DE2043797C3

DE2043797C3 - S-<2-bzw.4-N-Oxypyridyl)-lcysteinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende kosmetische Zubereitungen

Info

Publication number: DE2043797C3
Application number: DE19702043797
Authority: DE
Inventors: Claude Eaubonne Bouillon; Gregoire Paris Kalopissis
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1969-09-04
Filing date: 1970-09-03
Publication date: 1978-07-27
Also published as: FR2060407A1; NL161746B; ES383354A1; SE395889B; CH525671A; AT302301B; FR2060407B1; AT325776B; IT1017503B; DE2043797B2; DE2043797A1; CH532577A; BE755674A; GB1290602A; NL7013073A

Description

in der R entweder ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R_t ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Acylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Benzoyl- oder Toluoylrest oder einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren Säureadditionssalze sowie deren Li-, Na-, K-, Ca-, Ba-, Zn-, Fe-, Mn-, Sn-, Cd-, Ti-, AI- und Mo-Salze, sei es in der einfachen Salz- oder in der Chelatform.

2. Verbindungen nach Anspruch I in der Chelatform der folgenden allgemeinen Formel Il

Il c—o

/ N

-S-CH₂-CH

ι W

ι > Diese Verbindungen, die fungizide, bakterizide Eigenschaften und eine Wirkung gegen Haarschuppen und Seborrhöe aufweisen, sind insbesondere für den Einsatz auf kosmetischem und hygienischem Geßiet geeignet

Von der Anmelderin sind bereits gegen Seborrhöe wirkende kosmetische Zubereitungen auf der Basis bestimmter S-substituierter Derivate von Cystein und seinen Homologen vorgeschlagen worden. In jedem Fall muß betont werden, daß die Wirkstoffe der Erfindung verstärkte fungizide, bakterizide Eigenschaften und eine erhöhte Wirkung gegen Hautschuppen sowie gegen Seborrhöe aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind daher S-(2- bzw. 4-N-0xypyridyl)-I-cysteinderivate der allgemeinen Formel I

2(1

JO

Die Erfindung betrifft S-(2- bzw. 4-N-Oxypyridyl)-lcysteinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende kosmetische Zubereitungen.

S-CH₂-CH-COOR

I NH-R₁

inter

M für ein Zink-, Eisen-, Cadmium- oder Manganatom steht und

m eine der Wertigkeit des Metallatoms M entsprechende ganze Zahl

bedeutet.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Halogenderivat von Pyridin-N-oxid mit Cystein oder einem entsprechenden Cysteinderivat in wäßriger, alkoholisch-wäßri- ■»> ger Lösung oder in Dimethylformamid unter basischen Bedingungen bei einer Temperatur von weniger als 8O⁰C umsetzt und gewünschtenfalls ein anorganisches oder organisches Salz des in die Salzform oder in die Chelatform zu überführenden κι Metalls zusetzt

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenderivat ein entsprechendes Brom- oder ein Chlorderivat von Pyridin-N-oxid einsetzt r>

5. Kosmetische Zubereitung zur Behandlung der Haare oder der Haut oder für die weibliche Hygiene, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben üblichen Bestandteilen mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 als Wirkstoff in einem m> geeigneten kosmetischen Träger enthält.

in der R entweder ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ri ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Acylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Benzoyl- oder Toluoylrest oder einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren Säureadditionssaize sowie deren Li-, Na-, K-, Ca-, Ba-, Zn-, Fe-, Mn-, Sn-, Cd-, Ti-, AI- und Mo-Salze, sei es in der einfachen Salz- oder in der Chelatform.

In der Chelatform oder der komplexen Form entsprechen die erfindungsgemäßen Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel II

Il c—o

S— CH,- CH

1 ο

NH₂

„M (II)

in der M für ein Zink-, Eisen-, Cadmium- oder Manganatom steht und

m eit^ der Wertigkeit des Metallatoms M entsprechende ganze Zahl

bedeutet Die Erfindung betrifft insbesondere die folgenden Verbindungen:

S-(2-N-Oxypyridyl)-l-cystein der Formel

S-CH₂-CH-COOH NH₂

Diese Verbindung ist in Beispiel A beschrieben und besitzt in Wasser eine Löslichkeit von 15%.

