DE2429253A1

DE2429253A1 - Phenylalkanolamine

Info

Publication number: DE2429253A1
Application number: DE2429253A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Hoefke; Anton Dr Mentrup; Ernst-Otto Dr Renth; Kurt Dr Schromm
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1974-06-19
Filing date: 1974-06-19
Publication date: 1976-01-15
Also published as: CA1041523A; GB1507184A; GB1507185A; US4071512A

Description

Case 1/513 Dr. Ho./sa

CH. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein

Phenylalkanolamine

Die Erfindung betrifft neue Phenylalkanolamine der Formel

R,

CHOH-(CH₀) -CHR₀-A

η ^Olil 2

(D,

in der A einen der Reste

-N N-

oder -N N

R,

oder -NRc-Q-X—

509883/1050

B die Methylengruppe oder eine Einfachbindung,

Q eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 C-Atomen bedeutet,

R, und Rp unabhängig voneinader für das Wasserstoffatom oder für die Methylgruppe,

R-, und R. unabhängig voneinander für das Wasserstoff- oder ein Halogenatom, für die Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Carbamoyl- oder Hydroxygruppe oder gemeinsam auch für die Tri- oder Tetramethylengruppe oder für die Gruppe -CH=CH-CH=CH-stehen,

Rp- das Wasserstoff atom, die Methyl- oder die Äthylgruppe, X das Sauerstoffatom oder die Methylengruppe und η eine der Zahlen 0 oder 1 darstellt,

als Racemate, reine optische Antipoden, ggf. als diastereomere Antipodenpaare, sowie ihre Säureadditionssalze, die Herstellung der Verbindungen und ihre Verwendung.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren gewonnen.

1. Man reduziert eine Verbindung der Formel

CO-(CH₂)_n-CHR₂-A (II)

mit Borhydriden, z.B. Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung mit z.B. Nickel-, Palladium-, Platin- oder Rhodiumkatalysatoren .

Falls Rp die Methylgruppe bedeutet, entsteht bei der Reduktion der Ketogruppe ein zweites Asymmetriezentrum. Für η gleich 1 bildet sich dadurch ein Diastereomerengemisch. Ist jedoch η gleich 0, kann eine stereospezifische Reduktion erfolgen; beispielsweise ergibt die katalytische Hydrierung vorzugsweise die erythro-Form.

/3

509883/1050

ORfGfNAU INSFECTED

- ■ 3 -

2. Man setzt eine Verbindung der Formel

CHOH-(CH₂)_n-CH-Y

(in),

in der Y einen als Anion abspaltbaren Rest, z.B. Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Amin der Formel H-A in Gegenwart eines Säurefängers um. Als solcher können beispielsweise überschüssiges Amin H-A oder Alkalicarbonate dienen.

3· Zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, in denen A nur die Bedeutung A¹ hat, wobei A¹ für den Rest

-NH-Q-X—/

steht, und R„ das Wasserstoffatom, η die Zahl 0 bedeutet, setzt man eine Verbindung der Formel

CO-CH

/^0R6 'OH

(IV),

worin R^ das Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, unter reduktiven Bedingungen, vorzugsweise in Gegenwart von Borhydriden, z.B. Natriumborhydrid, mit einem Amin der Formel

H₂N-Q-X

R.

R/

509883/1050

4. Verbindungen der Formel I, in denen A die Bedeutung A¹ hat, können ferner erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel

.R-

CHOH- (CH₂)_n-CHR₂-N-Q-X-^ %. (Vl),

in der R„ einen ggf. substituierten Benzylrest bedeutet den Rest R₇ mittels katalytischer Hydrierung durch Wasserstoff ersetzt. Als Hydrierungskatalysatoren können z.B. Nickel, Platin, Palladium dienen. Als Substituenten des Benzylrestes R_ kommen alle Substituenten in Betracht, die ohne größeren Einfluß auf die Umsetzung sind.

