DE1770200A1

DE1770200A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: DE1770200A1
Application number: DE19681770200
Authority: DE
Inventors: Sternbach Leo Henryk; Fryer Rodney Ian; Earley James Valentine
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1967-04-21
Filing date: 1968-04-13
Publication date: 1971-09-23
Also published as: SE360080B; SE343584B; US3464978A; IL29818A0; CH524561A; FI48090C; NO121665B; ES352963A1; FR1565036A; NL6805555A; CH517752A; JPS5141640B1; CH523895A; ES352962A1; IE32026L; DE1770206A1; IE32027B1; NO121546B; FR7603M; IL29772A

Description

RAN 4008/115-02

F. Hoflfmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel

.CH R,

worin B eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet, 109839/1812

η eine ganze Zahl von 2-7 1st und R. niederes Alkyl, Rp Wasserstoff, Cyan oder Carbamyl, R₃^ Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, R₂, Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Nitro, Cyan oder Trifluormethyl, Rp. Phenyl ,niederes Alkyl-substituiertes Phenyl, Halogen-substituiertes Phenyl, Nitrosubstituiertes Phenyl oder Pyridyl und Rg und R.Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche CN-3indung bedeuten, in welchem Fall das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, und Säureadditionssalzeadieser Verbindungen.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl u.dgl. Der Ausdruck "niederes Alkanoyloxy" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte aliphatische Carbonsäure reste wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy u.dgl. Der Ausdruck Halogen umfasst Brom, Chlor, Pluor und Jod. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens befindet sich R₂, in 7-Stellung und ist bevorzugt ein Halog en-,⁴S¹Ifluormethy 1- oder Nitrosubstituent. Wenn R₂, Halogen in 7-Stellung bedeutet, dann sind Chlor und Brom bevorzugt. Wenn R_c ein Phenylradikal bedeutet, dann ist Phenyl, o-Pluorphenyl oder o-Chlorphenyl bevorzugt. Wenn R- ein Pyridylradlkal bedeutet, dann ist 2-Pyridyl bevorzugt.

109839/1812

Wenn R-. ein niederes Alkylradikal ist, dann sind Methyl oder Aethyl bevorzugt. Wenn R, jedoch ein niederes Alkanoyloxyradikal ist, dann ist Acetoxy bevorzugt. Die Gruppe -C_nH_2nbezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen zwischen den Stickstoffatomen wie Aethylen, Propylen, Isopropylen, Butylen u.dgl. In einer bevorzugten Ausführungsform ist η entweder 2 oder 3.

Bas erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepin-Derivat der allgemeinen Formel

II

worin B, R,, R-, R₂,, R^* Rg, R₇ und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R,, niederes Alkyl bedeutet,

mit einem Cyanhalogenid, umsetzt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung hydrolysiert oder erwünschtenfalls diese Verbindung mit einer starken Säure behandelt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.

109839/1812

Die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einem Cyanhalogenid führt zu einer Verbindung der Formel

III

worin R , R,, R^, R₅,

_fe, R₇ und η die vorstehend

angegebene Bedeutung haben.

Geeignete Cyanhalogenide sind z.B. Bromcyan und Chlorcyan. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Jedes inerte organische Lösungsmittel wie z.B. Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol u.dgl., ohlorierte Kohlenwasserstoffe wie Aethylenchlorid, Chlorbenzol u.dgl.. Aether wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan u.dgl. oder jedes andere geeignete Lösungsmittel können verwendet werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Chloroform und Benzol. Weiter ist es bevorzugt, diese Reaktion bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchzuführen. Da die Temperatur und der Druck bei dieser Reaktion jedoch nicht kritisch sind, kann man auch bei Raumtemperatur arbeiten.

109839/1812

Verbindungen der Formel III können wie oben angegeben zu Verbindungen der Formel

rv

worin R-, R,, R₂,, Rj-, R,-/ R₇ und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

hydrolysiert werden.

