CN111217749A - 氘代喷他佐辛及制备方法、医药组合物和用途 - Google Patents

氘代喷他佐辛及制备方法、医药组合物和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN111217749A
CN111217749A CN202010177342.6A CN202010177342A CN111217749A CN 111217749 A CN111217749 A CN 111217749A CN 202010177342 A CN202010177342 A CN 202010177342A CN 111217749 A CN111217749 A CN 111217749A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pentazocine
deuterated
pharmaceutically acceptable
preparation
acceptable salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010177342.6A
Other languages
English (en)
Inventor
徐奎
刘逸凡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ANHUI HEAL STAR PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
Original Assignee
Anhui Yixinming Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anhui Yixinming Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Anhui Yixinming Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN202010177342.6A priority Critical patent/CN111217749A/zh
Publication of CN111217749A publication Critical patent/CN111217749A/zh
Priority to PCT/CN2021/079781 priority patent/WO2021180081A1/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及下列式I所示的氘代喷他佐辛及其药学上可接受的盐。本发明也提供一种用于作为各种急慢性疼痛镇痛药物的新颖化合物和制备方法，以及含有该化合物的医药组合物。与未氘代的喷他佐辛相比，改善了药代动力学，有更好的代谢稳定性，延长了喷他佐辛的半衰期，提高了其生物利用度。

Description

氘代喷他佐辛及制备方法、医药组合物和用途
一、技术领域
本发明涉及医药学领域，具体涉及一种式I所示的氘代喷他佐辛及其药学上可接受的盐及制备方法、医药组合物以及其作为治疗急慢性疼痛镇痛药物中的应用。
二、背景技术
氘在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同，如果药物分子中的氢被选择性的替换为氘，氘代药物一般还会保留原来的生物活性和选择性。同时实验证明，碳氘键的结合比碳氢键更加稳定，可直接影响某些药物的吸收、分布、代谢和***等属性，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。因此如果药物分子中将被分解的某个特定的碳氢键被氘代为相应的碳氘键后，将会延缓其分解过程，使氘代药物在身体里作用的时间更长，效果更优于原来的药物。如：文拉法辛及其氘代化合物，一期临床实验表明，其代谢速度是文拉法辛的一半，因而其在体内持续的时间比文拉法辛长，疗效也更明显。这在一定程度上证明了氘代产物在治疗疾病方面的优越性。
跟随性药物是首创性药物的后续与补充，是新药创制的一个重要方面。如今首创性药物优化的比较充分，专利覆盖的也比较广泛，致使研发跟随性药物的空间变小，加之药监部门要求新药的品质优于或不劣于同类已有的药物，风险大且后置于市场。
喷他佐辛，1967年由英国斯德林温斯洛伯集团研制成功上市。喷他佐辛是苯并***烷的衍生物，对阿片受体兼有混合性的激动和拮抗作用，主要激动阿片κ受体，较大剂量时可激动σ受体，对μ受体具有部分激动或较弱的拮抗作用。喷他佐辛适用于中至重度疼痛的镇痛，临床应用广泛，如术中辅助镇痛、术后镇痛、慢性疼痛治疗、癌痛治疗等均可适用。用于口服的喷他佐辛片剂，是目前唯一可口服的阿片受体激动拮抗镇痛剂。
盐酸喷他佐辛，化学名为(2RS，6RS，11RS)-顺式-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇，其结构式如下：