Soweit die erfindungsgemäßen Verbindungen zunächst in Form von Racematen erhalten werden, können sie nach üblichen Methoden, beispielsweise mit Hilfe optisch aktiver Hilfssäuren wie Dibenzoyl-D-weinsäure, Di-p-Toluyl-D-weinsäure in die optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Ggf. können auch optisch aktive Ausgangsstoffe eingesetzt werden, insbesondere im Verfahren 2.

Erfindungsgemäße Verbindungen mit 2 Asymmetriezentren können nach üblichen Methoden, z.B. fraktionierte Kristallisation, in die diastereomeren Antipodenpaare aufgetrennt werden. Ferner können ggf. Ausgangsstoffe oder Herstellungsverfahren benutzt werden, die unmittelbar Verbindungen der gewünschten Konstitution liefern.

Soweit die erfindungsgemäßen Verbindungen zunächst als Basen erhalten werden, können sie nach üblichen Methoden in Salze geeigneter Säuren übergeführt werden. Solche Säuren sind z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfon-

S09883/ 1 050

säure, Weinsäure, Bernsteinsäure. Primär erhaltene Salze können nach üblichen Methoden in die freien Basen bzw. Salze anderer Säuren umgewandelt werden.

Die Ausgangsstoffe für die Verfahren 1. bis 4. können gemäß den nachstehenden Reaktionsschemata synthetisiert werden:

a) Herstellung der Aminoketonen der Formel II:

H₂N HO-¹

CO-CH₂+C1-CH₂-COC1

Alkali v O

-CO-CH,

(VIIa)

H₂N

R,

i- CO-CH,

Br

(VIIb)

(VII)

VIII + H-A

(VIII)

509883/1050

f:

_a3) VII CH₃J oder (CH₃),,SO₄ ^ 0=(_

CO-CH,

CH,

CO-CH-Br , υ _Λ 0 + π-Α ν

O-CH-A

a^) 0<^ ^r^VCO-CH

+ R_oCH0+H-A ^ B

0-CH₂-CH-A

R-

-CO-CH-Br

+ HN-Q-X-^

I R₇

H_o/Katalysator

/7

509883/105

R.

a6) . O

-O

O-(CHg)_n-CH-Y + H-A > II

(IX)

b) Herstellung von Verbindungen der Formel III:

^Rl

?2

CO-(CH₀) -CH-Y ^NaBH4 έ η

III

Die Verbindungen des Typs

CO-CHp-CH-Y können ihrerseits aus

entsprechenden ungesättigten Verbindungen

R,

-CO-CHsCH

dupch Anlagerung des Halogenwasserstoffs H-Y erhalten werden.

/8

5098 83/1050

c) Herstellung von Verbindungen der Formel IV:

CO-CH.

SeO,

CO-C

_IV

d) Herstellung von Verbindungen der Formel VI:

IX + H-N-Q-X

CO- (CH₂) J₁-CH-N-

(X)

NaBH,

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen hervorzuheben, in denen η gleich 0 ist, Q 2 oder 3 C-Atome enthält, R₅ das Wasserstoff- und X das Sauerstoffatom bedeutet, während die

509883/ 1 050

übrigen Reste dieselbe Bedeutung wie oben angegeben haben. Jedoch stehen die Reste R^ und R, vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Brom. Besonders günstige Eigenschaften weisen diejenigen der vorstehend charakterisierten Verbindungen auf, in denen A einen der Reste

oder -N

darstellt.

Die neuen Verbindungen sind vor allem therapeutisch verwendbar oder können als Zwischenprodukte für die Herstellung therapeutisch verwendbarer Verbindungen dienen. Aufgrund ihrer α- und ßadrenolytisehen Wirkung sind sie beispielsweise für die Behandlung von Bluthochdruck und Kreislaufschaden geeignet. Die Substanzen besitzen zudem sedierende, analgetische und cholesterinsenkende Eigenschaften.

Die Anwendung erfolgt in Dosen zwischen etwa 1 und 500 mg, vor zugsweise 2 und 200 mg. Die jeweilige Dosis hängt von dem Wirkstoff, dem therapeutischen Zweck und dem Körpergewicht des Patienten sowie der Applikationsform und -art ab.

