DE1543388B1 - Basisch substituierte,tricyclische heterocyclische Verbindungen und deren pharmakologisch nicht giftige Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Basisch substituierte,tricyclische heterocyclische Verbindungen und deren pharmakologisch nicht giftige Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1543388B1 DE19661543388 DE1543388A DE1543388B1 DE 1543388 B1 DE1543388 B1 DE 1543388B1 DE 19661543388 DE19661543388 DE 19661543388 DE 1543388 A DE1543388 A DE 1543388A DE 1543388 B1 DE1543388 B1 DE 1543388B1
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Description

Gegenstand der Erfindung sind basisch substituierte, tricyclische heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
/V
in der entweder
NH,
a) X eine —CH2— O-Gruppe und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet oder
b) X ein Schwefelatom und R1 ein Wasserstoffatom darstellt
und deren pharmakologisch nicht-giftige Säureadditionssalze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es wurde gefunden, daß die Substanzen der obigen allgemeinen Formel wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere muskelrelaxierende, tranquillisierende und antikonvulsive Wirkungen aufweisen. Die Überlegenheit der neuen Verbindungen wurde gegenüber bekannten Verbindungen durch Vergleichsversuche nachgewiesen.
Die Versuche wurden mit den folgenden Verbindungen durchgeführt:
WW 220 = 9-Aminomethyl-thioxanthen-hydro-
chlorid,
WW 235 = H-Aminomethyl-oJl-dihydro-di-
benzo-[b,e]-oxepin-hydrochlorid, TH 8072 = ll-(l-Aminoäthyl)-6,ll-dihydro-
dibenzo-[b,e]-oxepin-hydrochlorid, A = 2-Methyl-2-(n-propyl)-l,3-propandiol-
dicarbamat (bekannt), B = 9-Dimethylaminomethyl-xanthen-
hydrochlorid
(bekannt aus Journal of the Chemical
Society, 1956, S. 701).
Diese Substanzen wurden für die nachstehenden Prüfungen in der Form einer l%igen Tylose-Aufschwemmung verabreicht.
1. Toxizität
(LD 50)
An Mäusen wird die Toxizität als LD50 (mg/kg intraperitoneal) 24 Stunden nach der Injektion der Prüfsubstanzen bestimmt.
2. Muskelrelaxierende Wirkung (Schiefe Ebene)
Man injiziert Mäusen die Prüfsubstanzen intraperitoneal. Die Tiere werden 30 Minuten nach der Injektion an eine mit feinem Draht bespannte schiefe Ebene von 80° Neigung gesetzt; diejenigen Tiere, die innerhalb 1 Minute abrutschen, werden als positiv bezeichnet. Hieraus wird eine ED50 — nach L i t chfield und W i 1 c ο χ ο η (J. Pharmacol, exper. Therap., 96/1949, S. 99) — bestimmt.
3. Sedative Wirkung (Urethan-Schlaf-Potenzierung)
ίο Die Potenzierung der narkotischen Wirkung von Urethan ist ein Maß für sedierende Wirkung einer Verbindung. Hierbei injiziert man Mäusen zunächst die Prüfsubstanzen subkutan in verschiedenen Dosierungen; 15 Minuten später wird 1 g/kg Urethan i. p. gegeben. Dies ist eine subnarkotische Dosis, bei der unbehandelte Tiere nur Seitenlage einnehmen. Es werden die Dosen der Prüfsubstanzen bestimmt (nach weiteren 15 Minuten), bei der 50% der Tiere Rückenlage einnehmen (ED50).
4. Antikonvulsive Wirkung
(Hemmung des Cardiazol-Streckkrampfes)
Dabei erhalten 10 Mäuse jeweils die gleiche Dosis (und zwar steigende Mengen) der betreffenden Prüfsubstanz i. p. und 30 Minuten später 150 mg/kg Cardiazol*) s. c. Cardiazol allein führt neben tonisch klonischen Krämpfen zu einem gut zu beobachtenden Streckkrampf der Hinterbeine. Es wird die Hemmung dieses Streckkrampfes durch die zu prüfenden Substanzen bewertet und die ED50 nach Litchfield und W i 1 c ο χ ο η ermittelt.
*) Cardiazol = Pentamethylen-tetrazol.
5. Tranquillisierende Wirkung
(Hemmung des Kampftriebes von Mäusen)
Isoliert man erwachsene männliche Mäuse längere Zeit, so greifen sie jedes andere Männchen an, das man in den Käfig setzt (vgl. Yen, Stanger und Mil Im an, J. Pharmacol, exper. Therap., 122, 85A [1958]).