Figure BDA0002411240530000021
喷他佐辛是具有高脂溶性的阳离子药物。喷他佐辛与布托啡诺及纳布啡等其他混合性的阿片受体激动拮抗剂不同，它是上述三者中唯一可以使收缩压升高的阿片受体激动拮抗剂。喷他佐辛临床应用广泛，大量的研究证实其镇痛效果确切，且不良反应少。
喷他佐辛药理作用和临床应用按等效剂量计算，本药的镇痛效力为***的1/3，一般皮下或肌内注射30mg的镇痛效果与***10mg相当。其呼吸抑制作用约为***的1/2；增加剂量至30mg以上，呼吸抑制作用并不按比例增强；用量达60～90mg，则可产生精神症状，大剂量纳洛酮可对抗之。本药可减慢胃排空并延缓肠管运送肠内容物的时间，但对胆道***的兴奋作用较弱，胆道内压力上升不明显。对心血管***的作用不同于***，大剂量反而增快心率，升高血压。对冠心病患者，静脉注射能提高平均主动脉压、左室舒张末期压，因而增加心脏作功量。本药能提高血浆中去甲肾上腺素水平，这与它兴奋心血管***的作用有关。由于本药尚有一定的拮抗μ受体的作用，因而成瘾性很小，在很多国家的药政管理上已列入非麻醉品。本药能减弱***的镇痛作用；对***已产生耐受性的患者，可促进戒断症状的产生。它拮抗***类抑制呼吸的作用不明显。适用于各种慢性剧痛，口服及注射后吸收均良好，肌内注射后0.25～1小时达血药浓度峰值。口服后，在肝中的首过消除显著，进入全身循环的镇痛新不到20％，故口服后需1～3小时才达血药浓度峰值，口服后作用持续5小时以上。
喷他佐辛在国外应用的临床经验已有数十年，但国内近几年才开始应用，其临床经验尚少，尤其是术后镇痛的应用目前仍处于摸索阶段，仍缺乏大样本多中心的临床研究。
氘是氢的一种稳定形态的非放射性同位素，也被称为重氢。自然界氢的同位素分布中，氘的丰度为0.015％。氘具有很低的毒性，成人体内含约10g氘。
许多药物由于存在不良的吸收、分布、代谢和(或)***(ADME)性质，阻碍了其广泛的应用或限制其在某些适应证中的用途。除制剂技术和前药策略外，氘修饰也是改进药物ADME性质的一种可行方法。一方面，由于氘在药物分子中的形状和体积与氢基本相同，因而如果药物分子中的氢被选择性替换为氘，氘代药物一般还会保留原来的生物活性。另一方面，由于碳氘键比碳氢键的振动零点能要低，碳氘键比碳氢键更稳定，将药物分子中的氢原子替换为氘原子，会延缓其分解过程，使氘代药物在体内作用时间更长，达到改变药物代谢速度的目的，以便提高药物的药动学、药效学或降低药物代谢毒性。如氘代丁苯那嗪是2017年FDA批准Auspex公司上市的，治疗中枢神经性疾病亨廷顿氏病等舞蹈病，也是FDA批准的全球首个氘代药物。丁苯那嗪是20世纪50年代已知的化合物，口服丁苯那嗪在肝脏被CYP2D6氧化脱甲基,首过效应导致生物利用度低。代谢环节是甲氧基的C-H被氧化。由于C-D键强于C-H,利用动力学同位素效应(kH/kD＝6.5)，研制了氘代丁苯那嗪，只在代谢位点作氘代，提高了代谢稳定性，降低了用药剂量。
但是，由于生物***的代谢过程复杂，药物在生物体内的药代动力学性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性。某些位点的氘代非但不能延长半衰期，反而可能会使其缩短，劣化其药代动力学性质；另一方面，药物分子上某些位置的氢因为空间位阻等原因也不易被氘代，因此，药物的氘代并非随心所欲，可氘代的位点是不可预期的。
现阶段，人们不断尝试氘代药物的研制，以期寻找到针对疾病更为有效的治疗药物。然而，目前有关氘代喷他佐辛的研究较少，尚无法指明具体哪一个氢被氖取代后更利于药效的发挥。
本发明期望通过对喷他佐辛化合物进行氘代，得到一类药代动力学性质良好、降低使用剂量，降低毒副作用的代谢产物的氘代药物。
三、发明内容
本申请人从2014年开始研究喷他佐辛，从国家安监司特药处获得立项开始，经历了几十批次的合成，中试研究，最终申报了原料药及注射液的仿制药注册。在研究喷他佐辛代谢途径时，可能推测的代谢位点在肝药酶CYP450等的途径如下：
Figure BDA0002411240530000041
基于我们实验室作出的发现以及对文献的梳理，目前的方法有防止这些位点代谢的潜能。该分子上的其它位点也可经历导致具有迄今未知的药理学/毒理学的代谢物的转化。限制这些代谢物的产生具有降低此类药物施用的危险的潜能，并且甚至可允许增加的剂量和/或增加的效力。
本发明的目的是提供一种氘代喷他佐辛及其药学上可接受的盐及其制备方法与含有该新化合物的药物组合物和作为治疗急慢性疼痛镇痛药物中的应用。
具体地说，本发明提供了一种下列通式I所示的氘代喷他佐辛及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002411240530000042
本发明还提供了一种氘代喷他佐辛及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于如下技术路线：
Figure BDA0002411240530000051
其中步骤4的中间体1：中间体2：碳酸氢钠投料摩尔比为1:1.1:0.9。