Pjcbiorbydrat des Methylesters von S-(2-N-OxypyridyI)-l-cystein der Formel

^_nJ-S-CH₂-CH-CO₂CH₃, 2HCl NH,

Die Verbindung liegt in Form von weißenJCristallen vor, die bei etwa 200⁰C (Zersetzung) schmelzen und in V/asser eine Löslichkeit von >100% und in Äthanol eine Löslichkeit von 0,1 % besitzen.

S-(2-N-Oxypyridyl)-N-acetyI-I-cystein der Formel

S-CH₂-CH-CO₂H NHCOCH₃

Die Verbindung fiegt in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 188° C vor. Die Verbindung besitzt eine Löslichkeit in Wasser von 2%.

Zinksalz von S-(2-N-Oxypyridyl)-N-acet.yl-l-cystein der Formel

I ο

ί -CH₂-CH-CO₂ NHCOCH₃

Zn²®

V/eißer Feststoff F. HO bis 145°C.

Zinkchelat von S-(2-Pyridyl-N-oxid)-l-cystein der Formel

a CO NH₂

^vJ-S-CH₂-CH zn CH-CH₂-S-¹S_1nJ

ι \ y \ / ι

* Mti Γη ^v

o ^NHj γ^υ ο

Die Verbindung ist im Beispiel B beschrieben und besitzt eine Löslichkeit in Wasser von 160 ppm.

Eisenchelat von S-(2-Pyridyl-N-oxid)-1 -cystein der Formel

α CO NH₂ ~

S-CH₂-CH Fe CH-CH₂-S-^_nJ

* wu cr\ »

¹ ί

Die Verbindung liegt vor in Form eines beigefarbenen Pulvers mit einem unscharfen Schmelzpunkt. Die Verbindung kristallisiert mit 3 Molekülen Kristallwasser.

Analyse:

Berechnet ... Fe 10,4%;
gefunden ... Fe 10.35%.

Cadmiumchelat von S-(2-Pyridyl-N-cxid)-1-cystein der Formel

/Ο_χ NH_n,

S -CH₂-CH Cd CH — CH₂- S -

NH₂ CO *.

Il °

Die Verbindung liegt vor in Form eines weißen Feststoffs mit ungenauem Schmelzpunkt. Sie kristallisiert mit 2 Molekülen Wasser.

Analyse:

Berechnet... Cd 19,6%;
gefunden ... Cd 19,65%.

Manganchelat von S-{2-Pyridyl-N-oxid)-1-cystein der Formel

ii

NH₂

co

V₁I-S-CH₂-CH Mn " \ / \

O ¹^

CH-CH₂

/ CO

Il ο

Die Verbindung liegt in Form eines weißlichen Feststoffs mit ungenauem Schmelzpunkt vor. Die Verbindung kristallisiert mit 3 Molekülen Wasser. η

Analyse:

Ber.: Mn 10,25%;
gef.: Mn 10,15%.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur -in Herstellung der Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln I und II, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein entsprechendes Halogenderivat von Pyridin-N-oxid mit Cystein oder einem entsprechenden Cysteinderivat in wäßriger, alkoholisch-wäßriger Lösung oder in 4". Dimethylformamid unter basischen Bedingungen bei einer Temperatur von weniger als 80⁰C in an sich bekannter Weise umsetzt und gewünschtcnfalls ein anorganisches oder organisches Salz des in die Salzform oder in die Chelatform zu überführenden Metalls v> zusetzt.

Vorzugsweise setzt man 1 bis 15 Mol des Halogenderivats mit 1 Mol Cystein bzw. I Mol des Cysteinderivats um und arbeitet insbesondere bei einem pH-Wert von 7,5 bis 10.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Metallsalze bzw. -chelate verwendet man das anorganische oder organische Metallsalz vorzugsweise in äquimolaren Mengen. Man verwendet vorzugsweise Acetate oder Carbonate. wi

Außer bakteriziden Eigenschaften weisen die Verbindungen dieser Erfindung ausgezeichnete fungizide Eigenschaften auf.

Beispielsweise haben mit S-(2-N-Oxypyridyl)-lcystein vorgenommene Versuche gezeigt, daß die h\ Verbindung zur Inhibicrung des Wachstums von Aspergillus Nig^f:r und Saccharomyces Ccrvisiac sehr Wirksam ist. Sie bewirkt eine vollständige Inhibierung des Wachstums von Penicillium Notatum und von Mucor und ist in gleicher Weise wirksam zur Inhibierung des Wachstums von pythirosporum ovalis.