Männliche Mäuse mit einem Mindestgewicht von 20 g wurden in Einzelkäfige gesetzt. Am dritten und vierten Tag wurden sie je zweimal mit einem Eindringling konfrontiert. Sie galten als brauchbar, wenn sie diesen innerhalb 1 Minute angriffen. Gruppen zu je zehn ausgesuchten Mäusen erhielten die zu prüfenden Substanzen in steigender Dosierung; es wurden diejenigen Mengen bestimmt, die bei 50% der Tiere zu einer Hemmung des Kampftriebes führten (ED50).
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
LD50
(24 Stunden)		 ED 50 m mg/kg 1. p. bei der Maus Tranquill. Wirkung
(Hemmung
Kampftrieb
* [30 Minuten])		 Antikonvulsive
Wirkung (Hemmung
Cardiazol-
Streckkrampf
[30 Minuten])
Substanz 718
140
156
60
100		 Muskelrelax.
Wirkung
(Schiefe Ebene
[30 Minuten])		 Sedative Wirkung
(Urethanschlaf-
potenzierung
[30 Minuten])		 108
20
3,0		 64
38,9
8,5
5,6
20
A
B
WW 220
WW 235
Th 8072 		194
120
85
30
50		 36
20,6
3,9
6
15
Wie aus der Tabelle ersichtlich wird, haben die neuen Verbindungen eine wesentlich stärkere sedierende bzw. tranquillisierende Wirkung als die bekannten Substanzen A und B. Dasselbe gilt hinsichtlich der antikonvulsiven Wirkung; dagegen ist die in manchen Fällen unerwünschte muskelrelaxierende Komponente der Verbindung A bei den neuen Verbindungen schwächer ausgeprägt.
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) Carbonsäuren der allgemeinen Formel
b) entsprechende Säureazide, welche nach Curtius beim Erhitzen in geeigneten Lösungsmitteln in die Isocyanate übergehen, die zu den Aminen verseift werden, und
c) entsprechende Hydroxamsäuren bzw. deren Acylderivate, welche nach Lossen beim Erhitzen mit Thionylchlorid oder Phosphorpentoxyd in inerten Lösungsmitteln sich in die Isocyanate umlagern, die zu den Aminen verseift werden.
in der X und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen, oder deren reaktionsfähige Derivate einer über die Isocyanate verlaufenden Abbaureaktion unterwirft oder
b) stickstoffhaltige funktionelle Derivate von Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel
in der X und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, reduziert oder
c) Nitrile der allgemeinen Formel
in der X die obengenannte Bedeutung besitzt, reduziert und die nach a) bis c) erhaltenen Basen gegebenenfalls durch Umsetzung mit pharmakologisch nicht-giftigen Säuren in deren Salze überführt.
über die Isocyanate verlaufende Abbaureaktionen sind beispielsweise der bekannte Hofmann-, Curtius-, Lossen- und Schmidt-Abbau. Als reaktionsfähige Derivate eignen sich daher vorzugsweise
a) die entsprechenden Carbonsäureamide, die nach Ho fm an η mit alkalischer Hypobromitlösung umgesetzt werden,
Nach Schmidt ist es außerdem möglich, von den entsprechenden freien Säuren auszugehen und durch Erhitzen mit äquivalenten Mengen Stickstoffwasserstoffsäure bzw. Natriumazid in Gegenwart starker Mineralsäuren zu den herzustellenden Aminen zu gelangen.
Geeignete stickstoffhaltige funktionelle Derivate von Carbonylverbindungen für die Methode b) sind insbesondere die Schiffschen Basen bzw. Aldehyd-Ammoniak-Verbindungen sowie die Hydrazone und Oxime. In einigen Fällen kann man dabei diese Derivate zuvor durch Umsetzen der betreffenden freien Carbonylverbindungen z. B. mit Aminen, Hydrazinen, Hydroxylamin herstellen und ohne Isolierung unmittelbar der Reduktion unterwerfen. Die Reduktion dieser Substanzen wird beispielsweise durch katalytische Hydrierung oder Umsetzung mit komplexen Metallhydriden durchgeführt. Weitere Varianten der Methode b) sind die Umsetzung der betreffenden freien Carbonylverbindungen mit Ammoniumformiat nach Leu^kart-Wa 11 ach oder die Reduktion der Oxime mit Alkalimetallen, z.B. mit Natrium in flüssigem Ammoniak.
Die Reduktion der Nitrile nach der Methode c) wird entweder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Katalysatoren, wie Palladiumkohle, oder durch Umsetzung mit komplexen Metallhydriden, vorzugsweise 'Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt.
Die nach a), b) oder c) erhaltenen Verfahrensprodukte werden entweder als freie Basen oder als Salze pharmakologisch nicht-giftiger Säuren isoliert. Gegebenenfalls können die freien Basen auch nachträg-Hch in üblicher Weise in die betreffenden Salze übergeführt werden.