本发明也提供了一种氘代喷他佐辛及其药学上可接受的盐，其中所药学上可接受的盐为盐酸盐、乳酸盐。
其中，作为盐酸盐的氘代喷他佐辛，运用到口服制剂的开发中，所述的口服制剂包括选自以下的口服剂型：片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释片和缓释胶囊
其中，作为乳酸盐的氘代喷他佐辛，运用到肠胃外给药制剂的开发中，其中所述肠胃外给药选自皮下注射、静脉内注射、肌内注射、硬膜外注射、胸骨内注射和输注。
本发明同时也提供了一种氘代喷他佐辛及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的医药组合物，该药物组合物还包括另外的治疗剂，选自盐酸纳洛酮、对乙酰氨基酚、阿司匹林中的一种。进一步地，该医药组合物在用于制备各种急慢性疼痛镇痛药物中的应用，其中各种急慢性疼痛镇痛范围包括：各种手术麻醉的镇痛，麻醉诱导、术中麻醉、术后镇痛；各种手术科室的术后镇痛；各种腔镜手术的镇痛；无痛人流的镇痛；各种癌症病人的镇痛。
本发明中，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量((0.015％，更佳地>50％，更佳地>75％，更佳地>95％，更佳地>97％，更佳地>99％，更佳地>99.5％。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
本发明通过对喷他佐辛进行结构改造，将氘代氢引入到喷他佐辛中，提供了一种氘代喷他佐辛衍生物，改善了该药物的药代动力学性质，延长了喷他佐辛的半衰期和提高了生物利用度。具有良好的社会效益，有广阔的市场应用前景。
四、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：氘代喷他佐辛的制备
Figure BDA0002411240530000071
1)步骤1：[4,4'-2H6]-乙基-3-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备
膦酰基乙酸三乙酯(39.3g，0.176mol)、干燥的四氢呋喃(350ml)，冷却至-5～0℃，缓慢滴入正丁基锂(0.16mol，2.5M正己烷溶液)，逐渐升温至室温搅拌直至鼓泡停止，氘代丙酮(7.5g，0.117mol)的70ml干燥的四氢呋喃溶液，加入到这膦酸阴离子溶液中，混合物在室温下搅拌4～4.5h，TLC鉴别终点(戊烷/***＝2:1)，然后加入22ml饱和氯化铵溶液淬灭，用异丙醚萃取水层，合并有机层，用盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤掉干燥剂，滤液减压浓缩，粗品经柱色谱纯化(戊烷/***＝2:1)，得13.6g淡黄色油状物目标化合物，收率86.6％，GC含量97.8％。
1H-NMR(500MHz，CDCl3/TMS，ppm)：
δ：5.61(s,1H),4.10(q,J＝11.9Hz,2H),1.22(t,J＝11.9Hz,3H)；
13C-NMR：165.9，154.2，115.1，59.1，14.2；
GC-MS(m/z)：134。
2)步骤2：[4,4'-2H6]-3-甲基-2-丁烯酸醇的制备
[4,4'-2H6]-乙基-3-甲基-2-丁烯酸乙酯(13.4g，0.1mol)、50ml四氢呋喃溶液，冷却至-5～0℃，搅拌下滴入四氢铝锂(4.0g，0.105mol)的150ml干燥的四氢呋喃溶液，在-5～0℃搅拌0.5h，然后在室温搅拌45min，加入异丙醚80ml，在-5～0℃下加入100g硫酸钠与30ml水的混合物，室温搅拌0.5h，加入另外的100g的无水硫酸钠以出去水，过滤，固体用异丙醚洗涤，快速柱色谱纯化(戊烷/***＝2:1)，得6.8g无色油状物目标化合物，收率74％，GC含量96.9％。
1H-NMR(500MHz，CDCl3/TMS，ppm)：
δ：5.33(t,J＝11.5,1H),4.04(d,J＝11.5Hz,2H),2.76(s,OH)；
13C NMR(CDCl3)：135.3,123.7,59.1；
GC-MS(m/z)：92.18
3)步骤3：[4,4'-2H6]-1-溴-3-甲基-2-丁烯(中间体1)的制备
[4,4'-2H6]-3-甲基-2-丁烯酸醇(6.5g，0.07mol)，250ml干燥二氯甲烷，0℃下，通过注射器加入三溴化硼(6.75ml，0.07mol)，-5～0℃搅拌30min后再在室温搅拌30min，冰淬灭反应，二氯甲烷层用盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，粗品蒸馏纯化即得[4,4'-2H6]-1-溴-3-甲基-2-丁烯(中间体1)10.0g无色油状物，收率92.1％，GC含量98.5％。
1H-NMR(500MHz，CDCl3/TMS，ppm)：
δ：5.53(t,J＝14Hz,1H),3.98(d,J＝14Hz,2H)；
13C-NMR(CDCl3)：140.2,121.4,29.5；
