DE2116211B2 - Verfahren zur Herstellung von 2 a , 3 a -Epithio-5 a -steroiden - Google Patents

Description

aus 3«- oder 30-Halogen- oder 3a- oder 30- Acylo^y-5<x-steroiden der Teilstrukturforrael (II)

(M)

Y-S₁₁-X

(V)

X-

(IV)

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2o3a-Epithio-5«-steroiden der Teilstrukturformeln (I)

dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) das 3α- oder 3ß- Halogen- oder 3a- oder 3/?-AcyIoxy-5a-steroid mit einer starken Base in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder deren Gemischen zur Umsetzung bringt,

(b) das erhaltene zl²-5a-Steroid der Teilstrukturformel (III)

(III)

mit einem Schwefelhalogenid der allgemeinen Formel (V)

in der Y ein Halogenatom oder ein gegebenenfalls substituierter niederer Kohlenwasserstoffrest ist, X ein Halogenatom bedeutet und π eine ganze Zahl mit einem Wert von mindestens 2 ist, kondensiert und

(c) das erhaltene Produkt der Teilstrukturformel (IV)

entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend in einem Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel und einem Enthalogenierungsmittel behandelt.

gemäß dem Patentanspruch.

Es ist bekannt, diese 2o3a-Epithio-5«-steroide aus 3a- oder 30-Halogen- oder 3«- oder 3ß- Acyloxy-5a-steroidenderTeilstrukturformel(II)

(H)

in einem 7stufigen Verfahren in einer Gesamtausbeute von etwa 20% der Theorie herzustellen.

Aufgabe der Erfindung war es, ein neues Verfahren zur Herstellung dieser 2«3a-Epithio-5a-steroide der Teilstrukturformel (I) zur Verfügung zu stellen, das weniger Reaktionsstufen erfordert, in höherer Ausbeute verläuft und leichter abtrennbare Nebenprodukte liefert Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Bei dem aus Tetrahedron Letters 28 (1965) S. 2369—70 bekannten Verfahren ist von einer 75prozentigen Ausbeute eines zP.zP-Gemisches die Rede, wobei das zl³-Isomere als von der gewünschten zl²-Verbindung nicht abtrennbar bezeichnet wird. Die Ausbeuteangabe bezieht sich lediglich auf das Isomerengemisch. Es muß jedoch davon ausgegangen werden, daß die nach <^! m in (I) beschriebenen Verfahren hergestellte z)²-Verbindung zu mehr als 10% mit dem nicht abtrennbaren zl³-lsomeren verunreinigt ist.

Darüber hinaus sind die als Ausgängsverbindungen einzusetzenden 3«-Aminosteroide keine ohne weiteres verfügbaren Substanzen

— Die Umsetzung von 3-SuIfonyloxysteroiden in flüssigem Ammoniak führt als Nebenprodukt zur 3/J-Aminoverbindung, die für die gemäß (1) durchzuführende Abspaltung der Amidogruppe nicht geeignet ist. Das Nebenprodukt muß daher durch umständliche chromatographische Verfahren in großem Maßstab abgetrennt werden.

— Bei der Reduktion von Oximen mit LiAIH« werden die isomeren 3-Aminosleroide im Verhältnis 3ß : 3a-Isomere von 6 :4 bis 5 :4 gebildet, während bei der teuren und explosionsgefährdeten Hydrierung mit Platin als Katalysator das 30-Aminosteroid immer noch mit bis zu 10% Ausbeuten neben dem 3<*-Amin entsteht.

Wie die Schwierigkeiten bei der Herstellung des 3«-Aminosteroids als Ausgangsprodukt zeigen, ist die in Tetrahedron Letters beschriebene Verfahrensmethode kein in der Steroidchemie allgemein anwendbarer Weg zur Herstellung von zl²-5iX-Steroiden.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist auch insgesamt den erforderlichen technischen Fortschritt gegenüber dem Stand der Technik auf. Wie aus dem nachstehenden Reaktionsschema ersichtlich, werden unter Zugrundelegung bescheidener Durchschnittswer-

te in einem dreistufigen Verfahren erftadungsgemaß Gesamtausbeuten von 32,4% erzielt, wahrend man nach dem aus Steroid Reactions, Djerassi, 1963, S, 648

Reaktionsschema:

bekannten fünfstufigen Verfahren 2«^«-Epithio-cho|estane in einer Gesamtausbeute von 13,2% erhalt.

90%

HO

90%

80%

TsO H

60%

C₁H₅OCSS

80%

C₂H₅OCSS

HO H

Gesiimluusbeute

des erlindungsgemälkn Verfahrens:

32.4%

Gesamluusbeule

des Verfahren·:, nach (2):

13.2%

Die Verfahrensstufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens verläuft praktisch selektiv. Für diese Verfahrensstufe wird Elementenschutz beansprucht. Wenn man diese Eliminierungsreaktion nach üblichen Verfahren durchführt, z. B. durch Pyrolyse in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin, durch Dehydratisierung einer 3-Hydroxy gruppe unter sauren Bedingungen, z. B. mit verdünnter Schwefelsäure oder Thionylchlorid, oder durch Enolisierung einer 3-Oxogruppe in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure. erhält man neben dem d²-5«-Steroid auch das d^J-5<x-Steroid im Mengenverhältnis von etwa 3:1 bis 4:1. Im erfindungsgcmäDen Verfahren beträgt das Isomerenverhältnis im Produkt mindestens etwa 20:1. Außerdem läßt sich das Produkt leicht durch Umkristallisation reinigen, so daß praktisch kein 4^J-5«-Steroid vorliegt.

