DE2065708C3 - 3-Halogenmethyl-Ä3-cephalosporinsulfoxidester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
3-Halogenmethyl-Ä3-cephalosporinsulfoxidester und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
C
COOR1
COOR1
worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, R für eine Gruppe der allgemeinen Formel
(CH2L-Z-
—CO—
steht, in der m für eine ganze Zahl von O bis 4 steht, η
eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine chemische
Bindung steht, R3 und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, Y ein Wasserstoff-,
Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe
mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, eine in üblicher Weise N-geschützte a-Aminoalkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, eine Butoxycarbonyl-, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe
ist, und ζ für 1 oder 2 steht, und R1 für eine
2,2,2-Trichloräthylgruppe, tert.-Alkylgruppe mit: 4
bis 6 Kohlenstoffatomen, tert.-Alkenylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, tert.-Alkinylgruppe mit 5
bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Phenacyl-, Phthalimidomethyl- oder
Succinimidomethylgruppe steht.
2. Verfahren zur Herstellung von 3-Halogenmethyl-zP-cephalosporinsulfoxidestem
der in Anspruch 1 genannten allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man einen entsprechenden 3-Hydro>cymethyl-43-cephalosporinsulfoxidester
in Gegenwart eines tert.-Amins in einem praktisch wasserfreien flüssigen Verdünnungsmittel
a) bei Temperaturen von etwa -75 bis -25°Cmit einer etwa äquimolaren Menge Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid, oder
bei Temperaturen von etwa - 75 bis etwa 50°C in an sich bekannter Weise mit Phosphorpentachlorid. Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid umsetzt
a) bei Temperaturen von etwa -75 bis -25°Cmit einer etwa äquimolaren Menge Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid, oder
bei Temperaturen von etwa - 75 bis etwa 50°C in an sich bekannter Weise mit Phosphorpentachlorid. Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid umsetzt
den erhaltenen 3-Chlor- oder -Bramme thy I-Zl'-cephalosporinsulfoxidester gegebenenfalls
in an sich bekannter Weise mit einem Alkalijodicl umsel/.t.
b)
und
Die F.rfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
Cephalosporin C, das durch Fermentation erhalten wird und ajch als 7-(5'-Aminoadipamido)-cephaIosporansäure
bekannt ist, wirkt zwar schwach antibiotisch, dient jedoch in erster Linie als Quelle für das
Cephalosporin-C-Grundsystem, d. h. für 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA). Aus diesem Grundsystem
werden wichtige Cephalosporinantibiotica hergestellt, wie Cefalotin und Cefalcridin.
Es wurden ferner bereits Desacetoxycephalosporinverbindungen hergestellt, wie Cefalexin, ein oral
wirksames Cephalosporinantibioticum. In US-PS 32 75 626 ist ein Verfahren zur Herstellung der
Desacetoxycephalosporansäurederivate durch Umli.gerung eines Penicillinsulfoxidesters in den entsprechenden
Desacetoxycephalosporinester und anschließende Entfernung der Estergruppe beschrieben. Diese Verbindungen
werden manchmal vereinfachend als Derivate von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCA)
bezeichnet.
Einer der besonderen Vorteile von 43-Desacetoxycephalosporinverbindungen
liegt darin, daß sie nun nach dem Verfahren der US-PS 32 75 626 aus Penicillinsulfoxidestern
hergestellt werden können.
