DE2106175A1

DE2106175A1 - Neue 1-Polyfluoralkylbenzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2106175A1
Application number: DE19712106175
Authority: DE
Inventors: Martin Bloomfield NJ. Steinman (V.StA.)
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1970-02-13
Filing date: 1971-02-10
Publication date: 1971-09-30
Also published as: ZA71812B; NO132799B; HK13576A; CH581636A5; MY7600086A; GB1297206A; CY835A; KE2597A; FR2081510A1; BE762758A; FR2081510B1; CA967152A; AT305286B; IL36163A0; SE384858B; ES388129A1; FI52978B; SU437295A3; DE2115906A1; IL36163A

Description

Patentanwälte " ■ Dr.-Ing. von Kreisler Dr.-Ing. Schönwald

Dipl-Chern. Carola Keüsr Dr.-Ing. Klöpch Köin, Deichmannhaus

Dec-17-1970

984-FTG-l CG-ug

SCHERICO LTD. Töpferstrasse 5 Luzern (S-chweiz)

Neue 1-Polyfluoralky!benzodiazepine und

Verfahren zu ihrer Herstellung.

109840/1805

α Dec-17-1970

984-FTG-2 CG-ug

Die Erfindung bezieht s^eh auf neue 2,3-Dihydro-:;-aryl-lH-1,4-benzodiazepine^ auf deren 4-N-Oxyde und pharmazeutisch ,erwendbaren Salze ν on beiden, auf Zwischenprodukte, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und auf pharmazeutische Zubereitungen, d_e solche Verbindungen enthalten.

Die erfindungsgemässen Verbindungen üben e.nen Einfluss auf das zentrale Nervensystem aus und sind besonders bedeutungsvoll als Mittel zur Beseitigung •.on Angst zustand en, als Beruhigungsmittel, als Mittel gegen Konvulsionen und als solche mit musKelerschlaffenden Eigenschaften.

Die neuen 1,4-Benzodiazepine sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

-2-

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984-FTG-3 CG-ug

deren 4-N-Oxyde und pharmazeutisch verwendbaren Salze, worin X Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, Y Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, niedriges Alicyl oder niedriges Alkoxy, und R eine Polyfluor-niedriges Alkyl-Gruppe bedeuten.

Der Ausdruck "niedriges Alkyl" umfasst sowohl gerad.cettige wie verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind Gruppen wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl und t-Butyl. "Niedriges Alkoxy" umfasst Aethergruppen, in denen die niedrige Alkylgruppe die obige Bedeutung besitzt. Beispiele sind Methoxy, Aethoxy und Propoxy. Der Ausdruc.t "Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei fur X vorzugsweise Chlor und für Y vorzugsvjeise o-Fluor steht.

Der Ausdruck "Polyfluor-niedriges Alityl" bezieht sich auf niedrige Alkylradikale, die mit mehr als einem Fluoratom substituiert sind, wie z.B. 2,2,2-Trifluoräthyl, Trifluormethyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl usw. Bevorzugt werden Polyfluor-niedriges Alkyl-. reste, die zwei α-Wasserstoffatome enthalten, d.h.

1 0 9840/

984-FTG-4 CG-ug

Reste der allgemeinen Formel R,,CHp, worin R~ den Polyfluoralkylrest bedeutet. Bevorzugt s±nd

Verbindungen, in denen R„ Trifluormethyl ist, wie \ ^ί

z.B. in den 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-substituierten Verbindungen.

Die Verbindungen können in Form ihrer therapeutisch annehmbaren Salze verwendet werden. Diese Salze umfassen solche, die entweder mit anorganischen oder organischen Säureresten hergestellt werden. Solche sind z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und p-Toluolsulfonsäure.

Die erfindungsgemassen Verbindungen können nach Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung von Verbindungen mit ähnlicher Struktur beschrieben worden sind.

Eine grundlegende Methode für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen besteht darin, dass eine Ausgangsνerbindung, die sich von einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder einem 4-N-Oxyd davon nur dadurch unterscheidet, dass der Diazepin-

1 09840/

984-FTG-5 CG-ug

ring an einer Stelle offen ist, wobei an jedem Teil der Bruchstelle des Ringes Atome oder Atomgruppen vorhanden sind, die während der Reaktion unter Bildung einer Verbindung abgespalten werden, einer Zyklisierungsreaktion unterworfen wird.

Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, dass eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II)

N L

(II),

worin X Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R eine Polyfluor-niedriges Alkylgruppe,

Z Wasserstoff, -C=N-CH₀-CH₀-X₁

—C —P y" oder
Gruppe bedeutet, und wenn Z für Wasserstoff steht, L die -CH₂-CH₂-NH-CO Gruppe, wenn Z für -C-/ V

steht, L die -CH₀-CHp-R₂, Gruppe und wenn Z für

steht, L Wasserstoff bedeutet, wobei

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984-FTE-6 CG-ug

Y für Halogen, Wasserstoff, Tr i fluorine thy 1, Nitro, Hydroxy, niedriges Alkyl oder niedriges Alkoxy steht, Ru eine freie oder geschützte Aminogruppe darstellt und X, für eine Gruppe steht, die während der Reaktion zusammen mit dem Wasserstoffatom, das durch L dargestellt wird, abgespalten werden Kann, einer intramolekularen Kondensation unterworfen wird.

Eine bevorzugte Ausgangs.erbindung der allgemeinen Formel (II) ist eine solche der allgemeinen Formel (ΉΙ)

(III),

worin X, Y und R wie oben definiert sind.

Die aroylierten Diamine der Formel (III) können mit üblichen Dehydratisierungsmitteln und-Methoden zyiclisiert werden. Eine bevorzugtes Dehydratisierungsmittel ist eine Mischung aus Phosphorpentoxyd und Phosphoroxychlorid. Im allgemeinen wird das arylierte Diamin

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984-FTG-7 CG-ug

und das Dehydratisierungsmittel für einige Stunden reagieren gelassen. Die gewunschtenBenzodiazepine der Formel (I) können nach bekannten Methoden aufgearbeitet werden und orzugsweise geschieht dies durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln.

Verbindungen der Formel (III) können hergestellt werden, wie dies aus dem folgenden ReaKtionsschema ersichtlich ist:

Aethylenimin

et X

Acylierungsmittel

(III)

Die para-substituierten -N-(Polyfluor niedriges Alkyl)· aniline, die als Ausgangsprodukt in diesem Reactionsschema Verwendung finden, Können gemäss der U.S. Patentschrift No. 3,429,874 (Beispiel 10) hergestellt werden. Diese Aniline werden mit Aethylenimin zu

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984-PTG-8 CG-ug

neuen Diaminen umgesetzt, wobei die üblichen Eriedel-Crafts Bedingungen eingehalten werden. Als Katalysator bewährt sich hierfür Aluminiumchlorid oder Eisenchlorid in molaren Mengen. Der entstehende Komplex wird mit Wasser zerstört, und nach Zusatz von Lauge w.erden die organischen Verbindungen mit einem Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, extrahiert. Die entstehende organische Lösung wird sodann mit wässeriger verdünnter Säure extrahiert, das entstehende Extrakt wird wiederum basisch gemacht, und die gewünschten Diamine mit einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Chloroform, extrahiert. Diese Diamine sind neu und ebenfalls Teil der Erfindung.

In weiteren Folge werden die Diamine nach gebräuchlichen Methoden aroyliert. Hierfür sind vor allem die entsprechenden Benzoylhalogenide und im besonderen das Chlorid geeignet. Die Acylierung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel^wie zB. wasserfreiem Aether, und in Gegenwart von tertiären Aminen wie z.B. Triäthylamin.. Die Aufarbeitung der hergestellten Diamine der Formel (III) erfolgt nach herkömmlichen Methoden. Diese Verbindungen sind ebenfalls neu und Teil der Erfindung.

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9-84-FTG-9 CG-ug

Ein weiteres Beispiel für die Ausgangsverbindung der Formel (II) sind Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

LcH-

C=O

worin X, Y, R und R₂, die obige Bedeutung haben. Vorzugsweise bedeutet R₂, eine durch einen hydrolisierbaren Säurerest geschützte Aminogruppe. Solche Säurereste sind z.B. Benzoyl, Phtaloyl,. Tosyl, niedriges Alkanoyl usw. Die Hydrolyse wird bevorzugt in saurem Medium durchgeführt, wobei Minerafeäuren _; wie z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff säure,; Verwendung finden. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden,erhöhte Temperaturen sind jedoch bevorzugt. Die Ausgangsνerbindungen der allgemeinen Formel (IV) können gemäss dem nachfolgenden Reaktione· schema erhalten werden.

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984-FTG-1O

CG-ug

+ hai—CHg—CH

(IV),

worin hai Halogen und vorzugsweise Brom bedeutet. Bevorzugte β -Acylaminoäthyl-Verbindungen sind /3-Bromäthylbenzamid, /3-Bromäthylphtalimid oder /3-Tosylamin- -äthylbromid und /3-Aminoäthylbromid selbst. Die Reaktion wird in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. üeteaaHÜMHtaaHter. Pyridin, bei erhöhten Temperaturen durchgeführt.

Ein weiteres Beispiel für die intramolekulare

Kondensation ist die der Verbindungen der allge

meinen Formel ("VT )

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worin X, Y, R und X, die obige Bedeutung haben. Vorzugsweise bedeutet X, eine organische oder anorganische Estergruppe,wie z.B.Halogen, Arylstflfonato Alkylsul f onato. PUr die Durchführung dieses Verfahrens ist eine Temperatur zwischen 50 und 150 C am günstigsten.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel (V) kann gernäss dem folgenden Realctionsschema durchgeführt werden:

-CH₂- CH₂-OH

SOCl₂,PBr ,

Tosylchlorid, usw.