Die Hydrolyse kann mit einem Hydrolysierungsmittel wie einem Peroxyd, z.B. einer — —·———

verdünnten wässrigen 1-lO^igen Wasserstoffperoxydlösung oder einer starken anorganischen Säure wie konzentrierter Schwefelsäure oder einer Polyphosphorsäure durchgeführt werden. Wenn man ein Peroxyd als Hydrolysemittel verwendet, wird die Reaktion vorzugsweise in einem alkalischen Medium bei Temperaturen von 15-45°C durchgeführt. Ss ist bevorzugt, die Hydrolyse mit einem Peroxyd bei Temperaturen von 20-40°C in Gegenwart einer starken Base durchzuführen. Jede übliche starke 3ase wie Alkalimetallhydroxide oder Erdalkalimetallhydroxyde können hiezu verwendet werden. Geeignete Alkalier«, sind Natriumhydroxyd. Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxid und Lithiumhydroxyd. Weitars ist es bevorzugt ,bei. der Hydrolyse mit eineiA Paroxyd in Gegenwart

109839/1812

eines inerten organischen Lösungsmittels zu arbeiten. Jedes vorhin genannte organische Lösungsmittel kann dazu benutzt werden.

Verbindungen der Formel III können auch mit einer starken Säure in Verbindungen der Formel IV übergeführt werden. Dabei wird eine Verbindung der Formel ΠΙ mit einer anorganischen Säure, vorzugsweise konzentrierter Schwefelsäure mit einer Schwefelsaurekonzentration von 80-95 Gewichtsprozent behandelt.Allgemein wird diese Reaktion bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 120⁰C durchgeführt. Bei dieser Reaktion mit einer starken konzentrierten Säure soll die Temperatur 120⁰C nicht überschreiten, da Verbindungen der Formel IV bei hohen Temperaturen nicht das Hauptprodukt darstellen. Daher ist es bevorzugt, bei Temperaturen zwischen 80-100°C zu arbeiten.

Verbindungen der Formel III und IV sind neue Verbindungen.

In einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens können Verbindungen der Formel III mit einer starken Säure in Verbindungen der Formel

109839/ 1812

worin R-, R,, R^,, R,., Rg, R₇ und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
Übergeführt werden.

Bei dieser Reaktion werden Verbindungen der Formel III mit einer konzentrierten anorganischen Säure bei Temperaturen von 150-210⁰C behandelt. Es ist bevorzugt, Temperaturen im Bereich von l80-200°C anzuwenden. Bei dieser Reaktion kann jede konzentrierte Säure wie Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure verwendet werden, Schwefelsäure ist jedoch bevorzugt.

Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Citronensäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u.dgl.

109839/1812

Verbindungen der Formel III und IV zeigen hohe Aktivität als Sedativa, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Diese hohe muskelrelaxierende, psychosedative Aktivität zeigt sich klar, wenn Mäuse, welchen Verbindungen der Formel III oder IV verabreicht wurden, entweder bein Standardtest an der geneigter. Ebene oder im Kampftest getestet werden. Die sedative Wirkung wird klar demonstriert, wenn man Katzen, welchen Verbindungen der Formel III und IV verabreicht wurden, dem Standardtest ander anästesierten Katze unterwirft. Die antikonvulsive Wirksam- ^ keit zeigt sich klar, wenn Mäuse, welchen Verbindungen der Formeln III und IV verabreicht wurden, im Standard Maximal Elektro-schock-test getestet werden.

Verbindungen der Formel III und IV eignen sich daher als Hypnotica, Psychosedativa, Antikonvulsiva, Sedativa und/oder Muskelrelaxantien. Verbindungen der Formel III und IV sowie deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die orale oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten. Die Dosierung erfolgt nach individuellen Erfordernissen, z.B. können diese Verbindungen in Dosierungen von 0,1 mg/kg bis 5*0 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Die Dosierung kann in einzelnen oder geteilten Dosen erfolgen. Diese pharmazeutischen Präparate können übliche inerte organische oder anorganische Trägermaterialien,wie Wasser,

109839/1812

Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, u.dgl. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotisohen Druckes oder Puffer. Sie können auch. noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben. Der in den Beispielen verwendete Aether ist Diäthyläther.

