,llbtetrahydrooxazolo[j5,2-dj [l,4]benzodiazepin-6(7H)-on hergestellt wird.11. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass lO-Chlor^-cyclopropylmethyl^iJiSjllb-tetrahydro-llbphenyloxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-on hergestellt wird.12. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass lO-Chlor-7-(2-Diäthylaminoäthyl)-lib-(2-fluorpheny1)-2,j5,5,llb-tetrahydrooxazolo[j5,2-d] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-on hergestellt wird.Ij5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 10-Chlor-7-(2-diäthylaminoäthy1)-lib-(2-fluorpheny1)-2,3,5,11btetrahydrooxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-on aus 10-Chlor-llb-(2-fluorphenyl)-2,3,5,llb-tetrahydrooxazolo [3,2-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-on hergestellt wird.109844/194714. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit sedativen, muskeIrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein tricyclisches Benzocliazepin der in Anspruch 1 definierten Formel I als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipienzien vermischt.15. Präparate mit sedativen, muskelrelaxierenden und anti konvulsiven Eigenschaften, enthaltend ein tricyclisches Benzodiazepin der in Anspruch 1 definierten Formel I und einen Träger.109844/194716. Tricyclische Benzodiazepine der allgemeinen Formel-(,-Rruworin A eine -CHp- oder -O-Gruppe, Z -0- oder -N-(worin H- für Wasserstoff-, niederes Alkyl oder Acyl steht), R, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkylmercapto oder niederes Alkoxy, R Nieder— alkoxy - niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl, Mono-nieder-alkylaminoniederes Alkyl, Di-nieder-alkylamino-niederes Alkyl oder [Cyclo-nieder-alkyl]-niederes Alkyl, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, Y eine gegebenenfalls durch Rk substituierte Di- oder Trimethylengruppe (wobei R, für niederes Alkyl oder -CHpX steht, worin X Chlor, Brom, niederes Alkoxy, Nieder- alkoxy-niederes Alkyloder Di-nieder-alkylamino bedeutet) und R Wasserstoff, niederes Alkyl, Pyridyl, Phenyl oder durch Halogen, Nitro, Trifluorinethyl oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl bedeuten.17- Eine Verbindung geniäss Anspruch l6, worin X, falls vorhanden, Chlor, Brom, Niederalkoxy-niederes Alkyl oder Dinieder-alkylamino ist, und R2 Niederalkoxy-niederes Alkyl oder [Cyclo-nieder-alkyl]-niederes Alkyl bedeutet.109844/1947' 18. Eine Verbindung gemäss Anspruch 16, worin X Hiederalkoxy bedeutet.19* Eine Verbindung gemäss Anspruch 16, worin Z -0-bedeutet.20. Eine Verbindung gemäss Anspruch 19.« worin R1 Wasserstoff, Halogen, Nitro, TrIfluormethyl oder niederes Alkyl be-. deutet.21. Eine Verbindung gemäss Anspruch 20, worin FL Wasserstoff oder Halogen, welches sich am Benzolring in p-Stellung zur $2 Gruppe befindet, R, Wasserstoff, Y eine Di- oder Trimethylengruppe, Vielehe gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder Chlormeth'yl substituiert ist und R1- Phenyl oder in o-Stellung mit Halogen substituiertes Phenyl bedeuten.22. Eine Verbindung gemäss Anspruch 21, worin R1 Chlor, Y eine Dimethylengruppe, welche gegebenenfalls durch Methyl oder Chlormethyl substituiert ist, und R,- Phenyl oder o-Fluorphenyl bedeuten.23. 10-Chlor-llb-(2-chlorphenyl)-7-methoxymethyl-2,3,5, Ilb-tetrahydrooxazolo[j5,2-d] [1,4 J benzodiazepin-6 (7H)-on.24. lO-Chlor-7-cyclopropylmethyl-2,3,5,llb-tetrahydro-11b-phenyloxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on.H5. 10-Chlor-7-(2-diäthylaniinoäthyl)-llb-(2-fluorphenyl)· 2>3,5,llk-tetrahydrooxazolo[3,2-d] [1,4]benzodiazepin-6(7H-)-on.109844/1947
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