Im Rahmen von Bestrebungen, die Eigenschaften dieser aus Penicillin hergestellten halbsynthetischen
Cephalosporinsubstanzen zu verbessern und zu erweitern, wurde auch die Umwandlung der 3-Methylgruppe
der obengenannten zP-Desacetoxycephalosporine in
eine Gruppe versucht, die der erhaltenen Cephalosporinverbindung erhöhte antibiotische Aktivität gegenüber
einem oder mehreren grampositiven oder gramnegativen Mikroorganismen verleiht. Bisher ist es jedoch
nicht gelungen, ein 43-Desacetoxycephalosporin direkt
in erwähnenswerter Ausbeute in ein ^-Cephalosporin mit substituierter 3-Methylgruppe zu überführen. Ein in
BE-PS 6 84 288 enthaltener Hinweis darauf, daß die 3-Methyigruppe eines 43-Desacetoxycephalosporansäureesters
mit N-Bromsuccinimid zu dem entsprechenden 3-Brommethyl-/43-cephalosporinester bromiert
werden kann, ließ sich bisher nicht verwirklichen. Ferner wurde kürzlich ein Verfahren zur Einführung
einer funktionellen Gruppe in den 3-Methylrest eines Desacetoxycephalosporins vorgeschlagen, wobei die
,^-Doppelbindung durch Isomerisierung in die ^-Stellung
verschoben, die erhaltene /42-Desacetoxycephalosporin-Verbindung
mit einem Bromierungsmittel, zum Beispiel N-Bromsuccinimid, zu der entsprechenden
,d2-3-Brommethylverbindung umgesetzt und gewünschtenfalls
das Brom durch eine geeignete nucleophile Gruppe ersetzt wird. Die erhaltene 3-(Nucleophil-methyl)-Zl2-cephalosporinverbindung
kann dann durch Oxydation ihres Schwefelatoms mit einer anorganischen
Persäure, die ein Reduktionspotential von wenigstens + 1,5 Volt aufweist und nur nichtmetallische
Elemente enthält, mit organischen Percarbonsäuren oder mit einer Mischung aus Wasserstoffperoxid und
einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10~5 zur Δ3-Verbindung isomerisiert werden,
wobei sich die Doppelbindung in Stellung 3 verschiebt. Die erhaltene 3-(Nucleophilmethyl)-4J-cephalosporinsulfoxidverbindung
kann zur entsprechenden Sulfidverbindung reduziert werden. Zur Herstellung der gewünschten 3-(Nucleophil-methyl)-41-cephalosporansäurederivate
werden alle Schutzgruppen, zum Beispiel Estergruppen, nach bekannten Methoden entfernt. Das Brom in den nach dem kürzlich
vorgeschlagenen Verfahren erhältlichen 3-Brommethyl-42-cephalosporanatestern
kann durch irgendeine sauer-
stoff-, kohlenstoff-, schwefel- oder stickstoffhaltige
nucleophile Gruppe ersetzt werden. Spätere Oxydationen und Reduktionen bieten keine Schwierigkeiten,
wenn in dem erhaltenen 3-(Nucleophil-methyl)-/d2-cephalosporinester
an das 3-Methylkohlenstoffatom Sauerstoff oder Kohlenstoff gebunden ist Wenn es sich
dagegen um eine nucleophile Gruppe handelt, bei der Stickstoff oder Schwefel an das 3-Methylkohlenstoffatom
gebunden sind, treten während der Oxydationsstufe, durch die der Schwefel in Stellung 1 in den
Sulfoxidzustand übergeführt werden soll, manchmal Nebenreaktionen in der nucleophilen Gruppe auf, die
die Ausbeute an dem gewünschten 3-(Nucleophil-methyl)-43-cephalosporinester-l-oxid
vermindern. Es besteht daher ein Bedarf an einem Verfahren zur Herstellung von 3-Halogenmethyl-i43-cephalosporinestern.
Das in Stellung 3 befindliche Halogen kann dann durch eine geeignete nucleophile Gruppe ersetzt
werden, und man gelangt so zu bekannten oder neuen ^-Cephalosporinantibiotica.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen umgeht oder vermeidet man die Schwierigkeiten, die sich in
manchen Fällen nach der Umwandlung eines 3-Brommethyl-i42-cephalosporinesters
in einen 3-(Nucleophilmethyl)-42-cephalosporinester
ergeben können, wenn die nucleophile Gruppe ein oxydierbares Stickstoffoder Schwefelatom enthält.