S-(2-N-Oxypyridyl)-l-cystein weist gleichzeitig eine bemerkenswerte Wirksamkeit gegen Seborrhoea auf. In Zubereitung verringert es die lipoide Ausscheidung des Haarbodens, wahrscheinlich durch Inhibierung der Hydrolyse der Triglyzeride. Es wirkt in gleicher Weise als Inhibitor der Liposynthese. Gleichzeitig bewirkt es eine Verringerung des Hautcholesterinwertes um ungefähr 25%.

Zur weiteren Erläuterung der Erfindung dienen die nachfolgenden Hcrstellungsbeispiele.

Beispiel A
Herstellung von S-(2-N-Oxypyridyl)-l-cystein

In eine Lösung aus 52,6 g Chlorhydrat von 2-Brompyridin-N-oxid und 39,6 g Chlorhydrat von I-Cystein in 200 cm³ Wasser, wahlweise in 100 cm³ Wasser und 100 cm³ Äthanol, gießt man unter Rühren langsam 200 cm³ 5 η-Natronlauge ein, um den pH-Wert der Lösung zwischen 83 und 9 zu halten. Die Temperatur wird während der Zugabe der Natronlauge und bis zum Verschwinden aerThiolgruppen auf 50' C gehalten.

Nach Abkühlen wird die Lösung mit einem sauren Kationenaustauscherharz (Korngröße: 100-200 mesh) in Kontakt gebracht, das nachfolgend mit Wasser gewaschen, dann mit einer verdünnten Ammoniaklösung behandelt wird, die ermöglicht, daß das auf dem Harz festgehaltene Produkt freigegeben wird; hiernach Verdampfen unter Vakuum; der so erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.

Man erhält mit einer Ausbeute von 81% ein Produkt in Form weißer Nadeln, die in Wasser löslich sind und bei I8O°C unter Zerfall schmelzen.

Analyse:

die BruttoformelCsHmN₂O)S(M = 214.2)erfordert:

C 44,81, H 4,70, N 13.13%;

gefunden:

C 44,86, H 4,81, N 12.90%.

Das Infrarotspektrum der vorliegenden Verbindung zeigt eine Absorptionsbande bei 1250 cm ', die für die N-Oxidgruppe charakteristisch ist.

Beispiel B

Herstellung des Zinkchelats von
S-(2- Pyridyl- N -oxidj-l-cystein

In eine Lösung von 217 g Chlorhydrat von 2-Brompyridin-N-oxid und 175,5 g Chlorhydrat von monohydratisiertem I-Cystein in 700 cm¹ Wasser gießt man 401 cm' 1 n-NaOH. Die Temperatur des Gemischs sieigt während der Zugabe der Natronlauge auf 55°C. und man behält diese Temperatur bis zum Verschwinden der Thiolgruppen bei. Man filtriert, soweit erforderlich, und stellt dann den pH-Wert der Lösung auf 10 ein.

Man gibt dann eine Lösung von 110 g dehydratisiertem Zinkacetat in 400 cm' Wasser hinzu. Es bildet sich sofort ein Niederschlag, der filtriert, mit Äthanol und Äther gewaschen, abgequetscht und unter Vakuum über P₂Oi getrocknet wird.

Man erhält auf diese Weise 264 g Zinkchelat von S-(2-Pyridyl-N-oxid)-l-cystein, einer weißen Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 245"C (Zersetzung).

Die Analyse zeigt, daß dieses Chelat mit 4 bis 5 Molekülen Wasser kristallisiert.

NH2(mAq/g)

Zn(%)

Theoretisch (4 H₂O) 3.54

Theoretisch (5 H₂O) 3.44

gefunden 3,48

11,6
12,2

11.55

Propylester, den Isopropylester und den Butylestcr. Die Schmelzpunkte dieser Ester sind die folgenden:

Dihydrochlorid des

S-(2-N-Oxypyridyl)-l-cystein-äthylesters,
F.= 190⁰C;
Dihydrochlorid des

S-(2-N-OxypyridyI)-l-cystein-propylesters,
F.= I15°C;
Dihydrochlorid des

S-(2-N-Oxypyridyl)-l-cystein-isopropylesters,
F.= 135° C;
Dihydrochlorid des

S-(2-N-oxypyridyl)l-cystein-butylesters.
F.= 100⁰C.