GC-MS(m/z)：155.0
4)步骤4：氘代喷他佐辛的制备
起始原料2(11.5g，0.0528mol)，本公司自制，溶于40ml DMF中，加入碳酸氢钠4.39g(0.0522mol)，搅拌升温至105～110℃，滴入[4,4'-2H6]-1-溴-3-甲基-2-丁烯(中间体1)9.0g(0.058mol)的9ml DMF溶液，滴入完毕，维持该温度继续搅拌1h，TLC鉴别终点(石油醚-乙酸乙酯＝10:1)，反应完毕，冷却至室温，过滤，减压浓缩至干，残余物加50ml二氯甲烷及20ml水，加5ml三乙胺，搅拌10min，静置分层，有机层用用盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，残余物加10ml丙酮，-5～0℃下搅拌1h，过滤，固体用适量冷的丙酮洗涤，真空60℃～65℃干燥5h，得白色结晶性粉末氘代喷他佐辛10.9g，收率71％，HPLC含量99.2％。
1H-NMR(500MHz，CDCl3/TMS，ppm)：
Figure BDA0002411240530000091
13C-NMR(CDCl3)：
Figure BDA0002411240530000092
Figure BDA0002411240530000101
IR：(傅里叶变换红外光谱仪，Bruker Tensor 27型)
Figure BDA0002411240530000102
Figure BDA0002411240530000111
MS：(高分辨飞行时间质谱ES+质谱和ES-质谱图)
峰m/z 离子m/z 强度(％) 解析归属
222.1 C<sub>12</sub>H<sub>12</sub> D<sub>6</sub>NOH<sup>+</sup> 8
224.2 C<sub>12</sub>H<sub>14</sub> D<sub>6</sub>NOH<sup>+</sup> 45 223.2C<sub>12</sub>H<sub>14</sub> D<sub>6</sub>NO(II)
225.2 10
272.2 C<sub>19</sub>H<sub>21</sub> D<sub>6</sub>NOH<sup>+</sup> 100 291.2C<sub>19</sub>H<sub>21</sub> D<sub>6</sub>NO(I)
293.2 22
峰m/z 离子m/z 强度(％) 解析归属
222.1 C<sub>14</sub>H<sub>128</sub> D<sub>6</sub>NO<sup>-</sup> 88 223.1C<sub>14</sub>H<sub>13</sub> D<sub>6</sub>NO<sup>-</sup>(III)
223.1 10
290.1 C<sub>19</sub>H<sub>20</sub>D<sub>6</sub>NO<sup>-</sup> 100 291.1C<sub>19</sub>H<sub>21</sub> D<sub>6</sub>NO
291.1 15
实施例2：氘代喷他佐辛的制备
1)步骤1：[4,4'-2H6]-乙基-3-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备
膦酰基乙酸三乙酯(51g，0.23mol)、干燥的四氢呋喃(420ml)，冷却至-5～0℃，缓慢滴入正丁基锂(0.2mol，2.5M正己烷溶液)，逐渐升温至室温搅拌直至鼓泡停止，氘代丙酮(9.8g，0.15mol)的80ml干燥的四氢呋喃溶液，加入到这膦酸阴离子溶液中，混合物在室温下搅拌4～4.5h，TLC鉴别终点(戊烷/***＝2:1)，然后加入30ml饱和氯化铵溶液淬灭，用异丙醚萃取水层，合并有机层，用盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤掉干燥剂，滤液减压浓缩，粗品经柱色谱纯化(戊烷/***＝2:1)，得17.9g淡黄色油状物目标化合物，收率87.0％，GC含量98.3％。
1H-NMR(500MHz，CDCl3/TMS，ppm)：
2)步骤2：[4,4'-2H6]-3-甲基-2-丁烯酸醇的制备
[4,4'-2H6]-乙基-3-甲基-2-丁烯酸乙酯(17.5g，0.13mol)、50ml四氢呋喃溶液，冷却至-5～0℃，搅拌下滴入四氢铝锂(5.2g，0.14mol)的190ml干燥的四氢呋喃溶液，在-5～0℃搅拌0.5h，然后在室温搅拌45min，加入异丙醚100ml，在-5～0℃下加入130g硫酸钠与50ml水的混合物，室温搅拌0.5h，加入另外的130g的无水硫酸钠以出去水，过滤，固体用异丙醚洗涤，快速柱色谱纯化(戊烷/***＝2:1)，得8.9g无色油状物目标化合物，收率74/7％，GC含量97.5％。
3)步骤3：[4,4'-2H6]-1-溴-3-甲基-2-丁烯(中间体1)的制备