Die vcrfahrcnsgemäB eingesetzten 3λ- oder 30-HaIogen- oder 3λ- oder 30-Acyloxy-5*-steroide der Teilstrukturformel (II) können nach üblichen Verfahren aus den entsprechenden 3-Hydroxy-5«-steroiden hergestellt werden. Diese Ausgangssteroide können der Östran-, Androstan-, Pregnan-, Spirostan-, Cholan- oder Cholestanreihc angehören und inerte Substituenten an den verschiedenen Stellungen des Steroidgcrilstes aufweisen, z. B. an den Stellungen 1,2,3,4,5,6,7,8,9,11, -ι ·> 16,17,18,20 und 21. Als Substituenten kommen niedere Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Octyl-, Vinyl- oder Äthinylgruppen, gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen, Sauerstoffunktionen, wie Oxo-, Hydroxy-, Ketal-, Acyloxy-, Alkoxy-, Cycloalkyl-ίο oxy- oder Epoxygruppen, Stickstoffunktionen, wie Nitro- oder Aminogruppen, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Cyangruppen, ungesättigte Bindungen, Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, in Frage. Die Hahgenatome in der 3-Stellung können Chlor-, Brom ν. oder jodatome sein. Die Acyloxygruppen in der 3-Stellung können sich von gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren ableiten, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Octancar-M) bonsäure, Dodecancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Adamantancarbonsäure, Jj-Phenylpropionsäure, Methacrylsäure oder Glycin, oder von aliphatischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansuifonsäurc, Propansulfonsäure, Pentansulfonsäure, Cyclohexanol sulfonsäure, Benzylsulfonsäure oder Diphenylmethansulfonsäure, oder von gegebenenfalls substituierten monocyclischen oder polycyclischen aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure, p-Nitrobenzoesäure,

m-Chlorbensoesäure, p-Brombenzoesäure oder «'Naphthalincarbonsöure, oder von gegebenenfalls substituierten monocyclischen oder polycyclischen aro~ matischen Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,

/J-Naphthalinsulfonsäure oder Pyridin-3-sulfonsäure,

Beispiele für die in der Verfahrensstufe (a) verwendbaren starken Basen sind Alkalimetallalkoholate, wie Alkalimetallmethylate, -äthylate oder -terL-butylate, Natrium- oder Kaliumsalze von Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Alkalimetallamide, wie Natriumamid und Kaliumamid, Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, quartäre Ammoniumhydroxide, wie Benzyltrialkylammoniumhydroxide, Alkalimetallhydridkomplexe, wie Lithiumaluminiumhydrid, Kaliumaluminiumhydrid, Lithiumalkylaluminiumhydride und Kaliumalkoxyaluminiumhydride.

Das Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Peiroläther, Hexan, Benzo' und Toluol, halogeniert Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormetian, Chloroform und Chlorbenzol, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, Ketone, wie Aceton und Cyclohexanon, Ester, wie Äthylacetat und Butylacetat, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und tert-Butanol, organische Basen, wie Pyridin, Collidin und Chinolin, Wasser, verflüssigtes Ammoniak, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril und deren Gemische. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxid und Dimethylsulfon, die die Reaktionsfähigkeit der Base steigern. Die Umsetzung kann unter Rühren und unter Ausschluß von Sauerstoff und beim Arbeiten in organischen Lösungsmitteln unter FeuchtigkeitsausschluB durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann bei Raumtemperatur oder etwa erhöhter Temperatur liegen. Vorzugsweise wird mehr als 1 Moläquivalent Kalium-terL-butylat als Base verwendet Vorzugsweise wird Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel verwendet, end dessen Gewichtsmenge beträgt mindestens die zweifache Gewichtsmenge des Ausgangssteroids. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von 60 bis 95° C während 30 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt.

Das erhaltene 4²-5«-Steroid der Teilstrukturformel (IH) wird nach üblichen Methoden isoliert und gereinigt, z. B. durch Neutralisation des Reaktionsgemisches, Extraktion, Waschen und Trocknen des Extraktes und Abdampfen des Lösungsmittels, Chromatographie und Umkristalltsatioii. Bisweilen werden Nebenreaktionen beobachtet, z. B. Hydrolyse oder Oxydation durch Luft, Lösungsmittel oder die Base. Diese Nebenprodukte, z. B. 3a-Hydroxy-5«-androstan-17-on, lassen sich leicht vom entsprechenden /d²-5a-Steroid abtrennen und nach üblichen Miethoden, z. B. durch Tosylierung, wieder in die Ausgangsverbindung der Teilstruktur (II) zurückverwandeln.

Das Stellungsisomerenverhältnis im Produkt kann zum Beispiel durch Analyse des Massenspektrums oder anhand der optischen Rotationsdispersionskurve bestimmt werden. Als Hauptprodukt entsteht das Δ^}-5λ-Steroid, das gegebenenfalls durch untergeordnete Mengen an 4³-5<x-Steroid verunreinigt ist. Sofern das Produkt auch ein 3-Hydroxy-5a-steroid enthält, wird das Gemisch erneut halogeniert oder acyliert und mit der Base zur Umsetzung gebracht. Auf diese Weise läßt sich die Ausbeütr auf über 90% der Theorie steigern.

In der zweiten Stufe (b) des erfindup.gsgemäßen Verfahrens wird das erhaltene ,d^oa-Steroid der Teilstrukturformel (HI) mit dem Sciwefelhalogenid der allgemeinen Formel Y-S_n-X zur Umsetzung gebracht, in der Y, X und „ die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Beispiele für verfahrensgemäß eingesetzte Ausgangssteroide sind:

5a-Androst-2 en-170-ol,

A-nor-5a-Androst-2-en-170-ol,

5a-östr-2-en-170-ol,

la-Methyl-5«-androst-2-en-170-ol,

2-Methyl-5a-androst-2-en-170-ol,

3-Methyl-5a-androst-2-en-17/J-oI,

7a-Methyl-5a-androst-2-en-17/?-oI,

8/?-Methyl-5«-androst-2-en-17/f-ol,

17«-Methyl-5a-androst-2-en-17/?-ol,

18-Methyl-5«-androst-2-en-170-ol,

17a-γ inyl-Sa-androst^-en-17/?-ol,

17a-Äthinyl-5a-androst-2-en-17j3-ol,

60,1 7(x-Dimethyl-5a-androst-2-en-l 7/?-oI,

7a,17a-Dimethyl-5iX-andrr«t-2-en-17/?-oI,

6/?,17j9-Dihydroxy-5«-anarost-2-en,

7(x,17/?-Dihydroxy-5a'-androsi-2-en,

5a-Androsta-2,9( 11 )-dien-17 0-oI,

5a-Androsta-2,6-dien-l 7/?-ol,

17-Exomethylen-5a-androst-2-en,

5a-Androst-2-en-170-carbonsäure,

5a-Pregn-2-en-20-on,

17a-Hydroxy-5a-pregn-2-en-20-on,

17a-Hydroxy-5a-pregn-2-en-l 1,20-dion,

17a,21 -Dihydroxy-Sa-pregn^-en-11,20-dion,

110,17a-Dihydroxy-9a-fluor-5a-pregn-2-en-20-on,

5a-Spirost-2-en, 5a-Chol-2-ensäure und

5a-Choiest-2-en.