Beispiel D Hprslrllnnu von

S-(4-Pyridyl-N-oxid|- l-cystcin

I] + HS-CH₂-CH-CO₂H
NH,

S-CH₂-CH-CO₂H
NH₂

Beispiel C

Herstellung des Dihydrochlorids von
S-(2-N-Oxypyridyl)-l-cysteinmethylester

Man erhitzt eine Lösung von 1,5 Mol 2-Chlor-pyridin- 4-, N-oxid und 1 Mol l-Cystein-monohydrat-hydrochlorid in 500 cm³ Wasser unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre auf 50° C.

Man hält den pH-Wert der Reaktionsmischung durch Zugabe einer verdünnten alkalischen Lösung bis zum -,<> Verschwinden der Thiolgruppen auf einem Wert zwischen 8 und 9.

Nach dem Abkühlen stellt man den pH-Wert mit einer Säurelösung auf 7 ein und filtriert den gegebenenfalls gebildeten Niederschlag ab. Anschließend stellt man den pH-Wert auf 5,5 ein und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockene. Den festen Rückstand kristallisiert man aus Chloroform um, filtriert ihn ab und trocknet ihn.

Anschließend behandelt man das Produkt 2 bis 3 Stunden mit siedendem Methanol, das mit Chlorwasserstoffsäure gesättigt ist. Man filtriert die anorganischen Salze ab und erhält durch Abkühlen weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 200⁰C (auf das Gewicht bezogene Ausbeute = 75 bis 90%).

In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol anstelle von Methanol bereitet man den Äthylester, den

W) Zu einer Lösung von 17,55 g Cystein-fndrochloridmonohydrat in 200 cm³ 1 η-Natronlauge gibt man im Verlaufe von 30 Minuten eine Lösung von 12,95 g 4-Chlor-pyridin-N-oxid in Alkohol. Man erhitzt die Mischung während 6 Stunden zum Sieden unter Rückfluß, bringt den pH-Wert mit Chlorwasserstoffsäure auf einen Wert von 6 und engt ein. Den festen Rückstand löst man in der minimalen Menge siedenden Wassers. Man behandelt die Lösung mit Tierkohle und filtriert sie ab. Das Produkt kristallisiert beim Abkühlen als Dihydrat in Form von weißen Nadeln (Ausbeute = 13,6 g) aus, die sich bei 25O⁰C zersetzen.

Analyse für C₈H₁₀N₂O₃S, 2 H₂O:
Ben: C 3839, H 5,64, N 11.19%;
gef.: C 383, H 5,69, N 1130%.

Beispiel E

S-(4-Pyridyl-N-oxid)-l-cystein-methyIesterdihydrochlorid

Man sättigt eine Suspension von 1,25 g der in Beispiel D erhaltenen Verbindung in 40 cm³ Methanol mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Die Temperatur steigt auf 50⁰C an, und das Produkt löst sich. Nach 2- oder 3stündigem Stehenlassen gibt man Äther zu, worauf man den gebildeten harzartigen Niederschlag mit reinem Äthanol aufnimmt und erneut durch Zugabe von wasserfreiem Äther aus der äthanoiischen Lösung ausfällt Man erhält 1 g eines hygroskopischen, weißen Produktes, das sich ab 180° C zu zersetzen beginnt.

Ber.: C 35,89, H 4,68. N 9,30%;
gef.: C 35,92, H 4,80, N 9,13%.

Beispiel F
Zinkchelat von S-(4-Pyridyl-N-oxid)-l-cystein

Μς.-Ί gibt eine wäßrige Lösung von 0,55 g Zinkacetat zu einer Lösung von 1,25 g des gemäß Beispiel D hergestellten S-(4-Pyridyl-N-oxid)-l-cysteins in 50 cm¹ 0,1 η-Natronlauge. Man dampft die erhaltene Lösung zur Trockene ein und wäscht den Rückstand mit verdünntem wäßrigem Äthanol. In dieser Weise erhält man 1,15 g eines weißen Produkts, dessen Analysenwerte dem Tetrahydrat entsprechen.

Analyse für Ci₆Hi₈N₄O₆S₂Zn,4 H₂O:
Ber.: S 11,25%;
gef.: S 11,00%.