Beispiel 1

Zu 4,0 g (0,0393 Mol) Bromcyan gelöst in 60 ml ä Chloroform wM tropfenweise eine Lösung von 10 g (0,0258 Mol) 7-Chlor-l-(2-Diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on gelöst in 90 ml Chloroform gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Luftkühlung 4 Stunden zum Rüokflues erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die erhaltene Lösung wird mit 50 ml 2n Salzsäure extrahiert. Die Chloroforrophaee wird mit 50 ml.verdünntem Ammoniumhydroxyd, ν 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na triumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der RÜck-

109839/1812

stand wird 2 χ aus Methanol umkristallisiert, wobei man weisse Stäbchen von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,;3-dihydro-l-(2-lN-cyano-N-äthylamino]äthyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on erhält.

Beispiel 2

Eine Lösung von 2,0 g (ö-|J052 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl )-1,3-dihydro-l-(2-IN-oyano-N-äthylamino]äthyl)-2H-1,4-benzodiazepln-2-on wird in konzentrierter Schwefelsäure gelöst und 2 Stunden bei 175° erhitzt. Die Lösung wird auf ungefähr 10° gekühlt,mit Ammoniumhydroxid neutral gestellt und mit verdünnter Schwefelsäure auf ein pH von 6 gebracht. Der Niederschlag wird abfiltriert und die Filtrate mit 2 χ 50 ml Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit 2 χ 50 ml Chloroform reextrahiert. Die organischen Phasen werden vereint,über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.

Das zurückbleibende OeI (1,1 g) enthält ca. 15# Ausgangsmaterial. Das OeI wird in einer geringen Menge Aethanol gelöst und ein Ueberschuss von äthanolischer Salzsäure zugefügt. Die Lösung des Salzes wird gekühlt und solange Aether zugefügt, bis das Salz ausfällt. Der Niederschlag wird filtriert und aus einer Mischung von Methanol und Aether umkristallisiert, wobei man schwach gelbe Stäbchen von 7-Chlor-l,3-dihydro-l-(2-äthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,^-benaodiazepin-a-ondihydrochlorid erhält.

109839/1812 "*"^ *

Beispiel 3

A) Zu einer Lösung von 0,2 g (0,00052 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,5-dihydro-l-(2-lN-cyano-N-äthylamino]äthyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 15 ml Aethanol wird 1 ml einer in Natriumhydroxydlösung und dann 50 ml einer 3#igen Wasserstoffperoxydlösung zugefügt. Die erhaltene Mischung wird 4 Stunden gerührt und dann 2 χ mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint und mit 40 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Dichlormethan/Aether umkristallisiert, wobei man weisse Stäbchen von l-Aethyl-l-t2l7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2-oxo-l,4-benzodiazepin-l-yljäthyl3 urea erhält.

B) Eine Lösung von 0,1 g (0,00026 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-l-(2-LN-cyano-N-äthylamino]äthyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 4 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 5 Stunden bei 95° erhitzt, gekühlt und auf Eis gegossen. Die Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und 2 χ mit 40 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstands

109839/1812

aus einer Mischung von DiChlormethan und Aether erhält man l-Aethyl-l-£2L7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,j5-dihydro-2-oxol,4-benzodiazepin-l~yl]äthyllurea.

Beispiel 4

Eine Lösung von 2,1 g (0,0047 Mol) jS-Acetoxy^-chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydroehlorid in 25 ml trockenem Chloroform

w wird tropfenweise während einer Stunde zu einer an einem Eisbad gekühlten Lösung von 0,6 g (0,005ö Mol) Bromcyan in trockenem Chloroform (20 ml) zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Darauf werden langsam 30 ml 2n Salzsäure zugefügt und das Reaktionsgefäss mit gasförmigem Stickstoff in einem Abzug durchspült. Die Reaktionsii-i:,Jiung wird in einem Scheidetrichter geschüttelt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit 2 χ 50 ml Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet

" und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende bernsteinfarbene OeI wird aus einer Mischung von Methanol und Aether kristallisiert, wobei man weisse Prismen von J-Acetoxy-T-chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-l-(2-lN-cyano-N-äthylamino]äthyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 91-98° erhält. Dieses Produkt wird aus derselben Lösungsmittelmischung umkristallisiert, wobei man analytisch reines j5-Acetoxy-7-ohlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-l-(2-lN-cyano-N-äthylamino]äthyl)-

10 9 8 3 9/1812

2H-l,4~benzodiazepin-2~on als weisse Prismen vorn Schmelzpunkt 94-101° erhält.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Acetoxy-7-ohlor-1-(2-diäthylaminoäthyi)-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin~2-on-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von Peressigsäure wird durch Kühlen von 25 ml Dichlormethan auf 10° und Zufügen von 7,5 ml 90$igen Wasserstoff- (I peroxyd (0,275 Mol), 1 Tropfen konzentrierter Essigsäure und tropfenweiser Zugabe von 33,6 g Essigsäureanhydrid (0,33 Mol) hergestellt. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten bei 10° und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.