C =N— CHp— CHp"—X,

wobei X, Y, R und X, die obige Bedeutung haberuund

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CG-Ug

Z, für ein Sauerstoffatom, eine Iminogruppe oder eine N-Alkylgruppe stehe.

Eine weitere grundlegende Methode für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen besteht darin, dass eine erste Verbindung die den Phenylrest und Teile des in Formel (I) daran kondensierten Diazepinringes enthält, mit einer zweiten Verbindung, die diejenigen Teile des Diazepinringes enthält, die in der ersten Verbindung nicht enthalten sind, kondensiert wird, wobei beide Verbindungen an den Stellen, an denen sie unter Ringschluss zusammentreten, Atome oder Atomgruppen aufweisen, die während der Reaktion abgespalten werden.

Eine bevorzugte Ausführungsform der intermoleiailaren Kondensation besteht darin, dass eine erste Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

(VI),

-12-

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CG-ug

mit einer zweiten Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

-n-p OxIp Oiip Ap

kondensiert wird, wobei in den Formeln R, X und Y die obige Bedeutung haben,

T ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstellt, und wenn T eine Iminogruppe bedeutet, X für eine Gruppe steht, die während der ReaKtion mit den am Stickstoffatom befindlichen Wasserstoffatomen abspaltbar ist und, wonn T Sauerstoff bedeutet, beide X„ zusammen eine Iminogruppe darstellen.

Beispielsweise kann diese ReaKtion dadurch erfolgen, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI), in der T eine NH Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), in der Xp eine organische oder anorganische Estergruppe,wie z.B. Halogen, Arylsulfonato oder AlkylsulphonyI₄ bedeutet, reagieren gelassen wird. Vorzugsweise bedeutet Xp Brom, die. Mesyl· oder Tosyl-Gruppe. Die Reaktion kann in überschüssigen Mengen der Verbindung der allgemeinen Formel (VII), aber auch in organischen Lösungsmitteln wie^ ζ B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, Aethern, Alkoholen oder aromatischen

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Kohlenwasserstoffen, und in alkalischen Lösungsmittel, wie Z-B.-Pyridin, Triäthylamin oder Tributylamin, durchgeführt werden, wobei die letzteren zugleich die bei der Reaktion gebildete freie Säure binden. Xp in Formel (VII) kann die gleiche,aber aber auch verschiedene Bedeutung haben. Typische Beispiele dieser Verbindungen sind l-Jod-2-bromäthan, Aethylendibromid und l-Chlor-2-bromethan. Die Verbindungen der Formel (Vl),sind durch Umsetzung der entsprechenden Benzophenone mit Ammoniak in Gegenwart von Katalysatoren,wie z.B. Zinnchlorid erhältlich.

In einem weiteren Beispiel für die Zyklisierungsreaktion wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) in der T ein Sauerstoffatom bedeutet, mit Aethylenimin als zweitem Reaktanten umgesetzt. Die Wahl der Temperatur für die Reaktion ist nicht kritisch, es wird aber ein Temperaturbereich von 40 bis 10O⁰C bevorzugt, und die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, einem Aether oder ähnlichem, durchgeführt werden.

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984-PGE-lj CG-ug

Die erfindungsgemassen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach intermolekularen Zyiclisierungs verfahren auch dadurch erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)

(VIII),

mit einer Verbindung der allgemein Formel (IX)

~ s N

(ix),

in denen R, X, und Y die obige Bedeutung haben, und X, eine Gruppe darstell:, die unter den Reatttionsbedingungen zusammen mit dem Wasserstoffatom a:m Phenylring der Verbindung der Formel (VIII) abgespalcen werden -kann. Vorzugsweise wird die Kondensation in Gegenwart einer Lewissäure,wie z.B. Zinntetrachlorid, Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Eisentrichlorid oder Bortrifluorid durchgeführt, wobei Zinntetrachlorid und Aluminiumchlorid am meisten bevorzugt sind.

Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Nitrobenzol, aber auch in der Schmelze

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-10-

984-FTG-16 CG-uf

bei Temperaturen von 30 bis 200 C durchgeführt
werden. Typische Beispiele von X-, sind Halogen,Arylsulfonato, Alkylsulfonate und Hydroxy, wobei Brom und Chlor am meisten bevorzugt werden.

Die Verbindungen der Formel (VIII) könne nach dem nachstehenden Reaktionsschema D erhalten werden:

^r^- N- CH₂- CH₂- X (VIII)

Dia Reaktionskomponenten werden ungefähr einen Tag in einem Inerten organischen Lösungsmittel auf Rüc±tflusstemporatur gehalten und die dabei gebildeton Endstoffe nach bekannten Methoden isoliert.

Eine weitere grundlegende Möglichkeit zur He-rstc-llurif der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist
dadurch gegeben, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (X)

984-FTG-17 CG-ug

worin R, X und Y die obige Bedeutung haben, aber ' nicht solche Substituenten darstellen, die bei einem Reduktionsprozess unter den angewandten Bedingungen veränderlich sind,Q -CH₀-., -C- oder

J?
-C-^" bedeutet und, wenn Q eine CH„ Gruppe bedeutet,

^d S η gleicii eins ist, und wenn Q eine -C^ oder eine

-C- Gruppe bedeutet, η gleich null oder eins ist, in den Postitionen 2 und/oder 4 einer Reduktion unterwirft.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen ' Formel (X), in der Q eine -C- oder eint; -C-""'' Gruppe bedeutet und 'n gleich null ist, mit einem komplexen Metallhydrid oder mittels katalytischer Hydrierung reduziert. Wenn Q die -C^ Gruppe bedeutet, wird die Reduktiom mW wasserstoff durchgeführt und zwar in Gegenwart eines Katalysators,wie z.B. Raneynickel,und einem inerten organischen Lösungsmittel,wie z.B. Aceton,Aethanol, Dioxan oder ähnlichem. Die Wahl der Temperatur für diese Reaktion isfc nicht kritisch, es wird aber Rückflusstbmperatur bevorzugt,

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (X),in

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984-FTG-18 CG-ug

At

denen Q eine -C- Gruppe bedeutet, können durch Umsetzten des ent sprechenden B3nzodiazepin-2-ons mit einem Schwefelungsmittel, wie z.B. Phosphorpentasulfid, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei er-_ höhter Temperatur hergestellt werden. Während die Reduktion der 2-Thionoverbindung' eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens darstellt, ist die Reduktion des entsprechenden Benzodiazepin-2-ons weniger wichtig, weil hierbei beträchtliche Mengen der 2,j5j^i5-Tetrahydro-lH-l,4-Benzodiazepine gebildet werden, die einer weiteren Reaktion,nämlich der Dehydrierung .· wie sie weiter unten beschrieben wird, unterworfen werden müssen, um die gewünschten Endprodukte zu erhalten.

Auch Verbindungen der Formel (X)., in denen Q eine Methylengruppe bedeutet und η gleich eins, ist, können einer Reduktion unterworfen werden. Die Desoxygenierung kann vorzugsweise mit Phosphortrichlorid durchgeführt werden, wobei ein inertes organisches Lösungsmittel Anwendung findet, wie z.B. Chloroform oder Methylenchlorid. Die Reaktion kann bei Temperaturen von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur vorgenommen werden. Die Ausgangsmaterialien können

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Q84-FTG-19 CG-Ug

Λ<\

durch Kontrollierte Oxydation der entsprechenden 4-N-unsubstituierten 1,^-Benzodiazepine erhalten werden, wobei z.B. Persäuren, wie m-Chlorperbenzoe säure, Anwendung finden, oder durch Zyklisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin X, Y und R die obige Bedeutung haben und X-, eine Gruppe darstellt, die unter den Reaküionsbedingungen eliminiert werden kann, wie z.B. Halogen.

Die Verbindunginder allgemeinen Formel (I) in denen X Halogen darstellt, Können auch durch Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI)

(XI),

worin R und Y die obige Bedeutung haben und A Wasserstoff oder die NHp-Gruppe bedeutet, in Stellung 7 erhalten werden. Wenn A die NHp-Gruppe darstellt ,werden die Verbindungen der Formel (XI) dner Diazooierung

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20 984-FTG-2O CG-ug

und einer darauf folgenden Sandm^ya? Reaktion unterworfen, um die Diazoniumgruppe durch das gewünschte Halogen zu ersetzen. Die Diazotierung und die Suidmeyer Reaktion werden wie es aus der Literatur begannt ist, durchgeführt. Die Ausgang.smaterialien können durch Reduktion der entsprechenden 7-Nitrobenzodiazepine erhalten werden, welche in Gegenwart von Raneynicttel durchgeführt werden *.ann, oder durch Verwendung von Ausgangsmaterialien bei der Herstellung des Diazepinringes, die an der entsprechenden Stelle: mit einer freien oder geschützten Aminogruppe substituiert sind= Falls in den Verbindungen der Formel (XI) A Wasserstoff bedeutet, dann wird diese Verbindung mit einem Halogenierungsmittel behandelt (vorzugweise eines, da* Halogenkationen bilden kann), um Verbindungen der Formel (I) zu erhalten. Gebräuchliche Halogenierungsmittel sind Halogene, Ester von Hypohalogensaurenoder Verbindungen, die die Gruppe > N-HaI enthalten, worin Hai Halogen darstellt, vorzugsweise Brom oder Chlor. Ein Beispiel für die Ester ist der tert. Bu.ylester. Die N-HaI Guppe enthaltenden Verbindungen können z.B. durch Verbindungen der allgemeinen Formeln (XIIa), (XIIb), und (XIIc)