Die Reste R in der allgemeinen Formel I sind Gruppen, die das Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, gegen den Angriff durch die Phosphorverbindungen schützen. Einzelbeispiele für solche Acrylgruppen
siisd:
Phenylacetyl, Phenoxyacetyl,
Phenylmercaptoacetyl, Benzyloxyscetyl,
Benzylmercaptopropionyl, Phenylpropionyl, Phenyläthylmercaptopropionyl,
Phenylbutoxybutyryl, 3-Fluorphenoxyacetyl,
4-Bromphenylacetyl, 2-Chlorbenzyloxypropionyl,
3-Methylphenylbutyryl,
Phenylmercaptoacetyl, Benzyloxyscetyl,
Benzylmercaptopropionyl, Phenylpropionyl, Phenyläthylmercaptopropionyl,
Phenylbutoxybutyryl, 3-Fluorphenoxyacetyl,
4-Bromphenylacetyl, 2-Chlorbenzyloxypropionyl,
3-Methylphenylbutyryl,
4-Nitrophenylmercaptoacetyl, 4-Aminomethylphenylacetyl,
S-Cyanphenylpropionyl^-Trifluorphenoxyacetyl.
S-Cyanphenylpropionyl^-Trifluorphenoxyacetyl.
Beispiele von Estergruppen für das Symbol R1 neben den bereits direkt erwähnten Gruppen sind tert.-Butyl,
tert.-Pentyl, l,l-Dimethyl-2-propenyl, l,l-Dimethyl-2-butinyl oder 1,1 -Dimethyl-2-pentinyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eignen sich insbesondere als Zwischenprodukte
für die Verdrängung des Halogens durch basische Nucleophile. Bei diesen basischen pH-Bedingungen
würde es sonst zu einer Isomerisierung der /43-Doppelbindung
zur <d2-Stellung kommen. Das Sulfoxid schützt
oder hält die ^-Doppelbindung in Stellung 3.
Zur Umwandlung der 3-Chlormethyl- oder 3-Brommethyl-zP-cephalosporinsulfoxidester
in die entsprechenden 3-Jodmethyl-/43-cephalosporinsulfoxidester
setzt man den 3-Chlormethyl- oder 3-Brommethyl-il3-cephalosporinsulfoxidester
in einem geeigneten wasserfreien organischen flüssigen Lösungsmittel mit einem (10
Alkalijodid um. Geeignete Alkalijodide sind beispielsweise Natrium-, Kalium-, Lithium-, Rubidium- oder
Cäsiumjodide. Aus wirtschaftlichen Gründen kommen jedoch praktisch nur Natrium- und Kaliunijodid in
Betracht. (.5
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-HydroxymethyMJ-cephalosporinsulfoxidester
können durch Umsetzung der entsprechenden 3-Halogenmethyl-zl2-cephalosporinester
mit einer Mischung aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser in einem organischen aprotischen Verdünnungsmittel, zum Beispiel
Benzol, zum 3-Hydroxymethyl-42-cephalosporinester
und anschließende Oxydation des 3-Hydroxymethyl-42-cephalosporinsulfoxids
nach bekannten Methoden unter Bildung des gewünschten 3-Hydroxymethyld3-cephalosporinsulfoxidesters
hergestellt werden. Als organisches Lösungsmittel können Dimethylsulfoxid oder Diäthylsulfoxid verwendet werden. Die Mischung
aus Dialkylsulfoxid und Wasser soll wenigstens etwa 25 Volum-% des Dialkylsulfoxids enthalten. Der Wassergehalt
der Mischung soll jedoch dem Halogenidgehalt des 3-Halogenmethyl-42-cephalosporinesters wenigstens
äquivalent sein. Beispielsweise kann p-Methoxy-
benzyl-3-hydroxymethyl-7-phenoxyacetamide-43-cephem-4-carboxylat-l-oxid
durch Umsetzung von
p-Methoxybenzyl-3-brommethy]-7-phenoxyacetamido-/J2-cephem-4-carboxylat
mit 10 Moläquivalenten Wasser (bezogen auf die 3-Brommethylverbindung) in
einer Mischung aus Benzol und Dimethylsulfoxid mit einem Volumenverhältnis von 1 :1 und anschließende
Behandlung mit 85%iger m-Chlorperbenzoesäure in einer Mischung aus lsopropylalkohol und Methylenchlorid
hergestellt werden. Die 2,2,2-Trichloräthyl-3-hydroxymethy!-z!l3-cephem-4-carboxylatester
können durch Oxydation der 2,2,2-Trichloräthyl-3-hydroxymethyl-iJ2-cephem-4-carboxylatverbindungen,
die beispielsweise in der ZA-PS 66/5105 beschrieben sind, mit einer Persäure, zum Beispiel m-Chlorperbenzoesäure, in
einem organischen Lösungsmittelsystem, zum Beispiel einer Mischung aus Methylenchlorid und 20 Volum-%
Isopropanol, hergestellt werden.