Diese Peressigsäurelösung wird dann tropfenweise während 25 Minuten zu einer Lösung von 72,2 g (0,25 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)~2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 1,35 Liter Dichlormethan bei 10° zugefügt. Die Reaktionsmischung wird dann " 4 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen.

Die Reaktionsmischung wird in 3 Teile zu je 460 ml geteilt und jeder wie folgt aufgearbeitet: Ein aliquoter Teil wird mit Wasser (3 χ 400 ml) lO^iger Ammonlumhydroxydlösung (l χ 100 ml) Wasser (2 χ 300 ml) 2n Salzsäure (1 χ 250 ml) Wasser (2 χ 300 ml) und gesättigter Salzlösung gewaschen, Die organischen Phasen werden dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und

109839/ 1812

mit einer mit Zink reduzierten Lösung von Kaliumthiocyanat, Eisensulfat-heptahydrat und verdünnter Schwefelsäure auf die Anwesenheit von Peroxyden geprüft. V/enn der Test negativ verläuft wird die Lösung fast bis zur Trockene eingedampft und mit Aether versetzt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und die vereinten Produkte aus einer Mischung von Aceton, Methanol und Petroläther (Siedebereich 30-60⁰) umkristallisiert, wobei man weisse Prismen von 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluor-™ phenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd erhält.

Eine Lösung von 38,0 g (0,125 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird mit einer Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (0,15 Mol NaOCH.,) versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.

Eine Toluollösung von 2-Chlor-N,N-diäthyläthylamin wird dann langsam zu der Lösung des Natriumderivates von 7-Chlorl,;2-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on~ⁱi—oxyd gegeben. Es werden weitere 100 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt und die trübe Reaktionsmischung 2 Stunden bei 30° und dann 0,5 Stunden bei 40° gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird dann zwischen 300 ml Wasser und 3OO ml Di chlormethan verteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit 100 ml DiChlormethan extrahiert.

1 09839/ 18 12

Die vereinten organischen Phasen werden 4 χ mit 300 ml Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird aus einer Mischung von Aethyläther und Petroläther (Siedebereich j5O-6o°) kristallisiert, wobei man weisse Prismen von 7-Chlor-l-L2-(diäthylamino)äthyl] -5-(2-fluorph3nyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd erhält.

Die Lösung des 2-Chlor-N,N-diäthyläthylamin wird wie folgt hergestellt: 171 g (0,25 Mol) des Hydrochlorids wird zu 30 g zerkleinertem Eis gegeben. Es wird mit 10 η Natriumhydroxyd bis auf ein pH von 11 gebracht und die Lösung dann 3 x wit 35 ml Toluol extrahiert. Die vereinten Toluolextrakte werden über Celit filtriert, 2 χ mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

■ Eine Lösung von 41 g (0,1 Mol) 7-Chlor-l-t2-(diäthylamino)äthyl]-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 330 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rühren 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird fast zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 200 ml V/asser gelöst. Darauf wird mit einer 50#igen Kallumcarbonatlösung bis auf ein pH von 9 versetzt und die erhaltene Mischung mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser (4x400 ml) und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 49*5 g eines dunklen OeIs erhält.

1 0 9 δ . ? / 1 8 1 2

Dieses OeI wird in einer kleinen Menge Benzol gelöst und über 250 g Silicagel filtriert, wobei man Hexan als Eluierungsmittel benutzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 32 g eines OeIs. Das Silicagel wird als nächstes mit Aethyl-) acetat eluiert, wobei man nach Entfernen des Lösungsmittels

6,1 g eines OeIs erhält. Die erste Fraktion wird mit 2 χ 100 ml kochendem Hexan verrieben und das Hexan abdekantiert. Die Hexanlösung wird zu der zweiten Fraktion gegeben und zur Trockene ρ eingedampft, wobei man die Base 3-Acetoxy-7-chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als OeI erhält.