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2106175	Dec-17-1970 984-FTG-21 CG-ug
ο
f 2 Κ I ^N-hal 2 S*	(XIIa),
O H (niedriges Alkyl) -C-N-hai	(XIIb),
'hai Ar-SO₂-N	(XIIo),

dargestellt werden, in denen Kai Halogen bedeutet; Ar Phenyl oder vorzugsweise substituiertes Phenyl und D Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet. Beispiele dafür sind N-Chlorsuccinimid, N-Brom^- succinimid, N-Chloracetamid, N-Bromacetamid, N-Chlorbenzcäsulfonamid, N-Chlortoluoftsulfonamid, oder N-Chlor-N-methyltoluidsulfonamid. Wird als Chlorierungsmittel eine Verbindung verwendet, die die N-BaI Gruppe enthält, so wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators ausgeführt,ätieff freie Radikale bilden kann, wie z.B. Azo-bis-niedriges Alkylperoxyd, DiaTkylperoxyd, Perester oder Hydroperoxyd. Azo-bis-isobutyronitril,2,2'-Azo-bis-(2-methyl-.jprop ionitril), Di-tert. -butylperoxyd. und Acetylperoxyd sind spezielle Beispiele für diese Katalysatoren. Der am meisten bevorzugte Katalysator ist 2,2-Azo-bis-(2-methyl-propionitril) und das am

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984-FTG-22 CG-ug

Ix.

meisten bevorzugte Halogen!erungsmittel ist N-Chlorsuccinimid. Im allgemeinen wird die R=ak-;ion . in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. schwachen organischen Säure oder chlorierten ,Kohlenwasserstoff en, wie z.B. Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff, «it Methylenchlorid, Chloroform, Essigsäure oder Ameisensäure durchgeführt. Sind organische Säuren anwesend, ist die Verwendung eines Puffers vorteilhaft. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur aber auch darüber ablaufen. Ist ein Katalysator anwesend, sollte die Temperatur zumindest so hoch sein, dass der Katalysator freie Radikale bilden kann.

Eine weitere Möglichkeit Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten,ist dadurch ge-

man

geben, dass !Verbindungen der allgemeinen Formel . »—

(XIII)

,^V^—CH₂

(XIII),

Y
worin R, X und Y die obige Bedeutung haben, und R_tein Atom oder eine Atomgruppe, die unter den Reaktionsbedingungen zusammen mit dem Wasserstoffatom am

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984-FTG-23

CG-Ug

C-5-Kohlenstoff abgespalten werden kann, bedeutet, einer Eliminierungsreaktion unterwirft, wobei die ^^-Doppelbindung eingeführt wird. Vorzugsweise stellt R,- eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, wie z.B. eine Aryl-SO,-Gruppe, eine Alkyl-SO,-Gruppe oder eine niedrige Alkanoyloxygruppe, oder Wasserstoff dar.

Die N-4-unsubstituierten lH-a^A^-T benzodiazepine finden als Ausgangsverbindungen für das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) Verwendung, wenn R,- in Formel (ΧΪΙΙ) Wasserstoff bedeutet. Die Ausgangsverbindungen werden einer Dehydrierung unterworfen die z.B. mit Dialkylazodikarboxylaten, wie Diäthylazodikarboxylat, mit einem Chinon, wie z.B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon oder Chloranil, oder mit eine^i Metallsalz der hypohalogenigen Säure, wie z.B. Natriumhypojodit, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, Alkoholen, Dioxan oder ähnlichem,

CG-ug

durchgeführt werden kann. Wurden Dialkylazodikarboxylate oder Chinone als Dehydrierungsmittel verwendet, sind die bevorzugten Lösungsmittel Benzol, Toluol oder Xylol, während bei der Verwendung eines Metallsalzes der Hypohalogenigen Säure, das bevorzugte Lösungsmittel Methanol ist. Die Wahl der Temperatur spielt keine entscheidende Rolle, im allgemeinen werden aber 0 bis 100⁰C und bei Vorhandensein eines Metallsalzes eier hypetfialoguilgen Sauru Raumtemperatur bevorzugt.

Bedeutet R^- in der Formel (XIII) eine veresterte Hydroxygruppe, können die Verbindungen der Formel (I) durch Eliminierung der Säure mit Basen erhalten · werden. Alkalimetallhydride, wie z.B. Natriumhydrid, Triäthylamin, Alkalimetallamide, z.B. Natriumamid, AlkalimetallalkoxydeyzB- Natriummothoxyd,sind bevorzugte Eliminierungsmittel. Die Reaktion kann in inerten organischen Lösungsmitte3n,wie ζ*Β. Aethern, Alkoholen oder Kohlenwasserstoffen wie Aethanol, Benzol« Toluol oder Dimethylformamid,bei Temperaturen von OO bis ungefähr 12O⁰C durchgeführt werden. Die Hydroxygruppe kann mit Karbonsäuren, z.B. Alkanoylgruppen wie Aoetyl, oder Aroylgruppen, wie Benzoyl, oder mit Sulfonsäuren, wie z.B. der Tosyl oder Mesylgruppe , verestert sein.

109840/.180S _n

BAD ORIGINAL

Dee-17-1970 .84-FTG-26 CG-ug

Die Ausgangsverbindungen der Formel (XIII) können durch eine Reaktion erhalten werden, bei der die 4-Hydrodyverbindungäi mifc dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurechlorid in Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -30 bis 100⁰C umgesetzt werden.

Zu Verbindungen der Formel (I) kann man auch gelangen, wenn man Ausgangsmaterialien der Formel (XIII), in denen Rp. eine freie Hydroxygruppe bedeutet, dehydratisiert. Diese Dehydratisierung kann mit Karbodiimiden, wie z.B. Dicyclohexylkarbodiimid, oder mit a-Alkinylaminen durchgeführt werden. Ein geeignetes Reaktionsmedium hierfür ist ein inertes organisches Lösungsmittel,wie z.B. Kohlenwasserstoffe oder Aether,von denen Benzol, Toluol oder Dioxan spezifische Beispiele sind. Vorzugsweise wird die Reaktion zwischen -20 und 100⁰C durchgeführt. Die Ausgangsverbindungen können durch Reduktion der entsprechenden 4-N-Oxyde mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators in organischen Lösungsmittel,wie z.B. Eisessig oder einem Alkohol,bei Temperaturen von 0°C bis _80°C erhalten werden.

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Dec-17-1970 984-FTG-27 CG-Ug

Eine weitere grundlegende Methode, Verbindungen der Formel (I) zu gewinnen, besteht darin, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV)

worin X und R die obige Bedeutung haben und hai Halogen darstellt, mit cscganometallischen Verbindungen der allgemeinen Formel (XV)

Me

(XV),

worin Y die obige Bedeutung hat,und Me die metallenthaltende Gruppe der organometallischen Verbindung darstellt, reagieren lässt. Bevorzugte organometal lische"\erbindungen sind die entsprechenden Phenylmagnesiumchloride und die entsprechenden Phenyllithium-jPhenylnatrium- oder Phenylkal ium verbindungen. Wird ein Phenylmagnesiumhalogenid als Ausgangsmaterial verwendet, können . Zwischenprodukte der allgemeinen Formel,wie sie unten angegeben ist, gebildet werden,

Mg hai

10 9 8 4.2/J 8 0 5

Dec-17-1970 984-FTG-28 CG-ug

die sich aber sofort weiter zum Endprodukt umsetzen« Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Kohlenwasserstoffe,wie Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe,wie z.B. Chlorbenzol, oder Aether, wie z.B. Tetrahydrofuran, Diethyläther oder Dioxan. Die Reaktion wird bei Temperaturen von minus 60 bis 3O⁰C durchgeführt.

Die Ausgangsνerbindungen können erhalten werden, wie dies Formelschema E zeigt:

R R

E :

hal-CH₂-CH^-NH

-N-CH₂-CH₂-NH₂

ORj

R Halogenierungs-I mittel z.B. CH₂ POCl ,

CH 2

hai

worin X, R und hai die obige Bedeutung fiafren,und R₇ eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt.

Zu Verbindungen der Formel (I) kann man auch gelangen, indem man Verbindungen der Formel (XVI)

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Dec-17-1970

984-FTG-29

CG-ug

(XVI),

worin X, R und Y die obige Bedeutung haben, isomerisiert, wobei die 3,4-Doppelbindung in die 4,5-Stellung des Benzodiazepinringes verschoben wird. Die Isomerisierung kann durch Behandlung des Ausgangsmaterials mit alkalischen Reagentien, wie z.B Alkalimetallalkoxyden, Alkalimetallhydriden oder tertiären organischen Aminen,eingeleitet werden. Natriummethoxyd, Natriumhydrid und Triäthylamin sind spezifische Beispiele dafür. Die Reaktion kann in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Kohlenwasserstoffen, Aethern oder Alkoholen, bei Temperaturen von -40 bis 120°C durchgeführt werden.

Eine brauchbare Methode zur Erhaltung der Ausgangsmaterialien ist dadurch gegeben, dass man Mischungen die einerseits die Verbindung mit der 3,4-Doppelbindung und anderseits die mit der 4,5-Doppelbindung enthalten, in ihre Komponenten auftrennt. Diese Mischungen werden bei Verfahren zur Einführung der

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2106175 Dec-17-1970 _Δ . 984-FTG-3O JJl CG-ug

Doppelbindung in die 4,5-Stellung des Diazepinringes gebildet, bei eignen Gruppen.wie z.B. verestertes Hydroxy, «S^SaBe^nprtMa^fe^efpBBEtes—^b^mse^ aus der Stellung 4 zusammen mit dem Wasserstoff in Stellung 5 eliminiert werden.