Für die Anwendung werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit gebräuchlichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet, beispielsweise zu Tabletten, Dragees, Suspensionen, Injektionslösungen, Granulaten, Suppositorien, Kapseln, insbesondere auch zu Präparaten mit verlängerter Wirkungsdauer.

/10

503833/1050

Beispiele für die Formulierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind nachstehend angegeben:

a) Tabletten	30 g
Wirkstoff gemäß der Erfindung	70 g
Milchzucker	93 g
Maisstärke	47 g
sek. Calciumphosphat	3 g
lösliche Stärke	3 g
Magnesiumstearat	4 g
kolloidale Kieselsäure

250 g

Herstellung: Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu 1000 Tabletten von 250 mg Gewicht verpreßt.

b) Dragees

6-(l-Hydroxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin

-1-yij äthyl} -2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on-

hydrochlorid Milchzucker Maisstärke sek. Calciumphosphat Magnes iumstearat lösliche Stärke kolloidale Kieselsäure

250 g

Herstellung: Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt, mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und dann wie üblich granuliert. Das Granulat wird mit den restlichen Hilfsstoffen vermischt

509883/10 5

40	g
60	g
90	S
50	g
3	g
3	g
4	g

60	g
164	g
194	g
14	g
6	g
2	g
10	g

und zu 1000 Drageekernen von 250 mg Gewicht verpreßt. Die Kerne werden auf übliche Weise mit Hilfe von Talcum, Zucker und Gummi arabicum dragiert.

c) Tabletten

5-{l-Hydroxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin

-1-yl] -äthylJ-^^-benzoxazol-^-on-methan-

sulfonat Milchzucker Maisstärke kolloidale Kieselsäure Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat lösliche Stärke

450 g

Herstellung: Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu 1000 Tabletten von 450 mg Gewicht verpreßt.

d) Suppositoryen

6-(l-Hydroxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin -1-yl] äthylJ-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-onhydrochlorid 30 g

Metamizol 10 g

Lecithin 2 g

Suppositoryenmasse (Witepsol W 45) 1790 g

1832 g

Herstellung: Die Wirkstoffe werden zusammen mit dem Lecithin homogen in der geschmolzenen Suppositorienmasse verteilt. Die Mischung wird dann in Suppositoryenformen gegossen, wo sie erstarrt. Die obengenannten Substanzmengen reichen zur Herstellung von 1000 Suppositorien von 1832 mg Gewicht.

/12

509883/105

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern .

I. Herstellung der Ausgangsstoffe

H H

1) Ό

CO-CH-

"9

CO-CH₂-Br

(A)

(B)

15 g des Ketons A werden in 405 ml Chloroform gelöst und bei 60 C langsam mit 3,6 ml Brom versetzt. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms ist der Rückstand kristallin. Er wird mit Isopropanol verrührt und abgesaugt. Die Ausbeute beträgt 17 g (89 %). Nach dem Umkristallisieren zeigt die Substanz (B) den Schmp. 208⁰C.

Analog wurden hergestellt: Formel

Lösungsmittel Ausbeute Schmp.

(% d.Th.) [⁸C]

COCHpBr Chloroform

81

137 (aus Acetonitril)

CH,

CO-CHBr

Chloroform

89

207

/13

$09883/1050

Formel

Lösungsmittel Ausbeute Schmp,

(% d.Th.) [⁰C]

-CO-CH₂Br

Dioxan

91

218 (aus Äthanol)

CO-CH₂Br Dioxan

95

177 (aus Acetonitril)

2) 0

CO-CH₂-Br +

(B)

CO-CH

(C)

OCH.

OCH-

12,5 g Bromketon (B) und 17,8 g l-(2-Methoxyphenyl)-piperazin
werden in 178 ml Essigester 15 Min. unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Produkt abgesaugt, in 200 ml Wasser ausgekocht und der abgesaugte Rückstand nacheinander mit Wasser, Acetonitril und Äther gewaschen. Die Ausbeute an Aminoketon (C) beträgt 13 g. Die Base hat nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril den Schmp. 190⁰C. Durch Zugabe von ätherischer
Salzsäure zu der in Methanol aufgenommenen Base wird das Aminoketon (C) als Hydrochlorid (Zers.-P. 288°C) isoliert.