Weitere Beispiele für verwendbare Ausgangssteroide sind 17-Ketosteroide,wie

5a-Androst-2-en-17-on,

A-nor-5a-Androst-2-en-17-on,

1 a-Methyl-5a-androst-2-en-17-on,

7a-Methyl-5a-androst-2-en-l7-on,

6/?-Hydroxy-5a-androst-2-en-17-on und

5a-Androsta-2,9(l l)-dien-17-on.
Wenn das Ausgangssteroid acylierbare Hydroxylgrup-3 pen enthält, können auch deren Cster eingesetzt werden, z. B. deren Ester mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Valeriansäure, önanthsäure, Trimethylessigsäure, tert.-Bu ty !essigsäure, femer die Ester von Cycloalkylalkaincarbonsäuren, Adamantancarbonsäure, Methacrylsäure, Bernsteinsäure, Kampfercarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, von Halogenessigsäuren, aromatischen Carbonsäuren, wie einer gegebenenfalls substituierten Benzoesäure, Furancarbonsäure, Nicotinsäure, Phthalsäure, oder anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Kohlensäure, oder Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Sofern die Ausgangssteroide auch verätherbare Hydroxylgruppjn enthalten, können auch deren Äther in dieser Verfahrensstufe eingesetzt werden, z. B. die Tetrahydropyranyl· und Tetrabydrofuranyläther, die l-Nieder-cycloalkenyl- und l-Nieder-alkoxy-1-cycloalkyläther.

_bi In den verfahrensgemä3 eingesetzten Schwefelhalogeniden könren die Halogenatome Chlor·, Brom- oder Jodatome sein. Der gegebenenfalls substituierte niedere Kohlenwasserstoffrest kann sich von einem aliphati-

sehen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest ableiten. Spezielle Beispiele für verwendbare Schwefelhalogenide sind Schwefelmonochlorid, d. h.

Dischwefeldichlorid, Schwefelmonobromid, Trischwefeltrichlorid und Tetraschwefeldichlorid,

Alkyl-, Aralkyl- oder Arylalkylthiosulfenylhalogenide, wie

Methanthiosulfenylchlorid, Äthanthiosulfenylchlorid, Butanthiosulfenylchlorid, Benzylthiosulfenylchlorid, Phenylthiosulfenylbromid,

substituierte Phenylthiosulfenylhalogenide, wie

o-Nitrophenylthiosulfenylchloridund p-Toluolthiosulfenylchlorid,

o-Nitrophenyltrithiosulfenylchloridund 2,4-Dinitrophenyltetrathiosulfenylchlorid.

Besonders günstige Ergebnisse werden erhalten, wenn weniger als 1 Moläquivalent des ■d^J-5«-Steroids mit 1 Moläquivalent des Schwefelhalogenids umgesetzt werden, insbesondere wenn das Ausgangssteroid ein gegebenenfalls substituiertes /4²-5«-Androstan oder Δ²-5(χ- Pregnan ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Aceton verlangsamt die Reaktionsgeschwindigkeit. Vorzugsweise werden halogenierte Kohlenwasserstoffe, Äther oder Acetonitril verwendet. Acetonitril und Dichlormethan sind besonders bevorzugte Lösungsmittel. Die Umsetzung verläuft selbst bei Raumtemperatur glatt. Man erhält das 30- oder 20-Halogen-5«-steroid-2«- oder -3«-polysulfid der Teilstrukturformel (IV) in guter Ausbeute. Gewöhnlich wird die Umsetzung bei Temperaturen von 0 bis 40⁰C während 1 bis 50 Stunden durchgeführt Nötigenfalls kann die Umsetzung auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden. Die Umsetzung kann durch Gegenwart von metallischen Katalysatoren, wie Nickel, Eise:i, Chrom, Mangan oder Vanadium beschleunigt werden. Eisen ist besonders bevorzugt Das 4²-5«-Steroid der Teilstrukturformel (III) kann ohne weitere Reinigung in die Verfahrensstufe (b) eingesetzt werden.

In der Verfahrensstufe (c) wird das erhaltene Produkt der Teilstrukturformel (IV) mit einem Reduktionsmittel und Enthalogenierungsmittel behandelt Als Reduktionsmittel kommen Verbindungen in Frage, die eine Polysulfidbindung unter Bildung einer Thiolgruppe oder einer äquivalenten Gi uppe, z. B. eines Sulfidanions oder Schwefelradikals, zu reduzieren vermögen. Typische Beispiele für derartige Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid und Lhhhimahiminiumhydrid, Alkali- und Erdalkalimetallsulfide, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Bariumsulfid, Metallamalgame, wie Natrium- und Ahiminhimamalgam, Alkalimetalle, wie Kalium, Natrium oder Lithium in verflüssigtem Ammoniak, Alkalimetalle in Alkohol, sowie reduzierende Metallsalze, wie Quecksüber(I)-salze und Eisen(II)-salze. Als Reduktionsmittel können ferner Mercaptoverbindungen dienen, wie Methylmercaptan und Cystein, sowie Hydrierungskatalysatoren, wie PaUadium-auf-Holzkohle.

Als Enthalogenierungsmittel kommen Basen in Frage, die das Halogentiol, dessen Salze oder äquivalente Verbindungen in die 2«3«-Epithioverbindung umwandeln können. Typische Beispiele für verwendbare Enthalogenierungsmittel sind Alkalimetallcarbonate. Alkalimetallhydride, organische Basen, wie quartäre Ammoniumhydroxide, komplexe Alkalimetallhydride. Alkali- oder Erdalkalimetallsulfide, Alkalimetalle in flüssigem Ammoniak oder in einem Alkohol, sowie basische Metallsalze.

Das Reduktions- und Enthalogenierungsmittel kann in der Verfahrensstufe (c) entweder gleichzeitig oder

ίο aufeinanderfolgend verwendet werden. Es ist nicht erforderlich, das Zwischenprodukt zu isolieren. Ferner können als Reduktions- und Enthalogenierungsmittel auch Verbindungen verwendet werden, die gleichzeitig beide Funktionen ausüben. Sehr gute Ergebnisse werden erhalten, wenn als Reduktions- und Enthalogenierungsmittel ein Alkalimetallsulfid, wie Natriumsulfid, oder ein Alkalimetallborhydrid, wie Natriumborhydrid, verwendet wird. Sehr gute Ergebnisse werden auch erhalten, wenn als Reduktionsmittel Natriumborhydrid und als Enthalogenierungsmittel Kaliumhydroxid verwendet wird. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, einem Äther, einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder Dimethylsulfoxid durchgeführt. Die Umsetzung wird im allgemei- nen bei Temperaturen von 0 bis 40°C während etwa 5 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte 2«,3«-Epithio-5«-steroid kann nach üblichen Methoden isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Umkristallisation und

jo Chromatographie.

