PL84610B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych piperazyny o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ar i Ar-j oznaczaja takie same lub rózne rod¬ niki aromatyczne o dwóch skondensowanych pierscieniach, z których dalszy pierscien nie po¬ laczony bezposrednio z reszta czasteczki stanowi pierscien izocykiiczny lub heterocykliczny, nasy¬ cony lub aromatyczny, zwlaszcza 'kazdy z podstaw¬ ników Ar i Art oznacza rodnik 3,4-metylemodwu- oksyfenylowy, hydrindenylowy, tetrahydronaf ty¬ lowy, naftylowy, 1,4-benzodioksanylowy lub chro- manylowy oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez traktowanie zwiazku zawierajacego chlo¬ rowiec o wzorze ogólnym 2, w kttórym Ar i Ari ma¬ ja wyzej poldane znaczenie, a Hal oznacza altom chloru, bromu luib jodu, zwlaszcza jednak atom (chloru, katalitycznie pobudzonym wodorem. Re¬ akcje prowadzi sde skuteczn/ie w obecnosci srodka wiazacego kwasi w podwyzszonej temperaturze, przez 15 godzin.Zwiazki wyjsciowe sa czesciowo juz znane. Nie znane zwiazki mozna wytworzyc latwo opisanymi w (podrecznikach metodami, np. metoda z Houben- -Weylla, wydanie 1 i 2.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie, np. przez redukcje N-[l-arylio-il-ketOHpropylo-(2)]-N/- (arylOi)-piperazyny, wytworzonej z l-arylo-2-bro- imopropanonu-1 przez reakcje ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3, w którym ArL ma wyzej podane znaczenie, metoda z japonskiego opisu patentowego nr 23 412/ /64 i chlorowcowanie otrzymanej N-[l-arylo-l- hydroksypropylo-(2)]-N'-(aryloj-piperazyny w zna¬ ny sposób, np. za pomoca SOCl2 (opis patentowy RFN nr 1 212 973 lub PC15) J. Cheim. Soc. London (1963), str. 1385).Zwiazki o ogólnym wzorze 1 w ugrupowaniu -CH(CH8)-zawieraja asymetryczny atom wegla, dlatego tez wystepuja zarówno w postaci racema- tów jak i w postaci optycznie czynnych enencjo- merów. Wytwarzanie optycznie czynnych zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze albo jako zwiazek wyj¬ sciowy stosuje sie juz zawierajacy ugrupowanie -CH(CH3)- substrat optycznie czynny, albo wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku racemiczne pro¬ dukty przeksztalca sie za pomoca optycznie czyn¬ nych kwasów pomocniczych, takich jak kwas dwu- benzoilo-D-winowy lub kwas D-3-bromokamforo- sulfonowy-8, w diastereomeryczne sole, a te roz¬ dziela sie nastepnie droga stracania frakcyjnego lub droga frakcjonowanej krystalizacji.Substancje wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna znanym sposobem, np. droga re¬ akcji z odpowiednimi kwasami, przeksztalcac, w ich dopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami. Jako odpowiednie kwasy stosuje sie kwas solny, bfomowiodorowy, siarkowy, metano- sulfonowy, bursztynowy lub winowy. 84 6103 84 610 4 Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich dopusz¬ czalne farmakologicznie sole addycyjne z kwa¬ sami ^wykazuja cenne wlasnosci terapeutyczne, zwlaszcza wlasnosci tlumiace wobec osrodkowego ukladu nerwowego, iprzy bardzo nieznacznej tok¬ sycznosci, i stad .tez moga byc stosowane jako srodki lagodzace stany napiec nerwowych oraz uspokajajace dla ludzi. Wlasnosci adrenolityczne predystynuija te zwiazki do stosowania jako srod¬ ki obnizajace cisnienie krwi i oskrzelo-rozkurczo- we. Ponadto nalezy dodac, ze zwiazki te wykazuja dzialanie przeciwzapaleniowe i przeciwhistamino¬ we. Substancje te w porównaniu z podobnymi, podanymi w wylozeniowym opisie patentowym RFN mr 1189535 znanymi zwiazkami, wykazuja znacznie silniejsze dzialanie tlumiace na osrodko¬ wy uklad nerwowy. Do szczególnie cennych zali¬ czaja sie takie zwiazki, w których podstawnik Ar stanowi nasycony pierscien zawierajacy atom tle¬ nu, taki jak rodnik metylenodwuioksyfenylowy, 1,4-benzodioksanylowy lub chromanylowy, a pod¬ stawnik Arx stanowi rodnik aromatyczny lub ho- mocykliozny, taki jak a-naftylowy, P-naftylowy lub (3-hydrindenylowy. Wsród tych cennych zwiaz¬ ków wyrózniaja sie: N-[l-(3,4-metylenodwuoksy- fenylo)-propyJon(2)]-N'-( -[l-<3,4-metyleniodwuoksyfenylo)-projpylo-<2)]-N/-(p- -naftylo)-piperazyna, N-[ln(3,4-meitylenodwuoksyfe- nylo)-propylo-(2)]-N,-(P-hydrkidenylo)-piperazyna, N-[l-{l,4-benzoldiiO!ksanyio-6)ipiropyao-<2)]-N'-(P'-na- ftylo)-pdperazyna, N-[l-(chromanylo-6)-propylo-(2)] -N'-(a-naftylo)Hpiperazyna oraz ich dopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami.Sporzadzanie z substancji wytworzonych sposo¬ bem wedlug wynalazku preparatów farmaceutycz¬ nych, takich jak roztwory, emulsje, tabletM, dra¬ zetki lub inne 'postacie o przedluzonym dzialaniu prowadzi sie znanymi sposobami, stosujac jako do¬ datki znane fairimaceutyiczne srodki pomocnicze, nosnikowe, rozkrusza|jace, wiazace, powlokowe, poslizgowe, smakowe, slodzace i srodki umozli¬ wiajace przedluzone dzialanie preparatu lub po¬ mocnicze rozpuszczalniki.Tabletki sporzadza sie np. droga zmieszania sub¬ stancji czynnej ze znanymi substancjami pomocni¬ czymi, np. z obojetnymi rozcienczalnikami, takimi jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub laktoza, ze srodkami rozkruszajacymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, ze srodkami wiazacymi, takimi jak skrobia lub zeletyna, ze srodkami poslizgowymi, takimi jak stearynian ma¬ gnezu lub talk, i/lub" ze srodkami umozliwiajacymi przedluzone dzialanie preparatu, takimi jak karbo- ksypoiimetylen, kariboksymetyloceluloza, octano- ftalan celulozy lub polioctan winylu. Tabletki mo¬ ga byc kilkuwarstwowe.Drazetki sporzadza sie droga nalozenia na rdzen drazetki, wytworzony analogicznie jak tabletka, powloki zawierajacej znane srodki np. kolidon lub szelak, gume arabska, talk, dwutlenek wegla lub cukier. W celu umozliwienia dluzszego prze¬ chowywania preparatu lub unikniecia kolizji mie¬ dzy skladnikami rdzen drazetki moze sie skladac z kilku warstw. Podobnie powloka drazetki w celu umozliwienia przedluzonego dzialania moze sie skla¬ dac z kilku warstw, przy czym jako -pomocnicze moga byc stosowane substancje podane przy oma¬ wianiu tabletek. Przy sporzadzaniu miekkich kap¬ sulek zelatynowych lub podobnych kapsulek zam- •" knietych, substancje czynna miesza sie np. z olejem roslinnym. Twarde kapsulki zelatynowe zawieraja, natomiast np. granulat mieszaniny substancji czyn¬ nej i stalych sproszkowanych nosników, takich jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, np. skro- io bia ziemniaczana, kukurydziana lub amylopektyna, oraz pochodne celulozy lub zelatyna.Eliksiry zawierajace substancje czynna lub mie¬ szanine substancji czynnych ponadto zawieraja srodki slodzace, takie jak sacharyna, cyklamian, gliceryna lub cukier, oraz srodki smakowe, np. substancje aromatyzujace, takie jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Ponadto moga one za¬ wierac pomocnicze substancje tworzace zawiesine lub srodki zageszczajace, takie jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, srodki zwilzajace, takie jak produkty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem etylenu, oraz srodki ochronne, takie jak p-hydroksyibenzoesan.Roztwory do wstrzykiwan sporzadza sie znanym sposobem dodajac np. srodki konserwujace, takie jak p-hydroksybenzoesany, lub stabilizujace, takie jak kompleksony (to jest zwiazki organiczne two~- rzace z jonami metali zwiazki zespolone), i nastep¬ nie otrzymanymi roztworami napelnia sie butelecz- ki do wstrzykiwan lub ampulki. Roztwory te za¬ wieraja ewentualnie srodki stabilizujace i/lub bu¬ forowe. Czopki sporzadza sie np. droga zmiesza¬ nia substancji czynnej ze znanymi nosnikami, ta¬ kimi jak tluszcze naturalne lub poliglikol etyle¬ ss nowy, lub jego pochodne. Ponadto mozna tez spo¬ rzadzic doodbytnicze kapsulki zelatynowe zawie¬ rajace substancje czynna zmieszana z olejem ro¬ slinnym lub parafinowym.Podany nizej przyklad wyjasnia blizej wynala- 40 zek.Przyklada N-[lH(3,4-me)ty(ienodwuok6yfenylo)-pro-, pylo^2)]-N'-(a-naftylo)-piperazyna a) 19,5 g (0,05 mola) 3', 4'-metylenodwuoksy-2-(4- -a-naftylo)-piperazyno)-propiofenonu (wytworzone- 45 go na drodze reakcji 2-bromo-3',4'-metylenodwu- oksypropiofenonu z