Eine weitere grundlegende Methode Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, umfasst ein Verfahren,bei dem Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII)

(XVII)

worin X, R und Y die obige Bedeutung, haben und Rg einen hydrolisierbaren Rest darstellt, einer Hydrolyse und Dekarboxylierung unterworfen werden. Die Hydrolyse wird durchgeführt, indem man Verbindungen der Formel (XVII) mit basischen Reagentien, wie z.B. Alkalimetallhydroxyden, Erdalkalime1d.lhydroxyden oder tertiären organischen Aminen^behandelt. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Triäthylamin sind spezifische Beispiele dafür. Die Dekarboxylierung geht bei Raumtemperatur

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se

Dec-17-1970

984-FTO-31 CG-ug

langsam, bei Anwendung von Hitze oder in einem stark sauren Medium schnell vor sich.

Die Ausgangsmaterialien kämen erhalten werden, wie dies Formelsehema F zeigt: R

Es besteht weiterhin noch die Möglichkeit, Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, indem man zuerst die entsprechenden N-I-unsubstituierten Verbindungen herstellt, und diese dann in die Verbindungen der Formel (I) durch Polyfluoralkylierung umwandelt, wie dies z.B. in den britischen Patentschriften

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984-FTG-32 CG-ug

Nr. 1,179,124 und 1,179,125 beschrieben ist. Weiters können auch zuerst Cχ3 entsprechenden PoIyfluoracylverbindungen hergestellt werden, z.B. durch N-1-Acylierung der entsprechenden N-1-unsubstiuierten Verbindungen, die dann an der Ketogruppe reduziert waden.

Wie schon vorher erwähnt, sind die oben beschriebenen Verfahren solche, die für die Herstellung von schon früher bekannten Verbindungen mit ähnlichen Struktur beschrieben wurden. Diese Verfahren sind z.B. aus der U.S. Patentschrift No. 3,109,843, aus der belgischen Patentschrift Nr. 745,852, aus der kanadischen Patentschrift Nr. 810,226 und aus den veröffentlichten holländischen Patentanmeldungen Nr. 68 03724, 68 01612, 68 11363, 68 12560, 69 06972 und 69 08475 bekannt.

Die 4-N-Oxyde der Verbindungen der Formel (I) können durch die Formel

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dargestellt werden, worin X, Y und R die obige Bedeutung haben. Die 4-N-Oxyde können dirch kontrollierte Oxydation der Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, wobei z.B. Persäuren,wie m-Chlorperbenzoesäure,, verwendet werden.

In den folgenden Beispiele wird die Herstellung representativer Verbindungen d"er Erfindung beschrieben.

Beispiel 1

Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-l- (2,2,2-tri..-fluoräthyl)-5-(o-fluorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepin.

Es werden 3,9 g N-(p-Chlorphenyl)-N-(2,2,2-trifluoräthylJ-N^Co-fluorbenzoylJ-äthylendiamin mit 17 g Phosphapaitoxyd und 40 ml. Phosphoroxychlorid 20 Stunden lang bei 110 - 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und langsam auf Eis und 300 ml 4N Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Mischung wird mit Aether gewaschen und mit 10-N Natriumhydroxyd basisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenehlorid extrahiert,das Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert,und man erhält 7-Chlor-

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2,3-dihydro-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-i)-(o-fluorphenyl). lH-l,4-benzodiazepin, Schmelzpunkt 81-83⁰C.

Beispiel 2

Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-l- (2,2, 2-trif luoräthyl )-5-phenyl-lH-l, 4-benzodlazepin.

Eine Lösung von 1,5 g N-[2~(4-chlor-2-benzoyl-N (2,2,2-trifluoräthyl)anilino)äthylJbenzamid in einem Gemisch, von 10 ml konzentrierter Salzsäure und 20 ml Aethanol werden am Wasserbad 30 Stunden erhitzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die dabei entstehende wässerige Phase wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und es wird wiederum mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und jn Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2^2,2-trifluoräthyl)-5-phenyllH-l_#4-benzodiazepin, Schmelzpunkt 65-67,5⁰C.

Beispiel 3

Herstellung von 7-Οι1ογ-2,3-dihydro-l-(2,2,2-tri -fluoräthyl)-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin.

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Es werden 0,3 g 2-(2,2,2-trifluoräthyl)amino-5-chlorbenzophenon-N -(ß-chloräthyl)imin 17 Minuten lang auf 150⁰C gehalten. Dann wird das Reaktionsprodukt abgeidihlt, mit verdünnter Kaliumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wird in Vakuum verdampft und nach Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin, Schmelzpunkt

Beispiel 4

Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-IH-I,4-benzodiazepin,

1,3 g 2-(2,2,2-trifluoräthyl)amino-5-chlor-benzophenonimin in 15 ml Aethylendibromid werden bei Rück.-' flusstemperatur 24 Stunden lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure und Aether behandelt. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen, wobei das nicht reagierte Imin hydrolisiert. Danach wird die wässerige Schicht getrennt, mit verdünnter Natronlauge /ersetzt und mit Aether extrahiert. Das Lösungsmittel wird /erdampft, und man erhält nach

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dem Umkristallisieren aus Hexan 7-Chlor-2,;5-dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin, Schmelzpunkt 65 - 67*5 C.

Beispiel 3

Herstellung von. 7-Nitro-^^-dihydro-l-(2,2,2-trif luoräthyl)·^-(o-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin.

Zu einer gekühlten Suspension von 5 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 70 ml wasserfreiem Benzol werden 10 g 2- (2,2,2-Trifluoräthyl)-amino-5-nitro-2-fluor-benzophenon zugegeben. Dann wird das ReaK-tionsgemisch bis zur RücKflusstemperatur erhitzt und nach dem darauffolgenden Abkühlen eine Lösung von 1,4 g Aethylenimin in 20 ml Benzol in kleinen Mengen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde gerührt, dann auf Eis gegossen und mit 25 g Kaliumhydroxyd versetzt. Die abgetrennte organische Schicht wird mit verdünnter Salzsäure gewaschen, die saure Schicht wird alkalisch gemacht und mit Aether extrahiert. Die Aetherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus PetroLäther erhält man 7-Nitro-2,3-dihydro-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-(o-fIuorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin.

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Beispiel 6

Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro -1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin.

Zu einem Gemisch von 8,2 g Benzonitril und 15 g N-(2,2,2-trifluoräthyl)-N-(2-chloräthyl)-p-chloranilin werden 9 g Zinntetrachlorid zugegeben und diese Mischung wird drei Stunden lang auf 120 C gehalten. Nach dem Abkühlen werden 80 ml Aether und200 ml verdünnte Natriumhydroxydlösung zugegeben. Die Aetherschicht wird abgetrennt, dretnal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Nach Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin, Schmelzpunkt 65-67,5 C.

Beispiel 7

Herstellung von 7-Chlor-2,5-dihydro-l-(2,2,2-tri-•fluoräthyl)-5-phenyl-lH-l,4-b&nzodiazepin.

10 g 7-Chlor-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion in 300 ml Aceton werden mit Wasserstoff und 10 g Raneynickel (welches zuerst mit Wasser, dann mit Aethanol und

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1 α cG-ug

schliesslich mit Aceton gewaschen wurde) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, und nach dem Abkühlen wird das Raneynicicel abfiltriert und mit Aethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden /erdampft, die Rückstände in Methylenchlorid aufgenommen und die dabei entstehende: Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet ο Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand wiederum in Aether gelöst und die Lösung mit Kalter, verdünnter Salzsäure extrahiert. Das erhaltene wässerige Extrakt wird mit verdünnter Natriumhydroxydlösung versetzt und wiederum mit Aether extrahiert. Das ExtraKt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther wird 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin erhalten, Schmelzpunkt 65-67,5°C.

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Beispiel 8

Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2,2,2-trifluoräthyl) -3-(o-fluorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepin,

Zu einer Lösung von 1,3g 7-Chlor-2,3-<3ihydro-l-(2,2,2-trif luoräthyl)-5- (o-ilucrphenyl) 14H-1,4-benzodiazepin-4-N-oxyd in 20 ml Chloroform werden 2,5 ml Phosphortrichlorid hinzugegeben.Die Lösungwird eine Stunde bei Rüctcflusstcmperatur gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und in ^;-in« Mischung von Methylenchlorid, 50^igem überschüssigem Kaliumhydroxyd und Eis gegossen. Nach heftigem Rühren wird die organische Schicht abgetrennt und die wässerige Phase dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser fünfmal gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird ■/erdampft und der Rückstand aus Petroläther um-Kristallisiert, um 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-(o-fluorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepin, Schmelzpunkt 8l-83°C, zu erhalten.

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Beispiel 9 Herstellimg von 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2,2,2-tri-

fluoräthyl) -5-(o-chlorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepinhydrochlorid.

Zu ^.iner gekühlten, (-3° bis +i3°C) gerührten Lösung von 11,8 g 7-Amino-2,3-dihydro-l-(2,2,2-trifluoräthyl )-3-(o-chlorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepin-dihydrochlorid in 40 ml IN Chlorwasserstoffsäure werden innerhalb ν on,. 10 Minuten 40 ml IN wässerige Natriummitritlosung zugegeben. Die dabei entstehende Lösung des Diazoniumsalze, das sich innerhalb von 10 Minuten bildet, wird nun zu einer heissen gerührten Lösung von 3,7 g Kupferchlorid in 70 ml konzentrierter Salzsäure, welche mit 40 ml Wasr-er verdünnt worden ist, zugegeben. Das Reaktionsgem.is ch wird 10 Minuten lang bei 80 - 90 C gehalten, dann abgekühlt und auf Eiswasser und eine überschüssige Menge Ammoniumhydroxyd gegossen. Nach Extraktion nit ffcthylenchlorid wird die organische Schicht getrocknet, das Lösungsmittel in Vakuum verdampft und der Rückstand in Aethanol gelöst. Es wird nun aethanolische Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Lösung wiederum i«üiiMMMV

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Nach Zugabe von Aether erhält man 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-(o-chlorphenyl)-IH-Ij4-benzodiazepin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 188-198⁰C.