[4,4'-2H6]-3-甲基-2-丁烯酸醇(8.5g，0.091mol)，290ml干燥二氯甲烷，0℃下，通过注射器加入三溴化硼(8.78ml，0.091mol)，-5～0℃搅拌30min后再在室温搅拌30min，冰淬灭反应，二氯甲烷层用盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，粗品蒸馏纯化即得[4,4'-2H6]-1-溴-3-甲基-2-丁烯(中间体1)13.3g无色油状物，收率92.7％，GC含量98.9％。
4)步骤4：氘代喷他佐辛的制备
起始原料2(15g，0.069mol)，本公司自制，溶于55ml DMF中，加入碳酸氢钠5.7g(0.068mol)，搅拌升温至105～110℃，滴入[4,4'-2H6]-1-溴-3-甲基-2-丁烯(中间体1)11.7g(0.075mol)的12ml DMF溶液，滴入完毕，维持该温度继续搅拌1h，TLC鉴别终点(石油醚-乙酸乙酯＝10:1)，反应完毕，冷却至室温，过滤，减压浓缩至干，残余物加90ml二氯甲烷及30ml水，加8ml三乙胺，搅拌10min，静置分层，有机层用用盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，残余物加15ml丙酮，-5～0℃下搅拌1h，过滤，固体用适量冷的丙酮洗涤，真空60℃～65℃干燥5h，得白色结晶性粉末氘代喷他佐辛14.2g，收率71.4％，HPLC含量99.7％。
实施例3：氘代喷他佐辛盐酸盐的制备
氘代喷他佐辛(20.4g，0.07mol)，溶于100ml甲醇中，升温至45～50℃搅拌下滴入15％的氯化氢甲醇溶液，直至溶液的pH值为3～4，搅拌10min，然后冷却至-5～0℃析晶2h，过滤，固体用甲醇洗涤，得20.8g白色结晶性粉末，收率91.1％。
实施例4：氘代喷他佐辛乳酸盐的制备
氘代喷他佐辛(20.4g，0.07mol)，溶于100ml异丙醇中，升温至55～60℃搅拌下加入乳酸(7.2g，0.08mol)，维持该温度搅拌30min，然后冷却至室温静置析晶2h，过滤，固体用异丙醇洗涤，得21.4g白色结晶性粉末，收率79.1％。
实施例5：氘代喷他佐辛注射液的制备
处方：
Figure BDA0002411240530000141
制备工艺：
a)称取配方量的实施例1或实施例4化合物、乳酸及氯化钠，加80％注射用水溶解；
b)加入0.6％的注射用针用活性炭，50℃～60℃保温搅拌30min，过滤脱炭，得到滤液；
c)冷却至室温，必要时，用0.1N的氢氧化钠调节pH值3.5～5.5，加注射用水至全量，测定中间体含量和pH值；合格后
d)经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装2ml安培瓶中，充N2，每支灌封1ml，121℃热压灭菌30min，得到氘代喷他佐辛注射液成品。
实施例6：盐酸氘代喷他佐辛/盐酸纳洛酮片的制备
规格：25mg/0.25mg(25mg氘代喷他佐辛/0.25mg纳洛酮)
处方：
Figure BDA0002411240530000142
Figure BDA0002411240530000151
规格：50mg/0.5mg(50mg氘代喷他佐辛/0.5mg纳洛酮)
处方：
Figure BDA0002411240530000152
制备工艺：
①、预处理：将原辅料分别粉碎过100目筛备用。
②、总混：实施盐酸纳洛酮和微晶纤维素混匀后加入其它辅料，最后加硬脂酸镁以增加流动性，混匀再加入其他辅料，混匀。
③、压片：直接压片，压片间温度20～25℃，相对湿度控制在35～45％。
实施例7：体外肝微粒体稳定性测定
在于2％碳酸氢钠中的NADPH一产生***(2.2mM NADPH,25.6mM葡萄糖6-磷酸酯、6单位/mL葡萄糖6-磷酸脱氢酶和3.3mM氯化镁)中以lmg/mL肝微粒体蛋白进行肝微粒体稳定性测定。将测试化合物制备为于25％乙腈一水中的溶液，将该溶液加入测定混合物(最终测定浓度3ug/mL)并在37℃下孵育。测定中乙腈的最终浓度应<1％。在0、15、30、45、60、120min时取出小份(60ul)，以冰冷乙腈(300ul，溶解有内标化合物)稀释以终止反应。在12000RPM离心样品10min以沉淀蛋白。将上清液转移到微离心管并储存以用于测试化合物降解半衰期的LC/MS/MS分析。由此发现在此测定的氘代喷他佐辛与喷他佐辛相比增加的半衰期。结果如下：
化合物 喷他佐辛 氘代喷他佐辛 盐酸氘代喷他佐辛 乳酸氘代喷他佐辛
代谢百分比 36.2％±2.5％ 7.9％±1.6％ 8.4％±1.3％ 8.6％±1.1％
结果表明：喷他佐辛在120min内代谢了36.2％，而氘代喷他佐辛、盐酸氘代喷他佐辛及乳酸氘代喷他佐辛分别代谢了7.9％、8.4％及8.6％，依次，本发明的氘代喷他佐辛代谢稳定性远远大于喷他佐辛。
实施例8：SD大鼠体内的口服药物血药浓度
精密称取适量实施例1-3化合物，用CMC-Na溶液溶解分别配制成15mg/mL溶液用于动物灌胃给药，给药前进行过滤除菌，给药剂量均为30mg/Kg。每只动物每次异氟烷麻醉后通过眼眶取血约0.10mL血液，EDTAK2抗凝，PO组采集时间点为：灌胃后15min、30min、lh、2h、4h、6h、8h和24h。并于1小时之内离心分离血浆(离心条件：3000转/分钟，15min，6℃)。取上清液进样分析。