Während der verschiedenen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens können Substituenten an anderen Stellen des Steroidgerüstes der Hydrolyse, der Reduktion oder Oxydation unterliegen. Diese Nebenreaktio- nen haben jedoch eine untergeordnete Bedeutung gegenüber der eigentlichen Aufgabe, die durch das erfindungsgemäße Verfahren gelöst wird.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können 2«3«-Epithio-5«-steroide mit wertvollen physiologi sehen Eigenschaften, z. B. myogener, antiöstrogener, androgener, antilipämischer oder uterotroper Aktivität hergestellt werden. Spezielle Beispiele für derartige Produkte sind

2<x,3a-Epithio-5a-androstan-17/?-ol sowie

seine Ester und Äther, 2flt3«-Epithio-5«-androst-6-en-170-ol, 2/?-Methyl-2«3a- Epithio-5«-androstan-17/?-ol, 30-Methyl-2«3«-epithio-5«-androstan-17jJ-ol, 7«-Methyl-2«3«-epithio-5«-androstan-17/?-oI, 2a_r3a-Epithio-l 7«-methyl-5*-androstan-17/?-ol, 2a3«-Epithio-5«-pregn-20-on, 17*^1 -Dihydroxy-2«3«-epithio-

5«-pregnan-l 1,20-dion und 2<x3<x-Epithio-5a-cholestan und

deren Ester.

Die in der Verfahrensstufe (c) erhaltenen Produkte der Teilstrukturformel (IV) können zum Beispiel folgende allgemeine Formeln haben:

YS.

X H

YS_n H

-Ή-

ίο

OH

5	X	7 [	CH1SS	Y	/	V ι
			\Λ
		H
O

X H

(B)

ti ικΙ

(K'

In diesen Formeln hat Χ die vorstehend angegebene Bedeutung und Z' ist eine Hydroxylgruppe, die durch eine niedere aliphatische oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Carbonsäure verestert sein kann, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy- oder Cycloalkoxygruppe, eine Oxo- oder niedere Alkylendioxygruppe. Die Verbindungen der allgemeinen Formel

?n (C) bis (E') werden zur Herstellung des myogenen und antiöstrogenen 2«_r3«-Epithio-5«-androstan-l7^-ols und seiner Derivate verwendet. Andere wichtige Verbindungen sind folgende:

In diesen Formeln haben X, Y und η die vorstehend angegebene Bedeutung, während Z eine Seitenkette des Steroids, eine Hydroxyl- oder Esterfunktion oder eine einwertige oder zweiwertige Sauerstoffunktion bedeutet. Das Steroidgerüst selbst kann durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein. Für die praktische Verwendung sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln von besonderer Bedeutung:

(C)

(F)

" oder

X H

Z' I

S CH.,

X H

(F'

(C)

H₃C X H

(CJ)

oder

Z'

-NO₂

CH,

(H)

(J)

und

-CH,

X und Z' haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Diese Verbindungen (C) bis (K) können durch Umsetzung des entsprechenden zl²-5«-Steroids mit einem Schwefelhalogenid der allgemeinen Formel V hergestellt werden. Ihre physikalischen Daten sind in Tabelle I zusammengestellt. Die Verbindungen der Teilstrukturformel IV können in andere Verbindungen dieser Teilstrukturformel nach üblichen Verfahren umgewandelt werden. Beispielsweise kann eine Oxogruppe in eine Hydroxygruppe reduziert, eine Hydroxygruppe zu einer Oxogruppe oxydiert, eine Hydroxygruppe zu einer Acyloxygruppe verestert und eine Acyloxygruppe zu einer Hydroxygruppe verseift werden.

Verbindung

Snip.. C Molekel- IR-Spelilriim Peak*·) (CHCI₁)Cm '

NMR-Speklnim ICIXI₁IMhOkH/)

S H

206 2I)XiIUs CHjCI, CH,OH Alhcr. R_r 0.46 (Alhyfacclat/ Cyclohexan I : 5)

M ' 67X 173.1 s. 14 53 m. 5.37 [7]. 6.62 [7.5].

1375m. KXWs. 9.05 I.UI). 9.32(3H)

9X0 m. 962 m. 909 m. 86X in

250 252 aus CHiCUCH₁OH R, 0.4X (Alhylacclal/Cyclnhcxan

M ' 67X 1735 s. 1457 m. 1.176 m. IiXWs. 97X m. 964 m. X42 m

6.15[2X]. 7.05 [breit]. 9.2X(3H).9.32(3H)

OH

-S H

OC(KH.,

S H

!25 I2ft aus Benzol

R, 0.20 (Athylacelal/Bcn/ol I :2)

217 (ZenO aus CHO,/Ather Rf 0.40 (Älhylacelat/Cyclohexan 1:5)

M'682

M* 766

3630 ni. 1452 m.
1052 s. 102Om.
9 66 m. X69 m

1734 s. 1450 m,
1374 m. 1254 s.
1037 m. 1026 m

5,40 [7.5], 6.40

(I. J = 7). 6.65 [7.5].

X.9I (3 Hl 9.28 (3 H)

5.42[-].5.57[-3. 6.67 (7). 8.92 (3 H). 9.23(3H)

13

14

ortsctzung

eibiiur.iiii!