Beispiel 10

Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2_f2,2-triflUoräthyl)-5-phenyl-lH-l,4-benzpdiazepin.

Eine Lösung von 120 mg 2,3-Dihydro-l-(2,2,2-tri fluorSthyl)-5-phenyl-lH-l,4-benzodiaztpin und 65*1 rog N-Chlorsuccinimid in 4 ml Methylenchlorid werden unter Stickstoff 24 Stunden lang unter Rückfluss¹ gekocht. Das Lösungsmittel wird sodann im Vakuum verdampft, und der Rückstand wird mit Aether fünfmal extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden filtriert und mit Wasser gewaschen, um das überschüssige Succinimid zu zerstören. Es wird sodann über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther erhält man 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin, Schmelzpunkt 65-67*5°C.

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Beispiel 11

Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin.

Zu einer Lösung von 3,4 g 7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-4-(p-toluolsulfonato)-IH-I,4-benzodiazepin in 38 ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid wird eine Dispersion von 0,3 g Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann 48 Stunden ruhen gelassen. Es wird danach in 100 ml Wasser gegossen und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die /ereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, sodann wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 7-Chlor-2,3-dlhydro-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin, Schmelzpunkt 65-67,5°C.

Beispiel 12

Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2,2_J2-trlfluor äthyl)-5-Phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin.

2,2 g 7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(2,2,2-trifluor-. äthyl)-4-acetoxy-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin in

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30 ml Aethanol werden mit 5 ml Triethylamin 30 Minuten lang auf Rückfluss gekocht. Sodann wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, undder Rückstand wird über Silicagel mit Aether und Hexan chromatographiert. Es werden zuerst geringe Mengen an 7-Chlor-l,2-dihydro-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-5H-l,4-benzodiazepin isoliert, wonach 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepln die Chromatographiesäule verlässt. Schmelzpunkt 65-67,5°C.

Beispiel 13

Herstellung von 7-Chlor-2_J3-dihydro-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin.

0,7 g 7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(2,2_J2-trifluoräthyl) ^-hydroxy^-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin und 0,6 gDicyclohexylkarbodiimid werden in 20 ml Toluol 20 Stunden auf Rückfluss gekocht. Es wird sodann der ausgefallenen Dicyelohexylharnstoff . durch Filtrieren getrennt^ und die Filtrate werden dreimal mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Ammoniak versetzt und mit Methylenchlorid wiederum extrahiert. Die

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Lösung wird über Näteiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 7-Chlor-2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin, Schmelzpunkt 65-67,5°C.

Beispiel 14

Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2,2,2-trif luoräthyl·) -5-Phenyl-lH-l, 4-ben zodiazepin .

Zu einer Lösung von 4,5 g 5,7-Dieh.,. jr~2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-IH-I,4-benzodiazepin in 75 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von Phenylmagnesiumbromid in 250 ml Tetrahydrofuran gegeben und die Lösung eine Stunde auf Rückfluss temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird mit 400 ml Aether verdünnt und die Lösung mit Essigsäure angesäuert. Die wässerige Phase wird getrennt, mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über "Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther wird 7-Chlor-2,3-dihydro-.l- (2, 2, 2-trif luoräthyl )-

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S-phenyl-lH-lj^-benzodiazepin, Schmelzpunkt 65-67,5°C, erhalten.

Beispiel 15

0,32 g· 7-Chlor-l,2-dihydro-l-(2,2,2r.trifluoräthyl)· 5-phenyl-5H-l₅4-benzodiazepin und 0,1 g Natrium in 10 ml Aethanol werden eine Stunde lang gerührt, sodann wird mit Eisessig neutralisiert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Methylenchlorid und Natriumhydroxyd aufgenommen,und die organische Schicht wird getrennt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther erhält man 7-Chlor-2,3-dihydrol-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin, Schmelzpunkt 65-67,5 C.

Beispiel l6

Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2,2,2-tr1-fluoräthyl)-5-(o-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin 4,1 g Aethyl-7-chlor-2,3-dihydro-l-(2,2,2-trifluor-

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äthyl)-5-(o-fluorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepin-3-karboxylat werden in 40 ml Dioxan gelöst und in Gegenwart von 40 ml verdünnter wässeriger Natriumhydroxydlösung sechs Stunden lang bei Raumtemperatur und unter Stickstoff gerührt. Das Rühren wird bei Rückflussftemperatur 4 Stunden lang fortgesetzt. Es wird sodann das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, die getrennte organis.'che Schicht dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther erhält man 7-Chlor-2,3-dihydro-1-(2,2,2-trif luoräthyl) -5- (o-f lüor.- " phenyl)-IH-I,4-benzodiazepin, Schmelzpunkt 81-83⁰C.

Beispiel 17

Herstellung von N-(p-Chlorphenyl)-N-(2, 2, 2-trifluoräthyl)-äthylend iamin.

84 g p-Chlor-N-(2,2,2-trifluoräthyl)-anilin werden langsam zu einer gerührten Suspension von 29,3 S Aluminiumchlorid in 200 ml Wasserfreiem Benzol bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Beendung der Zugabe wird das Reaktionegemisch 20 Minuten auf Rüokflusstemperatur erhitzt und danach werden 20,6 g Aethylen-

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imin langsam in daßReaktionsge£äss überdestilliert. Das Gemisch wird über Nacht bei 5O-53°C gelassen. Das Gemisch wird sodann gekühlt, auf 500 g Eis ausgegossen und Natriumhydroxyd (100g) in kleinen Mengen zugegeben. Die organische Schicht wird getrennt und die wässerige mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden konzentriert und mit 5# Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Das Säureextrakt wird sodann basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel eingedampft und man erhält N-(p-Chlorphenyl) -N- (2, 2,2-trif luortä thyl) -äthylendiamin.

Beispiel 18

Herstellung von N-(p-Chlorphenyl)-N-(2,2,2-trifluoräthyl-N -(p-fluorbenzoyl)-äthylendiamin.

10,0 g N-(p-Chlorphenyl)-N-(2,.2,2-trifluoräthyl)-äthylendiamin in 40 ml wasserfreiem Aether werden mit 4 g Triäthylamin im Eisbad gerührt. Es werden aodmin 8,8 g o-Fluorbenzoylchlorid langamn zu der kalten Mischung augefceben und weitere zwei Stunden gerührt, sodann 100 ml Methylenchlorid beigegeben,

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und das Gemisch der Reihe nach mit 5i» Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, mit 10$ Natriumhydroxydlösung und wieder mit Wasser extrahiert. Die organische Schicht wird getrennt, Über Natriumsulfat getrocknet und-das Lösungsmittel wird in Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf eine Chromatograpiesäule aufgegeben, wobei sich 300 g Silicagel in dieser befinden und Methylenchlorid verwendet wird. Fraktionen von 500 ml werden gesammelt, wonach die Fraktionen 2 und 3 eingedampft werden, um das gewünschte Produkt, welches nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid und Hexan rein erhalten wird, zu gewinnen. Schmelzpunkt 80-82°C.

Beispiel 19 Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2,2,2-tri-

fluoräthyl)-5-(o-fluorphenyl)-H-I,4-benzodiazepin-4-oxyd.

0,1 g 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-(o£"luorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin werden in 10 ml 1,2-Dichloräthan gelöst, worauf 0,06 g 85# m-Chlorperbenzoesäure zugegeben werden. Das Gemisch wird

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über Nacht bei 4O-5O°C gerührt, sodann 4 Stunden lang auf 6b-65°C erhitzt und drei Stunden auf Rückflusstemperatur gekocht, während dessen man den Reaktionsablauf mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Das gekühlte Reaktionsprodukt wird sodann chromatographiert, wobei Silicagel und Hexan verwendet wanden. Das Gemisch wird sodann mit Aether eluiert, bis sämtliches gelbgefärbte Material aus der Säule entfernt ist. Es wird sodann das Silicagel mit Methylacetat gewaschen, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit gesättigter Natriumdicarbonat· lösung und Wasser geschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird getrennt und über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird verdampft und man erhält die verunreinigte gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von I6O-I62 C. Nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid und Hexan erhält man 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2,2,2-trifluorathyl)-5-(o-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxyd, Schmelzpunkt 163-164,5°C.

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984-FTG-51 If Q CG-ug

Beispiel 20

Herstellung; von ^7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2_J2_J2-trifluoräthyl-5-(o-fluorphehyl)-IH-I,4-benzodiazepin.

Zu einer Lösung von 1,5 g 7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-(o-fluorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepin in 20 ml Benzol werden 0,9 g Diäthylazodikarboxylat zugegeben. Das Lösungsmittel muss dabei vollständig wasserfrei sein. Das Gemisch wird nun eine Stunde auf RUckflusstemperatur erhitzt, das dabei ausgefällte Diäthylhydrazodikarboxylat wird abfiltriert und das Lösungsmittel des Filtrates eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert und man erhält 7~Chlor-2,3-dihydro-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-(o-fluorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepin, Schmelzpunkt 81-83⁰C.