LC-MS-MS分析采用正离子方式检测。所得浓度一时间数据，用DAS 3.0药代动力学软件，采用统计矩法进行计算，得到大鼠灌胃给予化合物后主要吸收动力学参数T1/2(h)、AUC(0-t)(h ng mL-1)、AUC(0-∞)(h ng mL-1)等。结果如下：
化合物 喷他佐辛 氘代喷他佐辛 盐酸氘代喷他佐辛 乳酸氘代喷他佐辛
T1/2 3.41±0.13 4.76±0.24 4.89±0.16 4.75±0.20
AUC(0-t) 2107±433 1689±375 1674±369 1702±358
AUC(0-∞) 2274±532 2766±471 2853±502 2809±497
结果表明：氘代喷他佐辛、盐酸氘代喷他佐辛及乳酸氘代喷他佐辛半衰期分别延长了39.6％、43.4％、39.3％，药时曲线下AUC(0-∞)(h ng mL-1)面积值分别增加了21.6％、25.5％及23.5％。显示出了本发明的氘代喷他佐辛具有良好的药代动力学性质。

Claims (10)

1.一种式(I)所示的氘代喷他佐辛及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002411240520000011
2.根据权利要求1所述的一种氘代喷他佐辛及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于如下技术路线：
Figure FDA0002411240520000012
3.根据权利要求2所述的一种氘代喷他佐辛及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：步骤4的中间体1：中间体2：碳酸氢钠投料摩尔比为1:1.1:0.9。
4.根据权利要求1～3所述的一种氘代喷他佐辛及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、乳酸盐。
5.含有权利要求1～4所述的一种氘代喷他佐辛及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的医药组合物，所述医药组合物在用于制备各种急慢性疼痛镇痛药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其中所述的药物还包括另外的治疗剂，选自盐酸纳洛酮、对乙酰氨基酚、阿司匹林中的一种。
7.根据权利要求1～6中任一权利要求所述的方法，其中通过选自以下的途径给药：口服、局部、肠胃外、舌下、直肠、***和鼻内。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述肠胃外给药选自皮下注射、静脉内注射、肌内注射、硬膜外注射、胸骨内注射和输注。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述口服给药包括给予选自以下的口服剂型：片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释片和缓释胶囊。
10.根据权利要求5所述的医药组合物应用，其中所述的各种急慢性疼痛镇痛范围包括：各种手术麻醉的镇痛，麻醉诱导、术中麻醉、术后镇痛；各种手术科室的术后镇痛；各种腔镜手术的镇痛；无痛人流的镇痛；各种癌症病人的镇痛。
CN202010177342.6A 2020-03-13 2020-03-13 氘代喷他佐辛及制备方法、医药组合物和用途 Pending CN111217749A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010177342.6A CN111217749A (zh) 2020-03-13 2020-03-13 氘代喷他佐辛及制备方法、医药组合物和用途
PCT/CN2021/079781 WO2021180081A1 (zh) 2020-03-13 2021-03-09 氘代喷他佐辛及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010177342.6A CN111217749A (zh) 2020-03-13 2020-03-13 氘代喷他佐辛及制备方法、医药组合物和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111217749A true CN111217749A (zh) 2020-06-02

Family

ID=70830022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010177342.6A Pending CN111217749A (zh) 2020-03-13 2020-03-13 氘代喷他佐辛及制备方法、医药组合物和用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN111217749A (zh)