a-naftylopiperazyna) uwadar- nia sie w mieszaninie octan etylu-metanol za po¬ moca niklu Raney'a w temperaturze 50—60°C. Po zakonczonym wchlanianiu wodoru, katalizator od- 50 sacza sie i czesciowo odparowuje rozpuszczalnik.Calosc chlodzi sie, odsacza krystaliczna brzeczke i plucze metanolem. Otrzymuje sie erytro-l-(3,4- -metylenodwuoksy(fienylo)-2^(4-a-naftylo-piperazy- no)-propanoM. Zasada ta przekrystalizowana z al- 55 koholu wykazuje temperature topnienia 135—136°C. b) Do 19,5 g (0,05 mola) tak wytworzonego ery- tix-l-(3,4-tmetylenodwuoksyfenylo)-2-(4- -piperazyno)-propanolu-l rozpuszczonego w 200 ml acetonitrylu, mieszajac i chlodzac, dodaje sie 21,0 g 90 (0,1 mola) pieciochlorku fosforu. Otrzymuje sie dwuchlorowodorek chlorku l-(3,4-metylenodwu- oksyfenylo)-2-i(4-a-naftylo-piperazyno)-propylu-(l) o temperaturze topnienia 192^194°C. 17,3 g (0,04 imola) tego- .dwiuchlorowodorku roz- 85 puszcza sie w 200 ml metanolu, dodaje 14,4 g dwu-84 610 metyloaniliny i mala ilosc niklu Raney'a i uwa- darnia pod cisnieniem normalnym. Po zwyklej ob¬ róbce chemiczney otrzymuje sie N-[l-{3,4-metyleno- dwuoksyfenylo)-propylo-(2)]-N'-(a-natfltylo)-pipariaizy- ne w postaci jednochlorowodorku o temperaturze topnienia 288—292°C.W analogiczny sposób wytwarza sie: chlorowodorek N-[l-i(hydirindenylo-5)-propylo-(2)]- -N'-(a-naftylo)-piperazyny, o temperaturze topnie¬ nia 300—304°C, chlorowodorek N-[l-(|3-5, 6, 7, 8, te,trahydronaiftylo)-propylo-(2)]-N'-i(a-naftylo)-pipe- razyny, o temperaturze topnienia 306—309°C, chlorowodorek N-[l-(a-naftylo)-propylo-<2)]-]Sr—(a- -naftylo)-piperazyny, o temperaturze topnienia 325—327°C, chlorowodorek N-[l-i(3,4-metylenodwuoksyfenylo)- -propylo-(2)]-N'-(|3-5, 6, 7, 8-tebrahydronaftylo)-pi- perazyny, o temperaturze topnienia 251—253°C, chlorowodorek N-[l-{chromanylo-(6)-propylo-(2)]- -N'-(a-naftylo)-piperazyny, o temperaturze topnie¬ nia 324—325°C, chlorowodorek N-[l-(l,4-benzodio'ksanylo-6)-propy- lo-(2)]-N'^(;|3Hnaifttylo)-pdperalzyny, o temperaiturfce topnienia 239—241°C, chlorowodorek N-[l-i013nnialftylol)-lpropylo-(2)]-N'-((a- -naftylo)-piperazyny, o temperaturze topnienia 290—291°C, chlorowodorek N-[l-i(3,4-metylenod'WUoksyfenylo)- -propylo-l(2)]-N/-(p-hyidb:in)de(nylo)-piiiperazyny, o tem¬ peraturze topnienia 266—268°C, chlorowodorek N-[l-i(l,4-benzodioksanylo-6)-propy- lo^2)]-N'-(a-naftylo)-piperazyny, o temperaturze topnienia 320^324°C, 23 chlorowodorek N-[l-(3,4-metylenodwuokisyfenylo)- -propyloM(2)]-N/-i(a-naftylo)-piperazyny, o tempe¬ raturze topnienia 210—212°C. PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych piperazyny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Ar i A^ oznaczaja takie same lub róznei rodniki aromatyczne o dwóch skondensowanych pierscieniach, z których dalszy pierscien nde polaczony bezposrednio z reszta cza¬ steczki stanowi pierscien izocykliczny lub hetero¬ cykliczny, nasycony lub aromatyczny, zwlaszcza kazdy z podstawników Ar i Ar^ oznacza rodnik 3,4-metylenodwuoksyfenylowy, hydrindenylowy, tetrahydronaftylowy, naftylowy, 1,4-benzodioksa- nylowy lub chromanylowy, znamienny tym, ze ra- cemiczny lub optycznie czynny, zawierajacy chlo¬ rowiec zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ar i At± maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, zwlaszcza chloru, traktuje sie katalitycznie pobudzonym wodorem i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentu¬ alnie przeprowadza sie przez reakcje z odpowied¬ nim kwasem w jego fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem i ewentualnie w celu wytwo¬ rzenia optycznie czynnych zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1 racemlczny zwiazek rozdziela sie za pomo¬ ca zwykle stosowanych optycznie czynnych kwasów pomocniczych na optyczne antypody i otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w ich fizjo¬ logicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Ar-ChL-CH-N I V ChL N- Ar Wzór Ar-CH(Hal)-CH-N N - Ai^ CHo Wzór H - N N -Ar. .rk Wzór 3 CZYTELNIA Urzedo Pafteotawego PL PL PL