Als praktisch wasserfreie aprotische flüssige Verdünnungsmittel eignen sich für das erfindungsgemäße
Verfahren beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Heptan, Hexan, Methylendichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Dioxan, Tetrahydrofuran, niedere Alkylalkano-Ie, wie Äthylacetat und Amylacetat, niedere Alkannitri-Ie,
wie Acetonitril und Propionitril, oder Nitroalkane, wie NitrometKan und Nitropropan. Wenn Temperaturen
unterhalb von etwa -25°C angewandt werden, kann praktisch jedes tertiäre Amin verwendet werden.
Wenn jedoch nur mäßig niedere Temperaturen angewandt werden (-25°C bis +15CC) weist das
verwendete tertiäre Amin vorzugsweise einen pKa-Wert im Bereich von etwa 4,5 bis etwa 5,8 auf. Beispiele
für bevorzugte tertiäre Amine sind N.N-Dimethylanilin,
PyridinundChinolin.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit stöchiometrischen
Äquivalenten der Reaktionsteilnehmer durchgeführt werden, vorzugsweise arbeitet man
jedoch mit wenigstens einem geringen Überschuß des Phosphorhalogenids im Verhältnis zum 3-Hydroxy-methyl-/43-cephalosporinsulfoxidester,
um dessen vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Es lassen sich 1 bis 10
Mol Phosphorhalogenid pro Mol Sulfoxidester verwenden. Im allgemeinen genügt ein Phosphorhalogenidüberschuß
von 30 bis 100%, um eine praktisch vollständige Umsetzung zu gewährleisten.
Der erhaltene 3-Halogennethyl-<43~cephalosporinsulfoxidester
kann nach beendeter Umsetzung in üblicher Weise aus der Reaktionsmischung abgetrennt
werden. Beispielsweise kann die Mischung mit wäßriger Natriumchlorid-, Natriumbicarbonat- oder Salzsäurelösung
und dann mit Wasser gewaschen werden, um lösliche Verunreinigungen zu entfernen. Die das
gewünschte Produkt enthaltende organische Schicht
kann dann abgetrennt und praktisch bis zur Trockne eingedampft werden, wodurch man praktisch reinen
3-Halogenmethyl-43-cephaIosporinsulfoxidester erhält
Die erfindungsgemäßen 3-Halogenmethyl-43-cephalosporinsulfoxidester
der allgemeinen Formel I können zu 3-Halogenmethyl-43-cephalosporinestern reduziert
und anschließend durch Esterspaltung nach bekannten Methoden in die antibiotisch wirksamen freien 3-Halogenmethyl-43-cephalosporinsäursderivate
überführt werden. In manchen Fällen kann der Sulfoxidester alternativ zuerst der Esterspaltung unterworfen und
dann reduziert werden.
Diese Reduktion läßt sich durchführen durch Behandeln des 3- Halogenmethyl-43-cephalosporinsulfoxidesters
mit einem der folgenden Reduktionsmittel:
(1) Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators,
(2) Stanno-, Ferro-, Cupro- oder Mangankationen,
(3) Dithionit-, Jodid- oder Ferrocyanidanionen,
(4) dreiwertigen Phosphorverbindungen mit einem Molekulargewicht unter etwa 500,
(5) Halogensilanverbindungen der allgemeinen Formel
R'
H— Si— X
R2
R2
worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und die Reste R' und R" jeweils Wasserstoff-,
Chlor-, Brom- oder Jodatome oder einen von aliphatischen Mehrfachverbindungen freien Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, oder
(6) Halogenmethylcnimidiumhalogeniden der allgemeinen
Formel
R10
N = C
R"
worin X ein Chlor- oder Bromatom ist und R10 sowie R1' für sich allein jeweils Ci bis Cs-Alkylgruppen
bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen,
heterocyclischen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen und insgesamt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen
bilden, sowie
einem Aktivierungsmittel aus einem Acylhalogenid einer Säure des Kohlenstoffs, Schwefels oder Phosphors,
das gegen Reduktion durch das Reduktionsmittel inert ist und die gleiche oder eine höhere Hydrolysekonstante
zweiter Ordnung wie bzw. als Benzoylchlorid aufweist oder aus einem cyclischen Sulfon der
allgemeinen Formel
O CHR
O7 =
CHR-[CHi]n
worin η für 0 oder 1 steht und jeder Res! R ein Wasserstoffatom oder eine Ci bis C3-Alkylgruppe bedeutet, wobei nicht mehr als einer dieser Reste R eine Ci bis C3-Alkylgruppe ist, in einem praktisch wasserfreien flüssigen Medium bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 1000C.