/14 Ahnlich erhält man: '

509883/10 5 0

Formel

Ausbeute

Base Salz -

CO-CH₀-N

CH,

75

Hydro-(Acetochlorid nitril) 285

79

194
(Äthanol)

88

Dihydrochlorid 267
(Methanol)

Il O

73

189

Methansulf onat 172

86

224

Methansulf onat .221

/15

509883/1050

Verbindung

Aus- Base Salz

beute Schmp. Zers.-P,

(% d.Th.) l°Cj

Zers

fei

N.

C-CH₀-Ii 2

-N W^Vci 76 229

Methansulf onat 236

,-N N-

195

Cl Methan sulfonat 254

CO-CH₂-I 197

CH Methansulf onat 249

^ CO-CH^-N

236

CO-CH₂-I

i, 89 239

CH. /16

509883/1050

Formel Ausbeute Base Salz (?ö d.Th.) Schmp. Zers.-P,

Pc) (⁸

CO-CH₂-N N

CH, 79 228

CO-CH

,-.ΓΛ^

73 222

H I

CO-CH₂-N

84 234

CO-CH₂-N

80 248

H N

CO-CH₂-

CH. 93 213

Methansulfonat 215

/17

509883/1050

Formel

Ausbeute
[% d.ThjJ

Base Salz Schmp. Zers.-P,

N ⁸

CO-CH₂-N

OCH-85

198 Methan-(Aceto- sulfonat nltril) 260

CO-CH₂-N

N-

CH, 222

Methansulf onat 240

Ό.

CO-CH

217

Methansulfonat 222

CO-CH

,-N V

205

C-CH^-N N-Zx Λ Cl

209

/18

509883/ 1

Formel Ausbeute [% d.Th]

Base Schmp,

Salz Zers.-P,

C⁸C]

87

178

CO-CH₂Br HN-CH₀-CH₀-O CH_n-C^-H₁-

OCH.

(G) (H)

CO-CH₂-N-CH₂-CH₂-O-^/ v>

CH-C₆H \
OCH,

H_o/Kat

(D

H I

⁰A

CO-CH₂-NH-CH₂-CH₂-

OCH,

(K) /19

509883/1050

12,8 g Bromketon (G) werden mit 25,7 g Amin (H) in 300 ml Essigester auf 75°C erwärmt. Nach 1 Stunde wird abgekühlt, das ausgefallene Amin (H)-Hydrobromid abgesaugt und nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels 22 g Aminoketon (I) als Hydrochlorid (Schmp. 208⁰C aus Alkohol) isoliert.

18,5 g dieser Substanz werden in 500 ml Methanol in Gegenwart von 3 g Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Das Aminoketon (K) wird mit 90 % Ausbeute als Hydrochlorid isoliert. Der Zers.-P. beträgt 233⁰C

Analog werden hergestellt:

Formel

Ausbeute Schmp, [96 d.Th] [⁰C]

-CO-CHn-NH-CH₂-CH₂-CH₂-/ \\ . HCl 89

275

0-CH₂-NH-CH₂-CH₂-O-C \> . HCl 92 223

OCH-

CO-CH₂-Nh-CH₂-CH₂-CH₂

. HCl

87

257

/20

509883/1050

CO-CH₂B

T +

CfL

CH

(B)

(L)

(M)

10,8 g Bromketon (B) werden mit 13,2 g Amin (L) in 200 ml Acetonitril 30 Min. unter Rückfluß gekocht und nach dem Abkühlen vom ausgefallenen Amin (L)-Hydrobromid getrennt.

Aus der Mutterlauge werden 15 g Aminoketon (M) (Schmp. 205⁰C) isoliert und als Hydrochlorid (Schmp. 187°C-Hydrat) gereinigt.