Beispiel 1

Man stellt ein Trockenspray zur Verwendung im Intimbereich nach der Erfindung durch Mischen der folgenden Bestandteile her:

Cetyltrimethylammoniumbromid	0,1 g
Polyoxyälhylensorbitanmonooleat	0,4 g
Äthylalkohol	5g
Parfüm	0,1 g
S-(2-N-Oxypyridyl)-l-cystein,
20%ig in wäßriger Lösung	!TO
Treibmittel, q.s.p.	lOOg

S-(2-N-Oxypyridyl)-l-cystein	2g
Titanoxid	lOg
Eisenoxid rot	0.3 g
Eisenoxid gelb	0,2 g
Eisenoxid braun	0,4 g
Eisenoxid kastanienfarbig	0,2 g
Stearylcetylalkohol, oxyäthyleniert	7g
Siliconöl	ig
Polyglykolstearat	6g
Propylparahydroxybenzoat	0,20 g
Wasser q.s.p.	100g

10

Beispiel 3

Man stellt nach der Erfindung ein Waschmittel in Pulverform her, wozu man folgende Bestandteile mischt:

Natriumlaurylsulfat —

Pulver mit 90% aktiver Substanz 40 g

Lithiumlaurylsulfat —

Pulver mit 90% aktiver Substanz 40 g

Natriumsulfat 15 g

Dichlorhydrat des Methylesters von

S-(2-N-Oxypyridyl)-l-cystein 5 g

Versuchsbericht

Es wurden folgende Untersuchungen durchgeführt, die die überlegene antiseptische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen verdeutlichen:

Als Vergleichsverbindung wurde S-(2-f^Jyridyi-N-oxid)-cysteamin der Formel A

eingesetzt.

Es wurden folgende erfindungsgemäßen Verbindungen geprüft:

Beispiel 2

Man stellt eine Abdeckcreme, die zur Behandlung von Akne bestimmt ist, dadurch her, daß man die nachfolgenden Bestandteile mischt: CO₂H

S-CH₂-CH

1 ο

40

Cm)-S-CH₂-CH

NH,

CO₂CH.,

NH₂, HCl CO₂C₂H₅ S-CH₃-CH (D)

NH,. HCI

CO₂ NH₂

/ K/ < S-CH₁-CH Me CH-CH₂-S

\ / V/ ϊ

\ /
NH₂ CO₂

Me =Zn Me = Cd

Me = Mn Me = Fe"

Die Verbindungen A und B bis H wurden in Form einer wäßrigen Lösung oder Suspension mit einer Konzentration von 1 % in bezug auf ihre Wirkung gegen die repräsentativsten Vertreter verschiedener Klassen von grampositiven und gramnegativen Bakterien, Pilzen und Hefen untersucht

In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse dieser Untersuchungen als Größe der Inhibierungszonen angegeben, die sich mit den verschiedenen Lösungen oder Suspensionen der Verbindungen A und B bis H

ergeben. Die dort angegebene Bezeichnung »IT« entspricht einer totalen Inhibierung des Wachstums des betreffenden Mikroorganismus.

	Mikroorganismen	Λ	B	C	L)	E	I-	Ci	H
I	Staphylococcus epidermitis	0		36	34
	Staphylococcus aureus	0	17		47
IS	Sarcina lutea	0	19	44	42	22
	Bacillus subtilis	0	15	40	41	23	26	39	18
	Micrococcus aureus	0	17	45	47	17	30	47	22
	Corynebacterium acnes	0	0	39	30
	Herellea vaginicola	0		26	20
	Kschcrichia coli	0 0	0 ο	29 35	29 34	21 17	25	33	14
	Pseudomonas aeruginosa	0	0	12	18	0
	Serratia marcescens	0	0	29	25	13
	Aspergillus niger	8	>30	IT	IT	22	41	>50	17
	Penicillium notatum	6	50	IT	IT	»50	>50	>50	50
	Mucor mucedo	8	IT	50	3*50	22	13	35	0
	Saccharomyces cerevisiae	10	5=30	48	50	34	38	>50	33
	Pityrosporum ovale	0	11	33	35	24	30	32	20

Wie aus der obigen Tabelle zu ersehen ist, üben die erfindungsgemäßen Verbindungen (Verbindungen B bis H) eine ausgezeichnete Wirkung gegen bestimmte Mikroorganismen und insbesondere gegenüber Bacillus subtilis, Micrococcus aureus, Aspergillus niger, Penicillium notatum, Mucor mucedo, Saccharomyces cerevisiae und Pityrosporum ovale aus, während die Vergleichsverbindung A nur eine vergleichsweise sehr geringe und in manchen Fällen keine Wirkung gegenüber diesen Mikroorganismen entfaltet.

Claims

Patentansprüche;

1. S-(2- bzw. 4-N-Oxypyridyl)-1 -cysteinderivate der allgemeinen Formel I

S -CH₂-CH-COOR NH-R₁

(I)

κι