worin η für 0 oder 1 steht und jeder Res! R ein Wasserstoffatom oder eine Ci bis C3-Alkylgruppe bedeutet, wobei nicht mehr als einer dieser Reste R eine Ci bis C3-Alkylgruppe ist, in einem praktisch wasserfreien flüssigen Medium bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 1000C.
Die obige angeführte Reduzierbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 ist als überraschend
anzusehen, weil hiergegen aufgrund der Angaben in J. Chem. Soc.(C), 1969, Seiten 1145,1146 und
ίο 1151 in der Fachwelt ein Vorurteil bestand. Die
Verbindungen der allgemeinen Formel 1 lassen sich somit nun in erfinderischer Weise zu neuen und
bekannten Endprodukten weiterverarbeiten, wobei die Fortschrittlichkeit des Gesamtverfahrens vor allem in
der Möglichkeit der Eröffnung einer Substitution von Desacetoxycephalosporinen in der 3-Methylgruppe zu
sehen ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind vor allem für die Herstellung von bekannten und neuen
antibiotisch wirksamen Cephalosporinverbindungen von Bedeutung, die durch Verdrängung des Chlor-,
Brom- oder Jodatoms an dem 3-Halogenmethylkohlenwasserstoffatom
durch die gewünschte nucleophile Gruppe erfolgt. Beispielsweise kann man p-NitrobenzyI-3-chlormethyl-7-phenoxyacetamido-zl3-cephem-4-
carboxylat mit Natrium- oder Kaliumacetat in einem organischen Medium zu p-Nitrobenzyl-3-acetoxymethyl-7-phenoxyacetamido-/43-cephem-4-carboxylat
umsetzen, und dann die Estergruppe durch Hydrierung nach bekannten Methoden entfernen, wodurch man
3-Acetoxymethyl-7-phenoxyacetamido-43-cephem-4-carbonsäure,
ein bekanntes Cephalosporinantibioticum, erhält. Möchte man noch wirksamere Antibiotica
herstellen, dann läßt sich die 7-Acylamidogruppe nach bekannten Methoden, wie sie beispielsweise in der
US-PS 31 88 311 beschrieben sind, abspalten und das erhaltene Cephemgrundsystem kann anschließend mit
2'-Thiophen-2-essigsäure, dessen Säurechlorid oder einem gemischten Anhydrid davon zum entsprechenden
3-Halogenmethyl-7-(2'-thienyl-acetamido)-il3-cephalosporinester
acyliert werden, der dann durch Esterspaltung in die antibiotisch aktive Säure übergeführt oder
mit einem nucleophilen Reagens zur Verdrängung des Chlors oder Broms umgesetzt und anschließend durch
Esterspaltung in das stärker aktive Antibioticum übergeführt werden kann. Hiernach läßt sich beispielsweise
das bekannte Handelsprodukt Cefalothin herstellen. Der 3-HalogenmethyM3-cephalosporinester kann
ferner mit einem schwefelhaltigen Nucleophilen umgesetzt werden, z. B. mit Methylmercaptan zum 3-Methylthiomethyl-zl3-cephalosporinester.
Dieser 3-Methylthiomethyl-43-cephalosporinester
kann wie oben beschrieben zur Entfernung der 7-Acylgruppe oder einer
anderen Aminoschutzgruppe und deren Ersatz durch eine gewünschte Acylgruppe, z. B. ein N-blockiertes
D-Phenylglycin, nach bekannten Acylierungsmethoden behandelt werden. Die N-Schutzgruppe und die
Estergruppe lassen sich dann entfernen, wodurch man S-Methylthiomethyl^-D-oc-phenyl-Ä-amino-acetamido-
-43-cephem-4-carbonsäure als Zwitterionhydrat oder
Salz mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation, z. B. Natrium oder Kalium, oder Anion, ζ. B. Hydrochlorid,
Nitrat, Sulfat oder Phosphat, erhält.