CO-CH₃ + CH₂O +HN N-

.2HCl

.CO-CH₂-CH₂-N

(N)

OCH

/21

509883/1050

9,55 g Keton (A) werden mit 19,5 g l-(2-Methoxyphenyl)-piperazin .2HCl und 4,5 g Paraformaldehyd in 50 ml Alkohol zusammengegeben und 1 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisieren 15 g der Substanz nach Zugabe von 200 ml Aceton aus. Die Substanz wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

Beispiel 1

(Verfahren 1 - Reduktion der Base mit Natriumborhydrid)

CO-CH₂-N N

(C)

-> o

OCH-

CH-CH₂-N OH

(D)

OCH

231 g Aminoketpn-Base (C) in 2,3 1 Alkohol werden mit 333 ml 2 N Natronlauge und dann in Portionen mit 24,5 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 2 Std. erfolgt die Zugabe von 300 ml conz. Salzsäure unter Kühlung. Dann wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand mit 500 ml Wasser versetzt und nach gutem Kühlen die Kristalle (D) als Hydrochlorid abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser bleiben 216 g Substanz mit dem Zers.-P. 252°C

Beispiel 2

(Verfahren 1 - Reduktion der Salze mit Natriumborhydrid)

N Nf

(E)

/22

509883/1050

CH-CH₂-N Ν·/ V Cl

(F)

6,56 g Aminoketon (E)-Methansulfonat, in 800 ml Methanol gelöst, werden bei 5 - 10°C mit einer Lösung von 2,0 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser portionsweise versetzt und nach 1 Std. gerührt. Nach Zugabe von conz. Salzsäure wird das Methanol abdestilliert, zum Rückstand wäßrige Ammoniaklösung gegeben und die Verbindung (F) als Base isoliert. Die Ausbeute beträgt 5 g (96 % d. Th.), F. 218°C.

Zur Salzbildung wird die Base in Äthanol suspendiert und mi"? der berechneten Menge Methansulfonsäure versetzt. Zers.-P. der Verbindung (F)-Methansulfonat 219°C.

Eine Vereinfachung dieser Methode besteht darin, daß man das Aminoketon (E) als Base in Methanol suspendiert und durch Zugabe einer berechneten Menge Säure, z.B. Methansulfonsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, in das lösliche Salz überführt und ohne Zwischenisolierung, wie in dem Beispiel beschrieben, reduziert.

Beispiel 3

(Verfahren 1 - Reduktion durch katalytische Hydrierung)

2 g Aminoketon (C)-Hydrochlorid werden in 100 ml Methanol in Gegenwart von 0,2 g Platinoxid bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert^ bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Die Verbindung (D)-Hydrochlorid wird mit einer Ausbeute von 89 % d. Th. isoliert. Der Zers.-P. beträgt 252°C.

509883/1050

In Analogie zu den Beispielen 1, 2 und 3 werden die Substanzen der Tabelle 1 hergestellt:

Tabelle 1

Beispiel

Formel

Analog Beispiel

Ausbeute
'% d.Th}

Base
Schmp,

Salz
Zers.-P.

L⁸Cj

93

Hydrochlorid 248
(Wasser)

CH( OH)-CH₂- N

CH, 89

Hydrochlorid 224

82

197

Cyclamat 180

H
ι

C₂H₅ 80
92

Methansulf onat 180

73
92

201
201

Methansulf onat 218

87

Methansulfonat 219

/24

509883/105Q

Beispiel

Formel

Analog Beispiel

Ausbeute
\% d.Th^j

Base
Schmp.

C⁵C)

Salz
Zers.-P,

CH(OH)-CH,-98

^Xci 163

Methansulfonat 195

H ι

98

CH, 180

Methansulfonat

185

Cl 187,5

Methansulf onat 188

CH(OH)-CH₂-N N^ÖYCH 83

CH, 167

Methansulfonat

161

80

CH. 188

Methansulfonat

183 .

CH(OH)-CH₂-N K

68

Methansulf onat

165

H ι

CH(OH)-CH-N -N-(O)-CH, 69

Methansulf onat 196

/25

509883/1050

Beispiel

Formel

Analog Beispiel

Ausbeute! Base

~% d.Thj

Salz

Schmp.