Snip.. C Molekel- IR-Spcklrum
Peak"! ICMC¹I.,) cm '

NMR-Srcklrum (C¹IK¹I.,) r (6OkIIz)

Cl

L SS

203 aus Aceton

R, 0.42 [Äthylacetat Cyclohcxan

1:2) '

M ' 493 1736 s. 1592 m. m. 1569 m. m. 1341 s. m. 1099 m. KXW m. 850 m

1.65 2.IS8HH). 5.45[V]. 6.65 [7], 8.90 (.M11. 9.32 (3 HI

OH

XIT

184 aus Aceton

R,0,26 (Alhylacetat'Cyclohexan

1:2)

— SS H

M* 495 3615 m. 1568 ni. m. 1510 m. 143Om. 134Os. m. 1098 m. m. 1038 m. m. 8 50 m

1.62 2.77(4H). 5.43 [7]. 6.35 (I. J = 8). 6.65 [7.5]. 8.93(3H). 9.27(3H)

Cl CH.,

OCOCH.,

V-

-S H

Amorphes Pulver R,0.l8lBen7ol/CHCI., 9: I)

M* 794 1730 s. 1452 m.

m. 126Os.

m. 1032 m. m

5.43 Γ -~|. 6.50 [4.5]. 8.00. 9.22.9.27(3H)

Amorphes Pulver

R, 0.20(Benzol/CHCI.,9: 1) M* 794 173Os. 1485 m. m. 1380 m. s. 1031 m

5.42 [ -1. 6.45 [ -1 8.00 (3 H). 8.40 f - ]. 9.07 13H).9.22 [^]

Amorphes Pulver

R, O.I3'Benzol/CHCIj9: !) M* 878 1737 s. 1710 s. m. 1358 m. m

5.33. 6.3.1. 7.87 (3 H). 8.00(3H). 8.70(3H). 9.43 (3 H)

OCOCH₃

Amorphes Pulver R_f 0,17 (Athylacetat/Cyclohexan

1:2) M⁺878

1736s, 1710s. w. 1373 m. m, 1253 s. m, 969 m

5.41 [breit], 6.64 (si). 7.88 (3H). 8.02 (3H). 8.71 (3H). 9.43 (3H)

Abkürzungen:

= stark; m = mittelstark; w = schwach: t = Triplett; si = Singulett: 3H = Singulett. entsprechend 3H-Atomen; 4H = Multipleu, ntsprechend 4H-Atomen.

*) Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: ♦*) Molekel-Peak im Massenspektrogramm;

***) die in eckigen Kiammern angegebenen Werte sind die Halbweiienbreiten; Werte wurden nur dann angegeben, wenn genaue Werte erhalten wurden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung, Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht Die Isomeren-Mengenverhältnisse wurden durch Analyse der optischen Rotationsdispersionskurven und Massenspektren bestimmt Die Produkte wurden mit authentischen Proben durch den Mischschmelzpunkt und den Vergleich der IR-Spektren und der Rf-Werte auf Dünnschichtchromatogrammen verglichen.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 1,574 g 3jJ-(p-ToluoIsuIfonyIoxy)-5aandrostan-17-on und 2,014 g Kalium-tert-butylat wird unter Rühren mit 10 ml Dimethylsulfoxid versetzt Nach 90minütiger Umsetzung bei 55 bis 63° C zeigt sich im Dünnschichtchromatogramm des Reaktionsgemisches kein Fleck mehr für das Ausgangsmaterial. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, mit lOprozentiger Salzsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit lOprozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung and Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird an einer Silicagelsäule chromatog.aphisch gereinigt Aus der mit Benzol eluierten Fraktion wird ein Gemisch von Δ²- und ,d³-5a-Androsten-17-on vom F. 103,5 bis 105,5⁰C erhalten. Das Mengenverhältnis des Δ²- zum dMsomer beträgt 95 :5. Die restlichen Fraktionen der Chromatographie enthalten 3«-Hydroxy-5a androstan-17-on, 3/J-Hydroxy-5«-androstan-17-on und 5a-Androstan-3,l 7-dion.

Beispiel 2

Eine Lösung von 0,4 g Kalium-tert-butylat in 10 ml Dimethylsulfoxid wird auf etwa 75°C erwärmt und mit 0417 g 3p-(p-Toluolsulfonj-k)xy)-5«-androsian-17-on versetzt Das Gemisch wird 20 Minuten bei 74 bis 79°C gerührt anschließend in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird an einer Silicagelsäule chromatographisch gereinigt Es werden 0,203 g (60% der Theorie) eines Gemisches von Δ¹- und J³-5«-Androsten-17-on erhalten. Das Mengenverhältnis des Δ²- zum zlMsomer beträgt 94 :6. Die weiteren Fraktionen ergeben 0,082 g (26% der Theorie) eines Gemisches von 3«-Hydraxy-5«- androstan-17-onund3/?-Hy.droxy*5a-androstan-17-on.

Beispiel 3

Eine Lösung von 5 g 17,17-Äthylendioxy-30-(p-toluolsulfonyloxy)-5a-androstan in 1535 ml Dimethylsulfoxid wird mit 230 g Kalium-tert-butylat versetzt und 90 Minuten auf 85 bis 90⁰C erhitzt Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft Es !unterbleibt

ίο ^z-n.^-Äthylendioxy-Six-androsten, das in einem Gemisch aus 30 ml Methanol, 5 ml konzentrierter Salzsäure und 15 ml Wasser auf 50⁰C erwärmt und gerührt wird. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert Das Filtrat wird eingeengt und die

is ausgeschiedenen Kristalle werden ebenfalls abfiltriert und mit den ersten Kristallen vereinigt Die Kristalle werden in Chloroform gelöst die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet -und eingedampft Ausbeute 2,074 g (74,4% der Theorie) zl^a-Androsten- 17-on sowie 0339 g (11,7% der Theorie) 3«-Hydroxy-5ot- androstan-17-ea. Es kann kein 4³-5iX-Androsten-!7-cn im Produkt festgestellt werden.

Beispiel 4

Eine Lösung von 5 g 17,17-ÄthyIendioxy-30-(p-toluolsulfonyloxy)-5a-androstan in 1535 ml Dimethylsulfoxid wird mit 230 g Kalium-tert-butylat versetzt und 90 Minuten auf 85 bis 90° C erhitzt Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser

ja versetzt und mit Dichlormethan extrahiert Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft Der Rückstandwird in 10 ml Pyridin gelöst die Lösung mit 1,0 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt und 20 Stunden bei

)5 Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird nochmals 90 Minuten mit Kalium-tert-butylat in Dimethylsulfoxid auf 85 bis 90° C erhitzt. Danach wird das Gemisch auf die vorstehend beschriebene Weise aufgearbeitet Ausbeute 2,680 g (88% der Theorie) 4²-5ft-Androsten- 17-on sowie 0,15 g (5% der Theorie) 3«-Hydroxy-5«-andro stan-17-οπ.