Eine Lösung von 200 mg der Base in wasserfreiem Aethyläther wird mit einem .Ueberschuss von wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Die Aetherlösung wird dann zur Trockene eingedampft und das zurückbleibende OeI aus einer Mischung von Aceton und Aether kristallisiert, wobei man reines 3-Aoetoxy- w 7-chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid als weisse Prismen erhält.

Beispiel 5

Eine Lösung von 5,6 g (0,052^ Mol) Bromcyan in 150 ml Chloroform wird zu einer Lösung von 25*4 g (O,O63^ Mol) 7-Brom-l,3-dihydro-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-(2-pyridyl)-2H-

1 09839/ 1812

l,4-benzodiazepin-2-on In I50 ml Chloroform gegeben und die erhaltene Mischung 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, mit 125 nil 2n Salzsäure behandelt und die' beiden Phasen getrennt. Die Chloroformlösung wird mit 125 ml 2n Salzsäure extrahiert, mit 125 ml verdünntem Ammoniumhycroxyd, 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen" und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein OeI, das aus Aether kristallisiert wird. Nach Umkristallisation des Produktes aus einer Mischung von DIChlormethan, Aether und Petroläther (Siedebereich J5O-6O°) erhält man weisse Prismen von 7-Brom-5-(2-pyridyl)-l,j5-dihydrol-[3-(N-cyanomethylamino)propyl]-2H-l,4-benzodiazepIn-2-on.

Beispiel 6

Eine Lösung von 8,0 g (0,0194 Mol) 7~Brom-5-(2-pyridyl·)-l,3-dihydro-l-l3-(N-eyanomethylamino)propyl]-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 200 ml Aethanol wird mit 200 ml einer j5#igen Wasserstoffperoxydlösung und 10 ml einer In Natriumhydroxydlösung behandelt. Nach 2 Stunden wird 1 Liter Wasser zugefügt und die Lögung 2 χ mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Wasser (3 χ 250 ml) und 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden ent fernt, wobei man ein OeI erhält, das aus einer Mischung von Diohlormethan, Methanol und Aether kristallisiert, wobei man weise« Prismen von l-Methyl-l-t3-(7-brom-5-(2-pyridyl)-l,5-

109839/1812

- 18 - - ■

dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-l-yl)propylJurea erhält.

Beispiel 7

Eine Lösung von 5,6 g (0,0534 Mol) Bromcyan in 75 ml Chloroform wird tropfenweise zu einer Lösung von IJ g (0,0^55 Mol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-7-nitro-5-phenyl-l,5-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 75 ml Chloroform zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt, gekühlt und mit 75 ml 2n Salzsäure versetzt.. Die beiden Phasen werden getrennt und ein OeI, das in beiden Phasen unlöslich ist, wird verworfen. Die Chloroformlösung wird mit 75 ml 2n Salzsäure extrahiert und dann mit 100 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd, 100 ml Wasser, 75 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und das erhaltene OeI (9g) wird in Benzol gelöst und über 200 g "Plorisil" filtriert. Nach Eluierung mit 250 ml Benzol und darauf mit 500 ml Aether erhält man 1,3 g eines Nebenproduktes, das verworfen wird. Aus Aethylacetat er hält man 6 g eines OeIs, das aus einer Mischung von Dichlormethan und Aether kristallisiert, wobei man schwach gelbe Plättchen von 7-Nitro-5-phenyl-l,3-dihydro-l-l3-(N-cyanomethylamino)-propyl]-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erhält.