WO (1) WO2021180081A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112079779A (zh) * 2020-08-21 2020-12-15 华润双鹤药业股份有限公司沧州分公司 一种喷他佐辛的合成方法
WO2021180081A1 (zh) * 2020-03-13 2021-09-16 安徽恒星制药有限公司 氘代喷他佐辛及其制备方法和用途

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114031505B (zh) * 2021-12-06 2024-02-02 和鼎（南京）医药技术有限公司 一种制备喷他佐辛中间体的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3644373A (en) * 1968-12-06 1972-02-22 Grelan Pharmaceutical Co Method for the production of 3-substituted-1 2 3 4 5 6-hexahydro-6 11-dimethyl-8-hydroxy-2 6-methano-3-benzazocines
GB1330464A (en) * 1969-11-20 1973-09-19 Grindstedvaerket As Method for the production of derivatives of 1,2,3,4,5,6- hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine
US4105659A (en) * 1960-12-01 1978-08-08 Sterling Drug Inc. 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines
JPH10338634A (ja) * 1997-04-11 1998-12-22 Grelan Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
CN107827819A (zh) * 2017-10-30 2018-03-23 安徽恒星制药有限公司 一种喷他佐辛晶型及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111217749A (zh) * 2020-03-13 2020-06-02 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 氘代喷他佐辛及制备方法、医药组合物和用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4105659A (en) * 1960-12-01 1978-08-08 Sterling Drug Inc. 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines
US3644373A (en) * 1968-12-06 1972-02-22 Grelan Pharmaceutical Co Method for the production of 3-substituted-1 2 3 4 5 6-hexahydro-6 11-dimethyl-8-hydroxy-2 6-methano-3-benzazocines
GB1330464A (en) * 1969-11-20 1973-09-19 Grindstedvaerket As Method for the production of derivatives of 1,2,3,4,5,6- hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine
JPH10338634A (ja) * 1997-04-11 1998-12-22 Grelan Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
CN107827819A (zh) * 2017-10-30 2018-03-23 安徽恒星制药有限公司 一种喷他佐辛晶型及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SEOUNG-RYOUNG CHOI,ET AL.: "δ‑Deuterium Isotope Effects as Probes for Transition-State Structures of Isoprenoid Substrates", 《J. ORG. CHEM.》, vol. 79, pages 3572 - 3580, XP055846738, DOI: 10.1021/jo500394u *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021180081A1 (zh) * 2020-03-13 2021-09-16 安徽恒星制药有限公司 氘代喷他佐辛及其制备方法和用途