Die als Ausgangsprodukte für die Methode a) zu verwendenden Carbonsäuren können durch Kondensation der entsprechenden Ketone mit einem Fettsäureester, gefolgt von einer Dehydratisierung, Verseifung und Hydrierung der jeweiligen Zwischenprodukte hergestellt werden.
Die für die Methode b) als Ausgangsprodukte zu verwendenden Carbonylverbindungen können durch Wägner-Meerwein-Umlagerung entsprechender Glykole erhalten werden.
Die für die Methode c) zu verwendenden Nitrile erhält man z. B. durch Umsetzung der entsprechenden tricyclischen Halogenverbindungen mit Cyaniden.
.
Beispiel 1
9-Aminomethyl-thioxanthen
Variante a: 12,8 g Thioxanthyl -9 - essigsäure (0,05 Mol) werden mit 7,3 ml Thionylchlorid (0,1 Mol) in 50 ml Chloroform 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend engt man die Mischung ein, nimmt den
Rückstand in 100 ml Toluol auf und versetzt die Lösung mit 6,5 g Natriumazid (0,1MoI). Danach erhitzt man das Ganze 5 Stunden unter Rückfluß, saugt dann die unlöslichen Bestandteile ab, versetzt das Filtrat mit 50 ml konzentrierter Salzsäure und erwärmt 45 Minuten zum Sieden. Dann wird abkühlen gelassen; man saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert diesen aus Isopropanol um. Man erhält 10 g (76% der Theorie) 9-Aminomethyl - thioxanthen - Hydrochlorid vom F. 258 bis 2600C.
Variante b: Thioxanthen -9 - carbonsäureamid, das als Rückstand dadurch erhalten worden ist, daß man 24,2 gThioxanthen-9-carbonsäure(0,l Mol)mit 14,6ml Thionylchlorid (0,2 Mol) in 100 ml Chloroform 2 Stunden zum Sieden erhitzt, anschließend die Mischung einengt, den Rückstand in Toluol aufnimmt, diesen mit 50 ml flüssigem Ammoniak versetzt, das Ganze über Nacht stehenläßt, dann absaugt und eindampft, wird in 100 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und diese Lösung zu 0,1 Mol Lithiumaluminiumhydrid hinzugetropft. Nach vorsichtiger Zugabe von 0,05 Mol Aluminiumchlorid erhitzt man dann das Gemisch 4 Stunden zum Sieden und zersetzt nach dem Abkühlen durch Zugabe von gesättigter Natriumchloridlösung das überschüssige komplexe Hydrid. Dann wird die Mischung ausgeäthert, der Äther abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält das 9-Aminomethyl-thioxanthen vom Kp103 174 bis 179° C (F. 57 bis 59° C) in einer Ausbeute von 52% der Theorie. Die Verbindung wird durch Zugabe von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äther zu der in 200 ml Äther gelösten Base in das Hydrochlorid übergeführt, das bei 258 bis 259° C schmilzt.
Verdampfen des Äthers aus dem Rückstand das 1 l-Aminomethyl-6,11 -dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin-Hydrochlorid vom F. 276 bis 279° C in einer Ausbeute von 65% der Theorie erhalten.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 11-Cyano-6,11 - dihydro - dibenzo - [b,e] - oxepin ist wie folgt hergestellt worden: 13 g ll-Hydroxy-641-dihydrodibenzo-[b,e]-oxepin werden in 100 ml Äther gelöst und bei 5 bis 10° C mit 7,5 g Thionylchlorid und 10 ml Äther versetzt. Man läßt die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft dann im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird in 100 ml Benzol gelöst und mit 11 g Kupfer(I)-cyanid 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml Äther gelöst, mit 20 ml Ligroin und Aktivkohle versetzt und filtriert. Nach Zusatz weiterer Mengen Ligroin zum Filtrat fällt das 11-Cyano-6,ll-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin aus. Die Ausbeute beträgt 96 g (71 % der Theorie). Die Verbindung schmilzt bei 56 bis 57° C,
Beispiel 2
ll-Aminomethyl-6,ll-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin
Variante a: 280 g Kaliumhydroxyd werden in 1600 ml Wasser gelöst und mit 16,3 ml Brom versetzt. In diese frisch bereitete Hypobromitlösung trägt man 80 g (0,32 Mol) ll-Carboxamidomethyl-o.ll-dihydrodibenzo-[b,e]-oxepin [F. 140 bis 141° C] ein. Danach rührt man die Mischung weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur und erwärmt danach 15 Minuten auf 100°C. Anschließend läßt man abkühlen und schüttelt das Ganze mit Äther aus. Der Ätherextrakt wird abgetrennt, der Äther verdampft, und der Rückstand destilliert. Hierbei wird das 1 l-Aminomethyl-6,11-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin als gelbliches öl vom Kp^1 166 bis 172° C erhalten. Die Base wird dann in 200 ml getrocknetem Äther aufgenommen und mit gesättigter ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird dann abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 55 g (66,7% der Theorie) 1 l-Aminomethyl-6,11-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin-Hydrochlorid vom F. 277 bis 279° C.