Setzt man in diesen Beispielen analoge Ausgangsmaterialien ein, so kann man andere Verbindungen der Erfindung erhalten. Z.B. kann o-Chlorbenzoylchlorid oder Benzoylchlorid anstatt o-Pluorbenzoylchlorid verwendet werden, wobei man N-(o-Chlorphenyl)-N-(2,2,2-trifluoräthyl)-N-(o-ohlorbenzoyl)-Ethylendiamin und N-(p-Chlorphenyl)-N-(2,2,2-trifluoräthyl)~

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984-FTG-52

N -benzoyl-äthylendiamin erhält. Unterwirft man diese beiden Diamine einer Zyklislerungsreaktion, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, so kann man 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-5_(o-chlorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepin und 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2,2> 2-trifluoräthyl)-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin gewinnen. In gleicher Weise kann man auch p-Trifluormefchylbenzoylchlorid oder m-Nitrobenzoylchlorid in den Reaktionsschemen der Beispiele 1 und 18 einsetzten und man erhält 7-Chlor-2,5-dihydro-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-{p.-trif luormethylphenyl) -IH-I, 4-benzodiazepin und 7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-(m-nitrophenyl) -IH-I, 4-benzodiazepin.

Verwendet man p-Nitro-N-trifluormethylanilin in Beispiel 17, so kann man N-(p-nitrophenyl)-N-trifluormethyläthylendiamin herstellen. Durch Acylierung des letzteren mit p-Toluylbromid kann N- (nitrophenyl) -N-tr if luormethyl-N- (p-toluyl) -ethylendiamin erhalten werden,welches zu 7-Nitro-2,3-dihydro■ 1-trif luormethyl-5- (p-toluyl)-IH-I, 4-benisodiazepin zyklisiert werden kann. In der gleichen Art kann man p-Trifluamethyl-N-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)-anilin in Beispiel 17 einsetzen und man erhält dabei

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984-FTE-53 CG-ug

N-(p-Trifluormethyl)-N-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)-äthylendiamin.

Durch Acylierung mit m-Anisoylchlorid kann p-Trifluormethyl-N-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)-N-(manisoyl)-äthylendiamin hergestellt werden, welches wiederum zu 7-Trifluormethyl-2,3-dihydro-l(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)-N -(m-anisyl)-lH-l,4-benzodiazepin zyklisiert werden kann.

Die erfindungsgemässen Verbindung ... der allgemeinen Formel (I), ihre 4-N-Oxyde und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze üben einen Einfluss auf das zentrale Nervensystem aus, wie durch pharmakologische Standafdmethoden festgestellt worden ist, und sind wertvolle Beruhigungsmittel, beziehungsweise Mittel zur Beseitigung von Angstzuständen. Ausserdem sind die neuen Verbindungen wertvolle Mittel gegen Konvulsionen und haben muskelerschlaffende Eigenschaften, Bei den pharmakologischen ' Untersuchungen wurden erhebliche Unterschiede zwischen einer Beruhigungsdosis und einer Dosis,die eine neurologische Beeinträchtigung bewirkt, festgestellt. Das therapeutische Verhältnis (Verhältnis

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984-FTG-54 CG-ug

der wirksamen Dosis, die erforderlich ist,um eine neurologische Beeinträchtigung zu verursachen,zur effektiven Dosis,die erforderlich ist,um eine beruhigende Wirkung zu erzielen) ist bei den erfindungsgemässen Verbindungen bedeutend höher, als bei den zur Zeit bekannten analogen Verbindungen beobachtete Verhältnis.

Durch verschiedene Standardlaboratoriumsuntersuchungen wie sie z.B. in "Antagonism of Pentylen Tetrazole, Everret und .Richard, J.Pharm. und Exp. Ther., VoI, 8l, Seite 402 (1944) und Antagonism of Maximal Electro-Shock-Induced Seizures in Mice, Synward, E.A. et al,J.Pharm. und Exp. Ther. Vol. I06, Seite 319 (I952) "The Central Nervous System Activity and Acute Toxicity;" Irwin, Science I36, Seite 12J5 (1962); "Antogonism of Foot-Shock Induced Fighting in Mice", Tedeschi, et al., J. Pharm. und Exp.Ther., Vol. 125,Seite 28 (1949) und "Taming Activity in Monkeys, Randall, Diseases of the Nervous System", Vol. 21, Seite 7 (i960) beschrieben sind, wurde festgestellt, dass, wenn die Verbindung als Mittel zur Beseitigung von Angstzustanden verwendet wird, die Dosierung etwa 0,1 - 5 mg pro kg Körpergewicht

"⁵^" 1 098 AO/ 1 805

CG-Ug

b'2

per Tag (aufgeteilt auf mehrere Dosen) betragen sollte; dass, wenn die Verbindung als Beruhigungsmittel verwendet wird, die bevorzugte Menge etwa 2 bis 30 mg pro kg Körpergewicht per Tag (aufgeteilt auf mehrere Dosen) zu sein scheint; dass für muskelentspannende^Wirkungen die erforderliche Dosis zwischen 0,1 und 1,5 mg pro kg Körpergewicht und Tag liegt (aufgeteilt auf mehrere Dosen) und dass, wenn die Verbindungen als sedativ-hypnotisches Mittel verwendet werdendie wirksame Dosis etwa 3-10 mg/kg Körpergewicht und Tag in einer Dosis beträgt. Orale Verabreichung ist in allen Fällen die bevorzugte Verabreichungsform.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten verabreicht werden. Normalerweise wird ein geeigneter pharmazeutischer Träger verwendet. Der Träger wird je nach Verabreichungsform, physikalischen Eigenschaften der Verbindungen und üblicher pharmazeutischer Praxis gewählt. Der Träger sollte nicht mit der aktiven Verbindung reagieren. Bevorzugt werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral verabreicht, obwohl parenturale und topische Verabreichungen auch möglich sind. Die pharmazeutischen

109840/1806

CG-ug

Zusammensetzungen, die die aktiven Verbindungen dieser Erfindung enthalten, Können in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupe, Elixiere, Suspensionen, Salben und Cremen verwendet werden.

Bei der Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen können solche pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel,wie z.B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe , Harze und Vaseline,verwendet werden.

Die nun folgenden Beispiele zeigen typische Tabletten- und Kapselzusammensetzungen, die di'e erfindungsgemassen Verbindungen enthalte». Die beschriebenen Zusammensetzungen sind nur als Beispiele zu betrachten und sollen· keineswegs als eine Beschränkung aufgefasst werden.

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FTG-57-984

«,-ir

1. Herstellung von Dragees

Zusammensetzung mg/braget

7-Chlor-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-

2,3-dihydro-5- (o-f luorphenyrjT-

IH-I,4-benzodiazepin 100.0

Laktose, USP 123-0

Dikalziumphosphat 70.0

Natriumlaurylsulfat 15.0

Polyvinylpyrrolidon 15-0 Wasser 50 ml/l00ö Dragees

Stärke 30.0

Natriumlaurylsulfat 3.0

Magnesiumstearat 3.O

Total 359.O

Verfahren;

Das 7-Chlor-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-2,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepin wird mit der Laktose, dem Dikalziumphosphat und dem Natriumlaurylsulfat gemischt. Die Mischung wird durch ein Sieb Nr. 60 gesiebt und mit einer wässerigen Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, granuliert. Falls notwendig, wird zusätzlich Wasser hinzugefügt, um das Pulver in pastöse Form zu bringen. Die Stärke wird hinzugefügt, und es wird weiter gemischt, bis ein einheitliches Granulat entstanden ist. Das

-f 109840/18 0

Μ.

Dec-17- 1970

98^-F

CG-ug

Granulat wird durch ein Sieb Nr. 10 gesiebt und in einem Ofen bei 100°C 12 bis 14- Stunden lang getrocknet. Dann wird das Granulat durch ein Sieb Nr. 16 gesiebt, Natriumlaurylsulfat und Magnesiumsulfat werden hinzugemischt, und die Mischung wird auf einer Tablettiermaschine in die gewünscht Form gebracht.

Ueberzug

Die oben erhaltenen Tabletten werden mit Lack überzogen und mit Talk bestreut, um Wasseraufnähme zu verhindern. Weitere Schichten werden aufgebracht, um der Tablette die gewünschte Form zu geben. Danach werden farbige Schichten aufgetragen, bis der gewünschte Farbton erreicht ist. Nach dem Trocknen werden die Dragees poliert, um ihnen einen gleichmassigen Glanz zu verleihen.

II. Herstellung von Raspeln Zusammensetzung mg/fcapsel

7-Chlor-l-(2,2,2-trifluoräthyl) 2,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-lH-1,4-benzodiazepin 100.0

Natriumlaurylsulfat 20.0

Laktose . 279-0

Magnesiumstearat _Λ _Ä 101.0

109840/1-Wl-—

Total 500.0

984-FTG-59 CG-ug

Verfahren:

Das 7-Chlor-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-2,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin wird mit dem Natriumlaurylsulfat und der Laktose gemischt und die Mischung durch ein Sieb Nr. 8o gesiebt. Magnesiumstearat wird hinzugefügt und die Mischung in der gewünschten zweiteiligen Gelatinkapsel eingekapselt.

III. Herstellung von Depositorien

mg/2 g

7-Chlor-l-(2,2,2-trifluoräthyl) 2,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)~lH-1,4-benzodiazepin,, fein, gemahlen 100

Theobromaöl, bis Gesamtgewicht 2 g

Verfahren;

Aus dem 7-Chlor-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-2,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin und dem geschmolzenen Theobromaöl wird ein Brei hergestellt. Die geschmolzene Mischung wird in vorbereitete Formen gegossen und abgekühlt.

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984-PTG-6O CG-ug

st

Dem Fachmann ist es selbstverständlich, dass die oben beschriebenen Zubereitungen in ihren Zusammensetzungen variiert werden und dass sie durch viele andere Verfahren erhalten werden können. Insbesondere Rönnen andere erfindungsgemässe Verbindungen als aktive Substanzen in den oben beschriebenen Zubereitungen verwendet werden.