I⁸Cj

rs .-P,

98

214

Methansulf onat 237

CH(OH)-CH₂-N _ 87

CH. Methansulfonat

238

76

Methansulfonat

260

68

Methansulf onat

209

Γ Il

62

Methansulf onat

202

22

^vCH(OH)-CH₂-N

V-/ Vn

76

Hydrochlorid

249

H ι

N N^_

CH, 87

Methansulfonat

197

/26

509883/1050

Beispiel

Formel

Analog Beispiel

Ausbeute
% d.Th]

Base 'Salz

ce:

-O

81

OCH-Hydrochloric! 255,5

Νγ<^γ- CH ( OH) CH₂- NH-CH₂-

/y 87

IH Hydro-

chlorid

166

H N-^n-CH(OH)-CH₉-NH(CH₉).

89

Hydro-

chlorid 199

CH, ι

0<

Nv^rCH(OH)-CH₀-NH-CH₀-CH₀ Ij I ε- ^ ι c-

85

OCH. Hydro-

chlorid

210

IH(OH)-CH₂-NH-

92

Hydro-

chlorid

174

H N

■ (OH)-CH₂-NH-C-CH₂-CH

-OH 87

Hydro-

chlorid

225

S^CH(OH)- (CH₂) p-NN-f

57

OCH, 120
(sintert
ab 75)

C₂H₅

76

Öl

OCH,

509883/1050 /27

Beispiel 32 (Verfahren 2)

C-CH₂Br

NaBH,

CH-CH₀-Br

I ² OH

(Q)

(0)

CH-

H₀N-C-CH₀-CH₀ 2 ι 2 2

CH,

CH-

CH-CH₀-NH-C-CH₀-CH₀

CH OH ^υί13

(P)

Zu 49 g Bromketon (Q) in 490 ml Alkohol werden 7,27 g Natriumborhydrid bei 0 C portionsweise eingetragen und die Mischung noch 2 Stdn.beiO°C gerührt. Nach Zugabe von conz· Salzsäure bis pH 4,5 wird die Fällung abgesaugt und die Mutterlauge eingeengt. Die so erhaltene zweite Fraktion wird mit der ersten vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute an Bromhydrin (0) beträgt 44,5 g (90 %), Schmp. 172°C. 2,58 g Bromhydrin (0) werden mit 3,22 g 1,1-Dimethyl-3-phenyl-propylamin in 50 ml Acetonitril 3 Stdn. am Rückfluß gekocht und nach dem Abkühlen vom ausgefallenen 1,1-Dimethyl-3-phenylpropylamin-hydrobromid getrennt. Aus der Mutterlauge wird der Aminoalkohol (P) als Base isoliert (Schmp. 158-l60°C).

Zur Salzbildung wird die Base in Alkohol suspendiert und mit der berechneten Menge äthrischer Salzsäure versetzt. Der Schmp. der Substanz P als Hydrochlorid ist 197⁰C

/28

5 0 9883/1050

Analog erfolgt die Herstellung der Verbindungen der Tabelle 2

Tabelle 2

Beispiel

Formel

Ausbeute
d.Th]

Zers.-P

Zers

fc]

53

252

N N

0=/^N^CH-CH₂-N N-A. CH₃- SO₃H

OCH

49

260

Beispiel 35

(Verfahren 3)
a)Herstellung der Ausgangsstoffe

H
I

CO-CH,

(A)

.0H

CO-CH

OH

30 g Keton (A) werden mit 16,6 g Selendioxid in einem Gemisch aus 96 ml Dioxan und 4 ml Wasser 3 Stdn. unter Rückfluß gekocht, Nach dem Abtrennen des ausgefallenen Selens wird das Lösungs-

/29

509883/1050

mittel weitgehend abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von Wasser unter Rühren zur Kristallisation gebracht. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser beträgt die Ausbeute an Ketoaldehyd-Hydrat (R) 24 g (Schmp. 192°C).

Die analog hergestellte Verbindung:

,OH

-CO-CB

OH

wird in einer Ausbeute von 76 % erhalten und zeigt den Schmp. 153°C.