Die erwähnten 3-MethylthiomethyMJ-cephalospori-
(\s ne sind bei parenteraler oder oraier Verabreichung
antibiotisch wirksam.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
t-Butyl^-tphenoxyacetaniidoJ-i-chlormethylzP-cephem-4-carboxylai-1
-oxid
Eine Lösung von 0,110 g (0,25 mMol) tert.-Butyl-3-hydroxy-methyl-7-phenoxyacetamido-4i-cephem-4-carboxylat-1-oxid
und 1 Tropfen Pyridin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 0,060 g Phosphorpentachlorid
versetzt. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei 25°C gerührt und dann in Eiswasser
gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit 5%iger wäßriger
Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die
Mischung (0,106 g) wird durch präparative Dünnschichtchromatographie getrennt, wodurch 0,035 g
Produkt erhalten werden. Die Struktur des tert.-Butyl-3-chlormethyl-7-phenoxyacetamido-/l3-cephem-4-carbo-
xylat-1 -oxids wird durch ein NMR-Spektrum bestätigt.
nmr (CDCl3) <5 1,60 (s, 9, tert.-Butyl), 3,34 und 3,90
(ABq, 2, J = 18 Hz, C2-H), 4,3 und 4,92 (ABq, 2,
J = 13 Hz, -CH2CI),4,60(breitess,3,Seitenketten-CH.
+ Ct-H), 6,13 (q, 1, J = 4,5 und 12,0Hz, C7-H), 6,9-7,4 (m, 5, ArH) und 7,94 (d, 1,
J = 12,0Hz,Seitenketten-NH)
tert.-Butyl-7-(phenoxyacetam1do)-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxyIat-1
-oxid
Eine Lösung von 0,208 g (0,5 mMol) tert.-Butyl-7 - phenoxy - acetamido - 3 - hydroxymethyl - 3 - cephem-4-carboxylat-l-oxid
in 40 ml Methylenchlorid von -35°C, das 0,060g (0,50 mMol) N,N-Dimethylanilin
enthält, wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 0,135 g (0,50 mMol) Phosphortribromid
in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung eine Stunde bei
-35°C gerührt. Dann werden die Lösungsmittel im Vakuum verdampft, und der Rückstand wird in Äthylacetat
suspendiert. Die Äthylacetatlösung wird dreimal mit jeweils 50 ml 3°/oiger Salzsäure, einmal mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und dann zur Trockne eingedampft, wodurch 0,160 g rohes tert-Butyl-S-brommethyl-T-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid
erhalten werden. Das rohe Produkt wird an zwei präparativen Dünnschichtchromatographiekieselsäuregelplatten
mit den Abmessungen 20 cm χ 20 cm χ 0,2 cm aufgetrennt. Von
der Verbindung mit mittlerer Polarität werden 0,065 g in Form eines weißen Schaums isoliert. Im Kernresonanzspektrum
wird nachgewiesen, daß es sich bei der Verbindung um tert-Butyl-3-brommethyl-7-phenoxyacetamido-S-cephem^-carboxylat-l-oxid
handelt
nmr ό 1,54 (s, 9, tert.-Butyl), 3,35 und 3,83 (ABq.
2, j = 19 Hz, C2-H), 4.14 und 4,8 (ABq, 2, J - 11 Hz,
-CH2Br), 3,70 (d, 1, J = 5,0Hz, C6-H), 3,73
(s, 2, Seitenketten-CH2), 6,13 (q, 1, J-5,0 und
9,0Hz, C;-H), 7,0-7,6 (m, 5, ArH) und 7.8
(1. d. ] = 9,0 Hz, Seitenketten-NH)
Claims (1)
- Patentansprüche:\. 3-Halogenmethyl-*43-cephalosporinsulfoxidester der allgemeinen Formel IIlR —NH-CH-CH CH,I ! I "CO-N C-CH2-X
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