Sf 1Q9840/180S

Claims

Patentansprüche

lly Verfahren zur Herstellung neuer Benzodiazepine der allgemeinen Formel (I)

(D,

deren 4-N-Oxyde und der Salze von beiden, worin X Halogen, Trifluormethyl" oder Nitro, Y Halogen, Wasserstoff, Trifluormethyl,Nitro, Hydroxy, niedriges Alkyl oder niedriges Alkoxy, und R eine Polyfluor-niedriges Alkyl-Gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen nach Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung von Verbindungen mit ähnlicher Struktur beschrieben worden sind.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Ausgangsverbindung,die sich von einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder einem 4-N-Oxyd davon nur dadurch unterscheidet, dass der Diazepinring an einer Stelle offen

der
ist, wobei an jedem Teil/Bruchstelle des Ringes Atome oder

Atomgruppen vorhanden sind, die während der Reaktion unter Bildung einer Verbindung abgespalten werden, einer Zykli-

109840/1808

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984-FTG-62 IK-Jl

ίο

sierungsreaktion unterworfen wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II)

(II),

einer intramolekularen Kondensation unterworfen wird, wobei in der Formel R und X wie im Anspruch 1 definiert

sind, Z Wasserstoff, die -h-ß^f^Y oder -

Gruppe bedeutet und wenn Z für Wasserstoff steht, L die -CHp-CHp-NH-CO Gruppe, wenn Z für -C-V ^f steht, L die

\
Y

Gruppe und wenn Z für -C=N-CH₂-CH₂-X, steht,

Y L Wasserstoff bedeutet, wobei Y wie im Anspruch 1 definiert ist, Rj, eine freie oder geschützte Aminogruppe darstellt und X, für eine Gruppe steht, die während der Reaktion zusammen mit dem Wasserstoff atom, das für L steht,, abgespalten werden kann, dass gegebenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ihre 4-N-Oxyde überführt werden und dass die Ver-

1 0 9 8 4 0 / 1 8 0 5

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bindungen der Formel (I) oder die 4-N-Oxyde davon als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze aufgearbeite t werden.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindung eine Verbindung der allgemeinen

Formel (III) R

(in),

verwendet wird, worin X, Y und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet« dass die intramolekulare Kondensation der Verbindungen der Formel (III) mit Hilfe von vorzugsweise anorganischen Dehydratisierungsmitteln durchgeführt wird.
6, Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Dehydfttisierungemittel aus einem Gemisch von Phosphorpentoxyd und Phoephoroxychlorid besteht.

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984-FTG-64 CG-re
7. Verfahren nach den Ansprüchen 4 bis 6,dadurch gekennzeichnet, dass das bei der intramolekularen Kondensation erhaltene Endprodukt mit organischen Lösungsmitteln extrahiert wird.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 4 bis 7» dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindung der Formel OiII) eine solche verwendet wird, in der X Chlor bedeutet.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindung der Formel (III)

) eine solche verwendet wird, in der für R 2,2,2-trifluoräthyl steht.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 4 bis 9* dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindung der Formel (III) eine solche verwendet wird, in der Y Wasserstoff oder Fluor, vorzugsweise o-Fluor, bedeutet.
11. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

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984-FTG-65 CG-re

verwendet wird, worin X, Y und R die im Anspruch 1 und R. die im Anspruch J5 angegebene Bedeutung haben.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die intramolekulare Kondensation der Verbindungen der Formel (IV) in einem inerten oi anisehen Lösungsmittel bei Temperaturen von 20 bis 100⁰C durchgeführt wird.
13· Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet dass als Ausgangsverbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) ■ \ ■

R
NH

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CG-re

verwendet wird., worin X, Y und R die im Anspruch 1 und X₁ die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben.
14. Verfahren nach Anspruch Y^, dadurch gekennzeichnet, dass AusgangEvyrbindungen der Formel (V) verwendet werden, bei denen für X-, ein anorganischer oder'-rganischer Esterrest, vorzugsweise Halogen, Arylsulfonato oder Alkylsulfonate steht.
15. Verfahren nach den Ansprüchen I3 und 14,dadurch gekennzeichnet, dass die intramolekulare Kondensation der Verbindungen der Formel (V) bei Temperaturen von 50 bis 150⁰C erfolgt.
16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine erste Verbindung, die den Phenylrest und Teile des in Formel (I) daran kondensierten Diazepinringes enthält mit einer zweiten Verbindung, die diejenigen Teile des Diazepinringes enthält, die in der ersten Verbindung nicht enthalten sind, kondensiert wird, wobei beide Verbindungen an den Stellen, an denen sie unter Ringschluss zusammentreten, Atome oder Atomgruppen aufweisen, die während der Reaktion abgespalten werden.

-6f-

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984-FTG-67

GC-re
17. Verfahren nach Anspruch l6, dadurch gekennzeichnet, dass eine erste Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

_χ ~ ν ^ (VI),

mit einer zweiten Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

X-CH₀-CH -X₀ (VII),

C- C. ρ C-

kondensiert wird, wobei in den Formeln R, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, T ein Sauerstoffatom oder eine Ininogruppe darstellt und, wenn T eine Iminogruppe bedeutet, Xp für eine Gruppe steht, die während der Reaktion mit den am Stickstoff befindlichen Wasserstoffatomen abspaltbar ist und, wenn T Sauerstoff bedeutet, beide Xp zusammen für eine I minogruppe stehen, dass gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel (i) in ihre 4-N-Oxyde überführt werden und dass die Verbindungen der Formel (i) oder die 4-N-Oxyde davon als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze aufgearbeitet werden.
l8. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass als erste Verbindung eine Verbindung der Formel (VI), worin T NH bedeutet und als zweite Verbindung eine Verbindung

109840/1806 .

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984-FTG-68

CG-re

der Formel (VIl) Verwendung findet, worin jedes X„ eine reaktive organische oder anorganische Estergruppe darstellt.
19. Verfahren nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet, dass als zweite Verbindung eine Verbindung der Formel (VII) verwendet wird, worin jedes Xp Halogen, vorzugsweise Brom, bedeutet.
20. Verfahren nach Anspruch 1?, dadurch gekennzeichnet, dass als erste Verbindung eine Verbindung der Formel (VI), worin T Sauerstoff bedeutet*und als zweite Verbindung Aethylenimin eingesetzt wird.
21. Verfahren nach Anspruch l6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)

(VIII),

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (ΊΧ)

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_f ^ 984-FTG-69 h T CG-re

kondensiert wird, wobei in den Formeln R, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X-, für eine Gruppe steht, die während der Reaktion zusammen mit dem in Formel (VIII) dargestellten Wasserstoffatom am Phenylring abgespalten wird, dass gegebenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel (i) in ihre 4-N-Oxyde überführt werden und dass die Verbindungen der Formel (i) oder die 4-N-Oxyde davon als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze aufgearbeitet werden.

)
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweise AlCl, oder.-SnCl₂;; durchgeführt wird.

23- Verfahren nach einem der Ansprüche 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem Temperaturbereich von 50-20O⁰C, vorzugsweise 100 bis 150⁰C, durchgeführt wird.

24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (X)

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S u Dez-17-1970 ν δ 984-FTG-7O GC-re

worin R, X und Y wie im Anspruch 1 definiert sind, aber

solche
nicht/Substituenten darstellen, die unter den angewandten

Reaktionsbedingungen e±ie Veränderung erfahren, Q eine -CH₂-, -C^~ oder -C^⁰ Gruppe bedeutet, für den Fall, dass Q die Methylengruppe bedeutet, η gleich eins ist und wenn Q die -C^ oder -C^ Gruppe bedeutet, η gleich null oder eins ist, an den Stellungen 2 und/oder 4 reduziert wird, dass gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ihre 4-N-Oxyde überführt werden und dass die Verbindungen der Formel (I) oder die 4-N-0xyde davon als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze aufgearbeitet werden.

25· Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass -5 als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel (X) verwendet wird, worin Q für die -C^ oder -C-*""" Gruppe steht und η gleich null ist und dass die Reduktion durch katalytische Hydrierung erfolgt.

26. Verfahren nach Anspruch 25* dadurch gekennzeichnet, dass ) die Reduktion mit LiAlH₂, erfolgt.

27. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel (X) eingesetzt: wird, worin Q die Methylengruppe und η gleich eins bedeutet.

-20- 109840/1805

Deζ-17-1970

. _Δ ■ 984-FTG-71 O 7 CG-re

28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit PCI., erfolgt.

29. Verfahren nach Anspruch 1 für Verbindungen der allgemeinen Formel (i), worin X Halogen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (Xl)

(XI),

worin R und Y wie im Anspruch 1 definiert sind und A Wasserstoff oder die NH_p-Gruppe bedeutet, in Stellung 7 halogeniert werden, dass gegebenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel (i) in ihre 4-N-0xyde überführt werden und dass die Verbindungen der Formel (I) oder die 4-N-0xyde davon als solche oder in Form ihrer iharmazeutisch-verwendbaren Salze aufgearbeitet werden.

30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel (XI) . eingesetzt wird, worin A die NH_p-Gruppe bedeutet und dass diese Ausgangsverbindung einer Diazotisierung und darauffolgenden Sandmeyer-Reaktion unterworfen wird, um die Diazoniumgruppe durch das gewünschte Halogenatom zu ersetzen.

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GC-re

31. Verfahren nach. Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel (XI) eingesetzt wird, worin A für Wasserstoff steht und dass diese Ausgangsverbindung mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird.

.Verfahren nach Anspruch 3I, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenierungsmittel Halogenkationen zur Verfügung stellen kann.

33· Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass als Halogenierungsmittel molekulares Halogen, Ester der Hypohalogensäuren oder vorzugsweise die ^N-hal Gruppe enthaltende Verbindungen wie Verbindungen der allgemeinen Formeln (XIIa), (XIIb) and (XIIc)

CH„ C^

j ^d ^N-hal (XIIa),

K - <₀

O H (niedriges Alkyl)-C-N-hal (XIIb),

hai
Ar-SOg N<_D (XlIc),

eingesetzt werden, worin hai Halogen, Ar Phenyl oder vorzugsweise substituiertes Phenyl, wie To^-IyI, und D Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet.

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34. Verfahren nach Anspruch J>1, dadurch gekennzeichnet, dass die Halogenierung in Gegenwart eines freie Radikale bildenden Katalysators erfolgt.

35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass die Halogenierung mit N-chlor-succinimid in Gegenwart von 2,2'-azo-bis-(2-methyl-propionitril) durchgeführt wird.

36. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)

(XIII),

worin R, X und Y wie im Anspruch 1 definiert sind und R^ ein Atom oder eine Atomgruppe bedeutet, das oder die während der Reaktion zusammen mit dem Wasserstoff am C-5 abgespalten

jdcii iiiiiiin
wird/ einer Eliminierungsreaktion unter gleichzeitiger Einführung der 4,5 Doppelbindung unterworfen wird, dass gegehenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel (i) in ihre 4-N-Oxyde überführt werden und dass die Verbindungen der Formel (i) oder die 4-N-Oxyde davon als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze aufgearbeitet werden.

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984-FTG-74

IK-re

37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass eine Ausgangsverbindung der Formel (XIII) eingesetzt wird,

eine veresterte Hydroxygruppe, wie

worin R~J Aryl-SO -, Alkyi-SO^- oder niedriges Alkanoyloxy, bedeutet und dass diese Ausgangsverbindung in einem alkalischen Reaktionsmedium reagieren gelassen wird, wobei R zusammen mit dem Wasserstoff am C-5 abgespalten und die 4,5-Doppelbindung eingeführt wird.

38. Verfahren nach Anspruch 37, 'dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsmedium durch Zusatz von Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyden, Alkalimetallhydriden, Alkalimetallalkoxyden, Trialkylaminen oder Alkalimetallamiden basisch gemacht wird.

39· Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel OiIII) eingesetzt wird, worin R^. für die freie Hydroxygruppe steht und dass diese Verbindung dehydratisiert wird.

40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydratisierung mit einem Karbodiimid, vorzugsweise mit Dicyclohexy]karbodiimid, oder einem a-Alkinylamin durchgeführt wird.

hl. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel (XIII)

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Dez-17-1970 9-84-FTG-75 GC-re

verwendet wird, worin R._ Wasserstoff bedeutet und dass diese

Ausgangsverbindung dehydriert wird.

42. Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrierung mit einem Dialkyl-azodikarboxylat, einem Chinon oder einem hypohalogensauren Metallsalz erfolgt.

43· Verfahren nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)

N CH

CH₃ (XIV),

hai

worin X und R wie im Anspruch 1 definiert sind und hai für Halogen steht, mit einer organometallischen Verbindung der allgemeinen Formel (XV)

Me (XV),

-Y

worin Y wie im Anspruch 1 definiert ist und Me den metallhaltigen Rest der organometallischen Verbindung, vorzugsweise -Mg-hal, Li, Na oder K, bedeutet, umgesetzt wird, dass gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel (i) in ihre 4-N-Oxyde überführt werden und dass die Verbindungen der Formel (I) oder die 4-N-Oxyde davon als

-7$. 109840/1805

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"lit 984-FTG-76

«Τ CG-re

solche oder in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze aufgearbeitet werden.

44. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVI)

(XVI),

worin X, R und Y wie im Anspruch 1 definiert sind, isomerisiert wird, wobei die 3,4-Doppe!bindung in die Stellung 4-, 5 verschoben wird, dass gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ihre 4-N-Oxyde überführt werden und dass die Verbindungen der Formel (I) oder die 4-N-Oxyde davon als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze aufgearbeitet werden.

45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass die Isomerisierung in alkalischem Milieu erfolgt.

46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass die Isomerisierung in Gegenwart von Alkalimetallhydriden,

-alkoxyden oder Trialky!aminen erfolgt.

-ΤΓ-109840/180Β

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GC-re

47. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVII)

N CH

"2

^^ CH- COR₆ (XVII),

worin X, R und Y die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und R^ einen hydrolysierbaren Rest bedeutet, einer Hydrolyse i;nd Dekarboxylierung unterworfen wird, dass gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel (i) in ihre 4-N-Oxyde überführt werden und dass die Verbindungen der Formel (I) oder die 4-N-0xyde davon als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze aufgearbeitet werden.

48. Verfahren naeh Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass diese Reaktionen in alkalischem Milieu erfolgen.

^9. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 oder 48, dadurch gekennzeichnet, dass die Dekarboxylierung unter Anwendung von Hitze durchgeführt wird.

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Dez-17-1970 984-PTG-78 GC-re

50. Verfahren nach den Ausprüchen 1-3 und 11-49, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen verwendet werden, in denen für R die 2,2,2-irifluoräthyl-Gruppe steht.

51. Verfahren nach den Ansprüchen 1-J>, 11-28 und 36-50, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen,in denen X Chlor bedeutet, Verwendung finden.

52. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, und 11-51, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, in denen für Y Wasserstoff oder Fluor, vorzugsweise o-Fluor, steht.

53· Neue 1-Polyfluoralkyl-benzodiazepine der allgemeinen Formel (I),

(D,

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.- 984-FTG-79

f^ · GC-re

worin X Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, Y Wasserstoff, F-.logen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy und R eine Polyfluor-niedrige Alkylgruppe bedeuten.

5^. Verbindungen nach Anspruch 53* worin X Chlor bedeutet.

55. Verbindungen nach Anspruch 53 oder 5^, worin R eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe ist.

56. Verbindungen nach einem der Ansprüche 53 bis 55* worin Y Wasserstoff ist.

57· Verbindungen nach einem der Ansprüche 53 bis 55* worin Y Fluor ist.

58. 4-N-Oxyde der 1-Polyfluoralkyl-benzodiazepine nach den Ansprüchen 53 bis 57.

59· Pharmazeutisch verwendbare Salze der 1-Polyfluoralkylbenzodiazepine nach den Ansprüchen 53 bis 57 und von deren 4-N-Oxyden.

60. 7-Chlor-2,3-dihydro-Z-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyllH-l,4-benzodiazepin, dessen 4-N-Oxyd und die pharmazeutisch verwendbaren Salze von beiden.

' .7*. 109840/1806

De ζ -1? '-1970

984-FTG-&O

CG-rc

61. ^r7-Chlor-2,3-dihydro-l-(2,2_J2-trlfluoräthyl)-5-(ofluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepln, dessen 4-N-Oxyd und die pharmazeutisch verwendbaren Salze von beiden.

62,—iie«e-N-Polyf luoralkylät hy lend iamine der allgemeinen Formel (XIX)

N-CH₂-CH₂-NH₂

(XIX),

worin X Halogen, Trifluormethyl oder Nitro und R eine Polyfluor-niedriges Alkyl-Gruppe bedeuten.

o3. p-Chlor-N- (2., 2,2-t pt fluor ät hy 1) -N- (/3-aminoäthyl) anilin.

64. Neue N-Polyfluoralkyl-N^f-substituierte Aethylendiamine der allgemeinen^iOrmel (XX)

(XX),

worin XlY und R wie im Anspruch 53 definiert sind.

ORKSfNAL INSPECTED

-ßf- 109840/1805

'χ A 984-FTG-81

Dez-17-1970

GC-re

65. Verbindungen nach Anspruch/^-, worin X Chlor ist.

66. Verbindungen nachy^inem der Ansprüche 64 oder 65* worin R 2,2,2-Trifluorä>*iyl ist.

67. N- (p-j#iiorphenyl)-N-( 2,2,2-trifluoräthyl) -N' -(o-fluorbenzoyl)

γ'

6p. Eine therapeutische Zusammensetzung, die einen Einfluss auf das zentrale Nervensystem ausübt und die eine aktive Substanz, wie in einem der Ansprüche 5J5 bis 6l definiert, in Mischung mit einem therapeutischen Träger enthält.

op, Zubereitung nach Anspruch 68 in Form einer festen, geformten Dosiseinheit.

. Zubereitung nach Anspruch 69, wonach die Dosiseinheit eine Tablette ist.

/.". Zubereitung nach Anspruch 69, wonach die Dosiseinheit eine Kapsel ist.

. Zubereitung nach Anspruch 69, wonach die Dosiseinheit ein Suppositorium ist.

1098 A0/1805 OFHGfMAL INSPECTS}

?f2p

984-FTG-82

^GC-^J1

. Zubereitung nach Anspruch 69; v/onach die Dosiseinhei

aus einem eine Injektionsflüssigkeit enthaltenden Behälter besteht.

JA. Zubereitung nach Anspruch 73 j wonach die Flüssigkeit steril ist.

'Jo. Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Zubereitung, die einen Einfluss auf das zentrale Nervensystem ausübt, dadurch gekennzeichnet, dass eine wie in einem der Ansprüche 53 bis 6l definierte Verbindung in eine für die therapeutische Verabreichung geeignete Form gebracht v/ird.

l Verfahren nach Anspruch 75, dadurch gekennzeichnet, dass eine wie in einem der Ansprüche 53 biß 6l definierte Verbindung rnit einem geeigneten therapeutischen Träger gemischt vrird.

. Eine therapeutische Zubereitung, die einen Einfluss auf das zentrale Nervensystem ausübt und die nach dem Vorfahren von Anspruch 75 oder 76 hergestellt v/orden ist.

1098A0/1805