Beispiele 5bis Il Auf die vorstehend geschilderte Weise werden folgende Reaktionen durchgeführt:

Beispiel	Ausgangssteroid	/O ~i	Reihe	Base	Lim.
	?·) 17")	TsO < i
	(mg)		Λ	(mg)	(mi)
5	Cl O			KOlBu	DMSO
	am	A	(450)	(3)
fl	TsO OH		KOlBu	l-BuOH
	(158)	A	(200)	(5)
7	BzO O		NaOCH,,	MeOH. I)MSO
	1394)	Λ	(KW)	(2; <Ufi)
8	MsO OH		NaH	I)MSO
	(.188)		(501	(5)
	Λ
1		Km Bu	I)MSO
	(45.1 el	IMH))

(48.9 gl

Zeil. Std.
Tp.

50 C

Rückfluß

50 C

70 75 C

ft 5 68 C

Ausbeute

140

50%

¹¹ 1

10% J If« I

62% )

4}

181 66

79%

I-: I¹

95:5

9.1:7 Q V 5

15 5 MXl Il

030 125/52

Fortsetzung

Beispiel Ausgangssleraid 3») 17«)

(mg)

Reihe

Base

(mg)

J-sm.

(ml) Zeit, Std, Tp,

Ausbeute

10 TsO 20-on P KOtBu DMSO

(236) (168) (5)

11 TsO - C KOtBu DMSO

(272) (112) (3)

90 C 2 60 C

105 Ί 70%/

"⁷I

63% I

98:2 97:3

Abkürzungen:

KOtBu = Kalium-terL-bulylat; DMSO = Dimethylsuiroxid; O = Oxo; TsO = p-TotuoIsullbnyloxy; t-BuOH = lert.-Butanol; BzO = Benzyloxy; MsO = Methansulfonyloxy; A = Androstan; P = Pregnan; C = Cholestan.

*) Substituent in der 3-StelIung; **) Substituent in der I7-Stellung (oder, wenn angegeben, in der 20-Stellung).

Nebenprodukte: Beispiel 5. 10 mg (3%) 3/f-Hydroxy-5:»-androstan-l7-on. Beispiel 6. 60 mg (54%) 3//-Hydroxy-5a-androstan-l7-on Beispiel 8. 53 mg (14.3%) Ausgangssteroid, Beispiel 9, 5.i g (15.4*/.) 3(» ödef (>T-K>uröÄy-5a-andröiiäri-l 7-r.n. Beispiel 10.3*- oder 3/i-Hydroxy-5»-pregnan-20-on (0.01 g, 6%). Beispiel 11. 3fM1ydroxy-5i-cholestan (0,03 g, 15%). Vergleichsversuche

Zur Bestimmung der Überlegenheit der Verfahrensstufe (a) des erfindungsgemäBen Verfahrens wurden folgende Vergleichsversuche durchgeführt, bei denen 3-Acyloxy-Sa-androstane in üblicherweise thermisch zersetzt wurden, um eine Doppelbindung in den Α-Ring einzuführen.

Beisp. Ausgangssteroid 3* 17** (mg)

Base Reihe (mg)

Lsm. (ml) Zeit, Min.

Tp.

Ausbeute

I 2. I 3

TsO 0 (4450)

Brosyl- 0 oxy

(2500)

MsO 0 (1840)

A A

DMSO

(10)

DMSO

(10)

DMSO (10) 10

ITC 10

150'C

IO I50C

2700 1 99% / 870

64%

960 86%

79:21 81:19 78: 22

Die Abkürzungen haben die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 5 bis Beispiel 12

Eine Lösung von 1,088 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Gemisches von A¹- und zl³-5«-Androsten-17-on in IO ml Dichlormethan wird unter Rühren mit einer Lösung von 270 mg Schwefelmonochlorid in 5 ml Dichlormethan versetzt Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dananach mit weiteren 100 mg Schwefelmonochlorid versetzt und nochmals 4 Stunden gerührt Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1340 g eines hellgelben harzigen Addmktes erhalten. Dieses Addukt wird in einem Gemisch aus 30 ml Dioxan, 30 ml Methanol und 2 ml Wasser gelöst und unter äußerer Eiskühlung mit 200 mg kristallinem Natriumborhydrid versetzt.

Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und I Stunde gerührt. Danach werden nochmals 30 mg kristallines Natriumborhydrid zugegeben, und das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt. Nach nochmaliger Zugabe von 30 mg kristallinem Natriumborhydrid wird das Gemisch 16 bis. 18 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Benzol gewaschen. Es

V) hinterbleiben 1,4 g eines hellgelben Rückstandes. Dieser Rückstand wird an 50 g Aluminiumoxid in einer Säule L+.romatographisch gereinigt. Aus dem Benzoleluat werden 765 mg (50% derTheorie)2a3a-Epithio-5«-androstan-170-ol vom F. 125 bis 126° C erhalten.

M [λ]? +243± 1.8° (c = 0,370, CHCI,).

Die mit Chloroform eluierten Fraktionen liefern mg eines Gemisches aus

Di-(20-chlor-17/?- hydroxy-5«-androstan-M) 3<*-yl)-disulfid (reduziertes Addukt),

Di-(3^-chlor-17ß-hydroxy-5«-androstan-

2«-yl)-disulfid und

Di-(2^-chlor-l7/?-hydroxy-5«-androstan-3«-yl)-trisulfid.

Beispic I 13

Eine Lösung von 2,72 g 4-5«-Androsten-17-on in ml Acetonitril wird unter Rühren mit einer Lösung

von 0,81 g Schwefelmonochlorid in 5 ml Acetonitril versetzt und 90 Minuten bei 20⁰C geröhrt Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein amorphes Addukt, das in einer Mischung aus 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst wird. Die Lösung wird mit Eiswasser abgekühlt und mit einer Lösung von 2,5 g Natriumsulfid-nonahydrat in möglichst wenig Wasser versetzt Nach 35minütigem Rühren wird das Gemisch in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird in einer Mischung aus 16 ml Tetrahydrofuran und 8 ml Methanol gelöst und 30 bis 40 Minuten mit 0,19 g Natriumborhydrid unter Eiskühlung umgesetzt Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Chloroform gelöst die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird an 20 g Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt. Es werden 1,9 g (62% der Theorie) 2a3*-Epithio-5;v.-androstan-17/?-ol und 0,036 g (13% der Theorie) A²Sa- Androsten-17j3-ol erhalten.