Variante b: 0,1 Mol ll-Cyano-o^l-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin werden in einem Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther gelöst, mit 0,1 Mol Lithiumalanat und 0,05 Mol Aluminiumchlorid versetzt und 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann werden dem Gemisch 1000 ml Wasser zugegeben, und das Ganze wird mit 500 ml Äther extrahiert. Aus den vereinigten Ätherextrakten wird nach
Beispiel 3
11 -(I -Aminoäthyl)-6,11 -dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin
10 g ll-Acetyl-6,ll-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin werden zu einer Schmelze gegeben, die dadurch erhalten worden ist, daß man 46 g Ameisensäure (98%ig) unter Kühlung mit 55 ml konzentriertem Ammoniak versetzt, die Lösung dann eindampft und den Rückstand auf 160° C erhitzt, und das Reaktionsgemisch wird dann 12 Stunden auf 19O0C erhitzt. Die Mischung wird erkalten gelassen, in 200 ml Isopropanol gelöst und nach Zusatz von 70 ml 6 n-Salzsäure 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. . Dann versetzt man das Ganze mit 500 ml Wasser und äthert aus. Die Ätherlösung wird mit 100 ml verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt und die wäßrige Phase nach dem Alkalisieren mit 2 n-Natronlauge erneut mit Äther ausgeschüttelt. Der Ätherextrakt wird eingedampft, wobei ll-(l-Aminoäthyl)-6,11-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin in Form eines gelblichen Öls vom Kp><u 175 bis 179° C erhalten wird. Der Rückstand wird mit 20 ml 2 n-Salzsäure verrieben, worauf nach kurzer Zeit Kristallisation einsetzt. Man saugt ab, wäscht mit kaltem Wasser und engt die Mutterlauge bis auf etwa 10 ml ein; beim Abkühlen erhält man eine weitere Kristallfraktion. Die Vereinigung der beiden Fraktionen ergibt 6,2 g (53% der Theorie) ll-(l-Aminoäthyl)-6,11 - dihydro - dibenzo - [b,e] - oxepin - Hydrochlorid vom F. 270 bis 271° C (Zersetzung).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 11-Acetyl-6,ll-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin ist wie folgt hergestellt worden: Eine aus 17,8 g Magnesium und 81g Äthylbromid in 500 ml Äther hergestellte Grignardlösung wird mit 77,9 g 6,11-Dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin-ll-on versetzt, wobei 57 g 11-Hydroxy-11 - äthyl - 6,11 - dihydro - dibenzo - [b,e] - oxepin (F. 113 bis 114° C) erhalten werden. Die Verbindung wird 1 Stunde in 200 ml alkoholischer Salzsäure gekocht, wodurch man 46 g ll-Äthylen-6,ll-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin (Kp. 130 bis 135° C) erhält. Dieses Produkt wird dann 2 Stunden in 250 ml Ameisensäure und 30 ml 33%igem Wasserstoffperoxyd erwärmt.
IO
Das dabei erhaltene ll-Hydroxy-ll-(l«hydroxyäthyl)-6,11 - dihydro - dibenzo»[b,e] - oxepin wird als Rohprodukt weiterverarbeitet, Hierzu erwärmt man dieses Stunden mit 120 ml 25%iger Schwefelsäure, läßt die Mischung abkühlen und äthert aus. Man erhält g (35% der Theorie, bezogen auf das Ausgangsketon) 11 -Acetyl-6,11 -dihydro-dibenzo-[b,e] -oxepin vom Kp^4160 bis 1640C (F. 56 bis 570C),

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Basisch substituierte, tricyclische heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
oco "
^H 20
HC-R1
NH2
in der entweder 25
a) X eine — CH2'— O-Gruppe und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet oder
b) X ein Schwefelatom und R1 ein Wasserstoffatom darstellt
und deren pharmakologisch nicht-giftige Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten, tricyclischen heterocyclischen Verbin- 35 düngen und deren pharmakologisch nicht-giftigen Säureadditionssalzen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) Carbonsäuren der allgemeinen Formel
COOH
in der X und R1 die vorgenannte Bedeutung besitzen, oder deren reaktionsfähige Derivate einer über die Isocyanate verlaufenden Abbaureaktion unterwirft oder
b) stickstoffhaltige funktioneile Derivate von Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel
in der X und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, reduziert oder
θ) Nitrile der allgemeinen Formel
in der X die obengenannte Bedeutung besitzt, reduziert und die nach a) bis c) erhaltenen Basen gegebenenfalls durch Umsetzung mit pharmakologisch nicht-giftigen Säuren
deren Salze überführt.
Q09 540/389
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