CN112079779A (zh) * 2020-08-21 2020-12-15 华润双鹤药业股份有限公司沧州分公司 一种喷他佐辛的合成方法
CN112079779B (zh) * 2020-08-21 2022-03-18 华润双鹤药业股份有限公司沧州分公司 一种喷他佐辛的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021180081A1 (zh) 2021-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111217749A (zh) 氘代喷他佐辛及制备方法、医药组合物和用途
EP3473630A1 (en) Boron-based prodrug strategy for increased bioavailability and lower-dosage requirements for drug molecules containing at least one phenol (or aromatic hydroxyl) group
WO2015095713A1 (en) Methods of treating neurological and other disorders using enantiopure deuterium-enriched bupropion
KR20140008297A (ko) 도파민성 안정제로서 유용한 프리도피딘의 듀테륨화된 유사체
WO2003048113A1 (en) Tramadol analogs and uses thereof
JP6929857B2 (ja) ６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピンドーパミンＤ３リガンド
CN112574098A (zh) 一种酰胺化合物及其制备方法和用途
US10759809B2 (en) Deuterated compound and medical use thereof
US20220389006A1 (en) Salts and forms of an estrogen receptor modulator
CN110372557B (zh) 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂
CN111349111A (zh) 一种喷他佐辛前药、其制备方法及其用途
JP2022523734A (ja) 安全なオピオイド調節薬としての重水素化ミトラギニン類似体
CN116496205A (zh) 一种卡瑞斯汀的盐及其用途
CN114685292A (zh) 反式金刚烷氨衍生物或其盐的用途
CN105037180B (zh) 一种双重作用的中枢性镇痛新化合物、制备方法及用途
CN108210933B (zh) 一种地佐辛与聚乙二醇的结合物
US10040796B2 (en) Therapeutic compounds for pain and synthesis thereof
CN103992272B (zh) 一种盐酸喷他佐辛酯、其制备方法及其用途
CN109651377A (zh) 一种治疗癌症的化合物及其用途
CN116082302A (zh) 氘代吲唑-吡啶-苯基-三氟乙基四取代烯烃类化合物及其用途
CN115108923A (zh) 反式金刚烷氨衍生物或其盐、及制备方法、组合物和用途
US20230111856A1 (en) Opioid receptor antagonists
CN110139855B (zh) 新型的氘代脲类化合物
TWI516491B (zh) 製造拿淬松的方法
CN114907319A (zh) 一种氘代***类化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20201231

Address after: 230000 No. 15 Weiwu Road, Baohe Industrial Zone, Hefei City, Anhui Province

Applicant after: ANHUI HEAL STAR PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 230051 No. 15 Yan'an Road, Baohe Industrial Zone, Hefei City, Anhui Province

Applicant before: ANHUI YIXINMING PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.

TA01 Transfer of patent application right