Beispiel 14

Eine Lösung von 2,76 g •d²-5«-Androsten-17-on in 30 ml Dichlormethan wird mit einer katalytischen Menge Eisenpulver sowie einer Lösung von 0,82 g Schwefelmonochlorid in 10 ml Dichlormethan versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur zeigt sich im Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangssteroid mehr. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft Es hinterbleiben 3,8 g Addukt als Öl. Der Rückstand wir! in einem Gemisch aus 25 ml Dimethylsulfoxid und 25 ml Dichlormethan gelöst auf 10⁰C abgekühlt und mit et :r Lösung von 6 g NatriumsuIFidnonahydrat in möglichst wenig Wasser versetzt Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt danach in Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird eingedampft Es werden 2,6 g rohes 2«3«-Epithio-5«-androstan-l7-on erhalten. Das Rohprodukt wird in einer Mischung aus 10 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und während 40 Minuten mit 0,2 g Natriumborhydrid unter Eiskühlung reduziert Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird gewaschen und zur Trockne eingedampft. Anschließend wird der Rückstand an Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt Ausbeute 1,8 g (583% der Theorie) reines 2a3«-Epithio-5<x-androstan-170-ol.

Beispiel 15

Eine Lösung von 2,72 g 4²-5a-Androslen-17-on in 100 ml Dichlormethan werden unter Lichtausschluß mit 2,33 g o-Nitrophenylthiosulfenylchlorid sowie hierauf mit einer katalytischen Menge Eisenpulver versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgernisch eingedampft Es hinterbleibt ein harzartiges Addukt. Das Reaktionsgemisch kann auch mit 100 ml Methanol verdünnt und unter EiskUhlung mit 12 g Natriumsulfid-nonahydrat versetzt werden. Nach Islündiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 80 g Silicagel chromatographisch gereinigt. Ausbeule 0,33 g Ausgangssteroid sowie 2,22 g (73% der Theorie) 2«.3*-Epithio-5flt-androstan-17-on. Durch Reduktion dieser Ver bindung in einer Mischung aus 4OmI Methanol und 40nU Dioxan mit 0,14 g Nstriumborbydrid unter Eiskühlung werden 2,1 g (68% der Theorie) 2«3«-Epithio-5«-androstan-17/}-ql vom F, 126 bis 129° C erhalten,

Beispiel 16

Eine Lösung von 165,3 mg dM7/?-Acetyloxy-2-roethyl-5(x-and rosten in 5 ml Dichlormethan wird mit einer katalytischen Menge Eisenpulver sowie 74 mg Cchwe felmonochlorid bei Raumtemperatur versetzt Nach 2stündigem Rühren wird das Gemisch 16 bis 18 Stunden stehengelassen und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g Silicagel chromategraphisch gereinigt Aus dem Eluat

is werden 48 mg eines amorphen Addukts mit einem Ri-Wert von 0,2 (Benzol/Chloroform 9 :1) erhalten.

Eine Lösung von 74 mg des Adduktes in einer Mischung aus 1 ml Dimethylsulfoxid und 1 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit einer Lösung von 200 mg Natriumsulfid-nonahydrat in möglichst wenig Wasser unter Eiskühlung versetzt Nach 90minütigem Rühren unter Eiskühlung wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und einge dampft Es hinterbleiben 45 mg eines Rückstandes der an 1 g Silicagel chromatographisch gereinigt wird. Aus dem Eluat werden 2 p>^4²-17/?-Acetyloxy-2-methyI-5Ä-androsten sowie 23 mg 170-AcetyIoxy-2/f-methyl-2«3«- epithio-5<x-androstan vom F. 142°C (aus Äther umkri stallisiert) erhalten. R₁-Wert 03 (SiO₂; Benzol/Chloro form 9:1).

Beispiel 17

Eine Lösung von 1653 mg 4M7/?-Acetloxy-3-me-

r, thyl-5«-androsten in 10 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 74 mg Schwefelmonochlorid versetzt 12 Stunden gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird an 10 g Silicagel chromatographisch gereinigt. Aus den mit

Benzol eluierten Fraktionen werden 7 j mg Ausgangs-

steroid gewonnen. Aus den mit einer Mischung von

Benzol und Äther (10 :1) eluierten Fraktionen werden

80 mg Addukt erhalten.

Eine Lösung von 68 mg des Adduktes in einer

4> Mischung aus 1 ml Dimethylsulfoxid und 1 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit einer Lösung von 200 mg Natriumsulfid-nonahydrat in möglichst wenig Wasser unter Eiskühlung versetzt Nach 2 Stunden wird das Gemisch mit Äthsr extrahiert der Ätherextrakt mit

V) Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es

hinterbleiben 31 mg eines Rückstandes, der an 1,2 g

Silicagel chromatographisch gereinigt wird. Ausbeute

1 mg zJ²-170-AcetyIoxy-3'tnethyl-5a-androsten, 15 mg 17^-Acetyloxy-3-methyl-2a,3«-epithio-5«-androstan

und 12 mg eines nicht-identifizierten Produktes. Die gereinigte Epithioverbindung schmilzt nach Umkristallisalion aus Äther bei 139 bis 140°C. RfWert=0,28 (Silicagel; Benzol/Chloroform 9:1).

_b0 Beispiel 18

Eine Lösung von !86mgi!J²-}7«-Acetyloxy-5«-pregnen-11,20-dion in 10 ml Dichlormethan wird mit einer katalytischen Menge Eisenpulver sowie 37 mg Schwefelmonochlorid bei Raumtemperatur unter Rühren hi versetzt. Nach 2stündigem Rühren werden nochmals 19 mg Schwefelmonochlorid zugegeben, und das Gemisch wird weitere 2 Stunden gerührt und anschließend 16 bis 18 Stunden stehengelassen. Hierauf wird das

ReaktionsgemJsch unter vermindertem Druck eingedampft Es hinterbleiben 220 mg eines Öls, das an SUicagel Chromatographien wird. Beim Eluieren mit Benzol werden to mg Ausgangssteroid erhalten. Durch weiteres Eluieren mit 10% Äther enthaltendem Benzol werden 200 mg eines amorphen Addukte erhalten.

Eine Lösung von 200 rag des Adduktes in 3 ml Dimethylsulfoxid und 3 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 800 mg Natriumsulfid-nonahydrat in möglichst wenig Wasser unter Eiskühlung versetzt Nach 30- bis 60minütigem Rühren unter Eiskühlung wird das Gemisch mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Es hinterbleiben 133 mg eines farblosen Öls, das an 3 g SUicagel Chromatographien wird. Die erste Fraktion ergibt 43 mg Ausgangssteroid. Die zweite Fraktion liefert ein Gemisch aus 27 mg Ausgangssteroid und 1 Tot- Acetyloxy-2ix3«-epithio-5«-pregnan-11.20-dion. Die dritte Fraktion liefert 37 mg der reinen

2«3a-Epi-

thioverbindung. die nach Umkristallisation aus Äther bei 177 bis 178⁰C schmilzt R_f-Wert=032 (Silicagel; Äthylacetat/Cyclohexan 1 :2).