Beispiel 8

Eine Lösung von 2,1 g (0,00557 Mol) 7-Nitro-5-Phenyl-l,3-109839/1812

dihydro-1- L3- (N-cyanomethylamlno)propyl-2H-l,4-benzodiazepin~2-on in 200 ml Aethanol wird mit 10 ml In Natriumhydroxydlösung und darauf mit 200 ml 3#igem Wasserstoffperoxyd behandelt. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 800 ml Wasser gegossen und dann 2 χ mit 150 ml DiChlormethan extrahiert, Die organischen Phasen werden vereint, 3 x mit 500 ml Wasser und 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das OeI wird zuerst aus einer Mischung von Methanol und Aether und dann aus einer Mischung von Dichlormethan und Aether kristallisiert, wobei man schwach gelbe Prismen von l-Methyl-l[3-(7-nitro-5-phenyl-l,2-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodlazepin-l-yl)propyl]urea erhält.

Beispiel 9

Eine Lösung von 1,2 g (0,0116 Mol) Bromcyan in 20 ml Chloroform wird zu einer Lösung von 2,9 g (0,0077²I- Mol) 1,J-Dihydro-1-(2-dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-7-trifluormethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in JO ml Chloroform gegeben und dann 1,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und mit 25 ml 2n Salzsäure behandelt. Die beiden Phasen werden getrennt und die Chloroformphase mit 25 ml 2n Salzsäure extrahiert, mit 50 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd, 50 ml Wasser und 25 ml einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man ein OeI erhält, das in Benzol

10983 3/1812

gelöst und über 75 S Silicagel Chromatograph!ert wird. Die Benzolfraktion wird verworfen. Die Aetherfraktion (300 ml) gibt nach Entfernen des Lösungsmittels das Produkt, das aus Aether kristallisiert wird.. Naoh Eluierung mit JOO ml Aethylacetat erhält man eine zusätzliche Menge des Produktes. Nach Umkristallisation der vereinten Produkte aus einer Mischung von Aether und Petroläther (Siedebereich 30-60°) erhält man weisse Stäbchen von 1-L2-(N-Cyanomethylamino)äthylj-l,3-dihydro-5-phenyl-7-trifluormethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

Beispiel 10

Eine Lösung von 1,2 g (0,00311 Mol) 1-L2-(N-Cyanomethylamino )äthyl]-l,3-dihydro~5-phenylr7-trifluormethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 50 ml Aethanol wird mit 1 ml In Natriumhydroxydlösung und darauf mit 20 ml 3#iger Wasserstoffperoxydlösung behandelt. Die Reaktionsmischung wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 250 ml Wasser gegossen und 2 χ mit 75 ml Di.-chlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint, 3 χ mit 75 ml Wasser und 75 ml einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von DiChlormethan und Aether kristallisiert, wobei man weisse Prismen von l-Methyl-l-t2-(7-trifluormethyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepinfl-yl)äthyl]urea erhält.

10 9839/1812

Beispiel 11

Man stellt 225 mg Tabletten aus den folgenden Bestandteilen her: _ „.,,,_

Pro Taolette

l-Aethyl-l-{2L7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,;3-dihydro-2-oxo-l,4-benzodiazepin-1-yljäthyl] urea 5*00 mg

Dicalciumphosphat-dihydrat,

ungemahlen 195,00 mg

Maisstärke 24,00 mg

Magnesiumstearat 1,00 mg

Gesamtgewicht 225,00 mg

Der Wirkstoff und die Maisstärke werden vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet; diese Mischung wird dann mit Dicalciumphosphat und der Hälfte des Magnesiumstearats vermischt und granuliert. Die Granulate werden durch eine Siebplatte bei langsamer Geschwindigkeit gepresst und das übrige * Magnesiumstearat zugefügt. Die Mischung wird nochmals gemischt und verpresst. In analoger Weise können 225 mg Tabletten mit 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-clihydro-l-(2-[N-cyano-N-äthylaminoJäthyl)-2H-l,4~benzodiazepin-2~on als Wirkstoff hergestellt werden.

109839/1812

Beispiel 12

Eine 10,000 ml parenterale Gebrauchsform wird mit den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Pro ml

l-Aethyl-l-tel7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2-oxo-l,4-benzodiazepin-l~yl]-äthyl$urea 0,5 mg

fe Propylenglycol 0,4 ml

Benzylalkohol (benzaldehydfrei) . 0,015 ml Aethanol 95# 0,10 ml

Natriumbenzoat 48,8 mg Benzoesäure 1,2 mg

Wasser für Injektionszwecke q.s. 1,0 ml

5 g des Wirkstoffes werden in 150 ml Benzylalkohol gelöst und mit 4,000 ml Propylenglycol und 1,000 ml Aethanol ψ versetzt. 12 g Benzoesäure werden in der obigen Lösung gelöst. g Natriumbenzoat werden in 3,000 ml des Wassers für Injektionszwecke gelöst und zugefügt. Die Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke auf ein Endvolumen von 10,000 ml gebracht, dann durch ein Kerzenfilter filtriert und in geeignete Ampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast und verschlossen. Sie werden dann 30 Minuten bei0,7 Atm. autoklaviert.