Beispiel 19

Eine Lösung von 274 mg eines Gemisches von Δ²- und <4³-5«-Androsten-17-onen in 5 ml Diehlormethan wird unter Rühren mit einer Lösung von 80 mg Schwefelmonochlorid in 2 ml Diehlormethan versetzt und 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft Es hinterbleiben 360 mg eines Adduktes. Eine Lösung von 342 mg des Addukts in 2 ml Methanol wird mit 360 mg Natriumsulfid-nonahydrat versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt Aus dem Eluat wird das 2«,3a-Epithio-5«-androstan-17-on gewonnen, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 106 bis 108° C schmilzt

Beispiel 20

Ein Gemisch aus 275 mg /l²-5«-Androsten-170-ol, 2 ml Diehlormethan und 2 Tropfen Pyridin wird mit einer Lösung von 160 mg Mefhyithiosulfenylchlorid in 1 ml Diehlormethan versetzt und 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Gemisch eingedampft und das erhaltene Addukt in 2 ml Dioxan gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 100 mg Natrium in 10 ml flüssigem Ammoniak versetzt. Nach 16 bis 18stündigem Stehenlassen wird das Ammoniak verdampft, der Rückstand in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Man erhalt das 2*3<%-Epithio-5«-androstan-17jJ-ol vom F. 125 bis 126° C.

Beispiel 21

Eine Lösung von 1,50 g Zl²-5«-Androsten-17-on in 15 ml Diehlormethan wird mit einer Lösung von 0,446 g Schwefelmonochlorid in 3 ml Diehlormethan versetzt und 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 1,973 g eines hellgelben Adduktes, das in einer Mischung aus 10 ml Dioxan, 10 ml Methanol und 1 ml Wasser gelöst und mit einer Misc'.ung aus 0,105 g Natriumborhydrid und 0,310 g Kaliumhydroxid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach 16 bis 18stündigem Steherdassen im Kühlschrank wird das Reaktior-sgemisch eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst Die Chloroformlösung wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingfidampft Der Rückstand wird an 40 g Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt Ausbeute 1,172 g (70%

ίο der Theorie) 2«3«-Epithio-5a-androstan-17/J-oI vom F. 127 bis 128°C.[ä]? +24^° (C=I₁OOl₁CHCl₃).

Beispiel 22

Die gleiche Verbindung wie im Beispiel 21 wird bei der Umsetzung des Adduktes mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran oder Aluminiumamalgam erhalten.

Beispiel 23

Eine Lösung von 1,09 g 4²-5«-Androsten-17-on in 10 ml Diehlormethan wird mit rr'#er Lösung von 037 g Schwefeimonochlorid in 5 ml Dich'ormethan versetzt und nach 4stündiger Umsetzung wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft Es werden 134 g eines öligen Adduktes erhalten, das in einer Mischung aus 30 ml Dioxan, 30 ml Methanol und 2 ml Wasser gelöst und mit 0,26 g Natriumborhydrid unter Eiskühlung und Rühren 1 Stunde bei Raumtemperatur reduziert wird. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Benzol gelöst Die Lösung wird gewaschen, getrocknet und eingedampft Es werden 1,4 g eines Öls erhalten, das an 50 g Aluminiumoxid chromatographiert wird. Aus dem Benzoleluat werden 0,585 g (38^% der Theorie) 2«3«-Epithio-5«-androstan-170-ol vom F. 125 bis 126° C und aus dem Chloroformeluat 0,54 g Di-(20-chlor-170-hydroxy-5«- androstan-3«-yl)-disulfid vom F. 192 bis 194° C (umkristallisiert aus Benzol) erhalten. Das Disulfid wird bei Raumtemperatur mit Essigsäureanhydrid und Pyridin umgesetzt Man erhält das Diacetat vom F. 217° C (Zersetzung); M⁺ 766. Die Reduktion von 03 g des Disulfids in 15 ml Tetrahydrofuran mit 0,1 g Lithiumaluminiumhydrid während 30 Minuten liefert 0,23 g 2«3«-Epithio-5a-androstan-17p-oL Die gleiche Umwandlung wird auch durch Behandlung mit Natriumsulfid-nonahydrat erreicht.

Beispiel 24

Ein Gemisch aus 160 mg 4²-17a-Methyl-5a-androsten-17JJ-ol, 2 ml Diehlormethan und 47 mg Schwefeimonochlorid wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft Es hinterbleibt ein hellgelbes Addukt, das in einer Mischung aus 1 ml Dioxan, 1 ml Methanol und 0,1 ml Wasser gelöst und mit 150 mg Natriumsulfid-nonahydrat versetzt wird. Nach 1 stündigem Rühren wird das Gemisch in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformex .rakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographisch gereinigt. Man erhält das 17«-Methyl-2«,3«-epithio-5«-androstan-17/3-ol vom F. 168 bis 169⁰C.

Beispiel 25

Eine Lösung von 186 mg d²-Cholesten in ImI Diehlormethan wird mit 45 mg Schwefelmonochlorid

23 24

versetzt und Ib bis 18 Stunden bei Raumtemperatur Chloroform verdünnt, gewaschen, getrocknet und

stehengelassen. Danach wird das Gemisch eingedampft eingedampft. Es hinterbleibt ein öliger Rückstand, der

und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der durch präparalive Dünnschichtchromatographie an

Chloroformextrakt wird gewaschen, getrocknet und Silicagel mit einer Mischung von Benzol und Hexan

eingedampft. Das erhaltene Addukt wird mit 200 mg -, (1 : 2) als Laufmittel gereinigt wird. Nach Umkristallisa-

Natriumsulfid-nonahydrat in einer Mischung von 1 ml tion schmilzt das 2\.3vEpithioeholestan bei 12J bis

Dioxan und I ml Methanol 30 Minuten bei Raumtempe- I24°C.
ratur behandelt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit

Claims (1)

1. Patentanspruch;

   Verfahren zur Herstellung von 2«ß«-Epithio-5«- steroiden der Teiistrukturformel (I)

   /N/

   / H