109839/1812

In analoger Weise kann eine 10,000 ml parenterale Gebrauchsform mit 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-l-(2-LN-oyano-N-äthylamino]äthyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2~on als Wirkstoff hergestellt werden.

Beispiel 13

210 mg Kapseln werden mit den folgenden Bestandteilen

hergestellt:

Pro Kaosel

1-Aethyl-l- 2-L7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2-oxo-l,4-benzodiazepin-1-yl]äthyl urea IO mg

Milchzucker 165

' Maisstärke 30 mg

Talk 5 mg

Gesamtgewicht 210 mg

Der Wirkstoff, der Milchzucker und die Maisstärke werden in einem Mixer gemischt. Die Mischung wird weiter durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet, in den Mixer zurückgebracht, der Talk zugefügt und gut vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatine-Kapseln auf einer Kapselfüllmaschine abgefüllt.

In analoger Weise können 210 mg Kapseln mit 7~Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-l-(2-LN-cyano-N-äthylamino J äthyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Wirkstoff hergestellt werden.

109839/1812

Beispiel 14

Man stellt 1,3 g Suppositorien mit den folgenden Bestandteilen her:

Pro 1,3 Suppositorien

l-Aethyl-l-{-2L7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2-oxol,4-benzodiazepin-l-yl]äthyl$-urea 0,010 g

Cacaobutter-Kokosnussderivat mit

einem Schmelzpunkt von 35-37° 1,245 g

Carnaubawachs 0,045 g

Die Cacaobutter und das Carnaubawachs werden in einem geeigneten mit Glaseinsatz versehenem Gefäss (rostfreier Stahl kann auch verwendet werden) gut vermischt und auf 45°C abgekühlt. Der fein-pulverisierte Wirkstoff wird zugefügt und bis zur vollständigen und gleichmässlgen Dispersion gerührt. Die Mischung wird dann in Suppositorien-Formen gegossen, die ein Suppositor1engewicht von 1,3 g gewährleisten. Die Suppositorien k werden gekühlt und aus den Formen entfernt. Sie können einzeln in Wachspapier abgepackt werden.

In analoger Weise können 1,3 g Suppositorien für 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-l-(2-lN-cyano-N-äthylamino]äthyl-2H-l,4-benzodlazepin-2-on als Wirkstoff hergestellt werden.

10 9 8 3 9/1812

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel

worin B eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet _Λ η eine ganze Zahl von 2-7 ist, R.. niederes Alkyl, Rp Wasserstoff, Cyan oder Carbamyl, R, Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Rj, Wasserstoff, Halogen-niederes Alkyl, Nitro, Cyan oder Trifluormethyl, R^ Phenyl, niederes Alkyl-substituiertes Phenyl, Halogen-substituiertes Phenyl, Nitrosubstituiertes Phenyl oder Pyridyl, Rg und R„ Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche CN-Bindung, in welchem Falle das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann bedeuten, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekenn-

109839/1812

zeichnet, dass man ein Benzodiazepin-Derivat der allgemeinen Formel

R,

II

worin R-, R,, R^, R₁-, R,, R„ und η die vorstehend angebene Bedeutung haben und Rn niederes Alkyl bedeutet, mit einem Cyanhalogenid umsetzt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung hydrolysiert oder erwünschtenfalls diese erhalten Verbindung mit einer starken Säure umsetzt und erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Säureadditionssalz Überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, dass die Reaktion mit einem Cyanhalogenid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei der Rückflusstemperatur dieses Lösungsmittels durchgeführt wird.

;3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit einem verdünnten Peroxyd

109839/1812

bei einer Temperatur zwischen 15 und 45°C durchgeführt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit einer starken konzentrierten Säure bei einer Temperatur von 8O-1OO°C durchgeführt wird.

5· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit einer starken Säure mit einer konzentrierten anorganischen Säure bei 150-21O⁰C durchg e führt'wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 5* da- ■ durch gekennzeichnet, dass man konzentrierte Schwefelsäure verwendet .

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass B eine Carbonylgruppe bedeutet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass H, in 7-Stellung ist und Halogen, Trifluormethyl oder Nitro bedeutet.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R, Chlor oder Brom bedeutet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch ge-

10 9 8 3 0/1812

kennzeichnet, dass R, Phenyl, ο-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl oder 2-Pyridyl bedeutet.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 7-10, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoi.thyl)· 5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mi; Bromcyan behandelt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 5-6, da- m durch gekennzeichnet, dass man eine gemäss Anspruch 11 erhaltene Verbindung mit konzentrierter Schwefelsäure behandelt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3-4* dadurch gekennzeichnet, dass man eine gemäss Anspruch 11 erhaltene Verbindung mit Wasserstoffperoxyd·oder konzentrierter Schwefelsäure behandelt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 7-10, k dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Brom-l,3-dihydro-l-(3-di-

methylaminopropyl)-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit Bromcyan behandelt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3* dadurch gekennzeichnet, dass man eine gemäss Anspruch 14 erhaltene Verbindung mit Wasserstoffperoxyd behandelt.

1 0 9 8 3 ¹J / 1 8 1 2

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3 und 7-10, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dihydro~l-(2-dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-7-trifluormethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit Bromcyan umsetzt und eine erhaltene Verbindung mit Wasserstoff peroxyd behandelt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 7-10, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(3-Dimethylaminopropyl)-7-nitro-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit ' λ Bromcyan umsetzt.

109839/1812

Ib¹. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit hypnotischen, psychosedativen, antikonvulsiven, sedativen und/oder muskelrelaxierenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepinderivat der Formel III oder IV oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Exclpientien vermischt.

19. Präparate mit hypnotischen, psychosedativen, antikonvulsiven, sedativen und/oder muskelrelaxierenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Benzodiazepinderivat der Formel III oder IV oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon und ein Trägermaterial enthalten.

20. Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel

109839/1812

- 51 -

worin B eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet, η eine ganze Zahl von 2-7 ist und R₁ niederes Alkyl, R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl, R₅ Phenyl, niederes Alkyl-substituiertes Phenyl, Halogen-substituiertes Phenyl, Nitrosubstituiertes Phenyl oder Pyridyl und R^ und R„ Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche Doppelbindung, in welchem Fall das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann und R_g Cyano oder Carbamyl bedeuten,

und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

21. Benzodiazepin-Derivate gemäss Anspruch 20, worin B eine Carbonylgruppe bedeutet.

22. Benzodiazepin-Derivate gemäss einem der Ansprüche 20-21, worin R, in 7-Stellung ist und Halogen, Trifluormethyl oder Nitro bedeutet.

23. Benzodiazepin-Derivate gemäss Anspruch 22, worin R, Chlor oder Brom bedeutet.

24. Benzodiazepin-Derivate gemäss einem der Ansprüche 20-23, worin R₅ Phenyl, o-Pluorphenyl, o-Chlorphenyl oder 2-Pyridyl bedeutet.

25. 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-l-(2-(N-cyano-N-äthylamino j äthyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

10 9 8 3 3/1812

2β. i-Aethyl-l-?2[7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2-oxo-l,4-benzodiazepin-l-yl]äthyl?urea.

27. 7-Brom-5-(2-pyridyl)-l,3-dihydro-l-[3-(N-cyanomethylamino)propyl]-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

28. l-Methyl-l-[3-(7-brom-5-(2-pyridyl)-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-l-yl)propyl]urea.

29. l-Methyl-l-L2-(7-trifluormethyl-5-Phenyl-l,3-dihydro-2-oxo-2H-l_/4-benzodiazepin-l-yl)äthyl]tirea.

30. 7-Nirro-5-phenyl-l,3-dihydro-l-L3-(N-cyanomethylamino)propyl]-2H-l,4-benzodiazepin~2-on.

109839/ 1812