20 g Keton (A) werden mit 11,1 g Selendioxid in einem Gemisch von 60 ml Dioxan und 3 ml Wasser 3 Stdn. unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abfiltrieren des ausgefallenen Selens wird die Lösung eingeengt und mit 50 ml 95 96-igem Alkohol versetzt. Nach der Behandlung mit ca. 5 g Aktivkohle wird die alkoholische Lösung der Substanz S für die weitere Umsetzung verwendet.

b) Umsetzung zum Endprodukt

OH

CO-CH^ +

^x0H

(R)

CH-CH₀-NH-CH₀-CH₀-

OH

/30

509883/1050

2,23 g Ketoaldehyd-Hydrat (R) werden in 100 ml Äthanol mit 3,4 g 2(2-Chlorphenoxy)-äthylamin versetzt, 20 Min. auf 80°C gehalten, auf 10⁰C abgekühlt und portionsweise mit 1,6 g Natriumborhydrid versetzt. Nachdem noch 1 Std. nachgerührt wird, ist die Reaktion beendet. Die Aufarbeitung erfolgt durch Ansäuern mit conz. Salzsäure, Abdestillieren des Lösungsmittels und Abtrennen des Endproduktes über eine Säule. Die Ausbeute an Endprodukt (als Hydrochlorid) ist 2 g, der Zers.P. nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril 171-173°C.

Analog werden die Verbindungen der Tabelle 3 hergestellt:

Tabelle 3

Bei- j

spielt I

Formel

Ausbeute

Salz
Zers.-P.

Pc]

75

Hydro-

chlorid

118-121

47

Hydro-

chlorid

184

53

Hydro-

chlorid

222

56

Hydro-

chlorid

193

/31

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Bei spiel	Formel	Ausbeute [% d.Th.]	Salz Zers.-P. [?cl
40	H CH, OCH, ( j 3 j 3 0< ^S^-CH-CHo-NH-CH-CHo-O-rr^i ^O-N^ OH ^^	68	Hydro- chlorid 210
41	H I 0 0<^N^^VCH-CH₀-NH-CH₀-CH₀-O^~\cf	44	Hydro- chlorid 231

Beispiel 42 (Verfahren 3)

^0H

ί- CH₂- CH₂- 0-e ^λ)

(S)

*|CH( OH)-

(T)

26,2 g Substanz S in einer alkoholischen Lösung werden mit 28,8 g 2-Phenoxyäthylamin versetzt, die Mischung 10 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt und nach dem Abkühlen auf 10⁰C portionsweise mit 12 g Natriumborhydrid versetzt. Nach einer Stunde wird die Rohsubstanz isoliert und über eine Silikagelsäure gereinigt. Die Ausbeute beträgt 41 % d. Th., der Schmp. 222⁰C.

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Beispiel 43
(Verfahren 4)

OCH,

+ HN-(CH₂)₂-

, NN-CO-CH₀-N-(CH₀ ΚΙ J ^i ^ ^

CH,

(V)

OCH,

VCH-CH₀-N-CH₀-CH₀-O-P^
2 2 2 X/

(W)

ι 2
CH₀
\ ²

₀-O-P^ 2 X^

9,9 g Bromketon (U) werden mit 17,9 g N-Benzyl-N-2-(2-methoxyphenoxy)-äthylamin in 200 ml Essigester 4 Stein. bei Raumtempe·* ratur gerührt. Die Umsetzung ergibt 11 g Aminoketon (V)-Hydrochlorid mit dem Schmp. 173⁰C, das in 150 ml Alkohol mit 1,8 g

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Natriumborhydrid reduziert wird. Nach dem Behandeln mit conz. Salzsäure, Abdestillieren des Alkohols und Zugabe von Ammoniaklösung
fällt die Base (W) als öliges Produkt an. Sie wird mit Wasser
verrührt und nach dem Abdekantieren des Wassers in 150 ml Methanol nach Zugabe von 1 g Palladiumkohle und etwas Salzsäure bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Menge
Wasserstoff hydriert. Die Ausbeute an Aminoalkohol (X) als
Hydrochlorid beträgt 6 g_#. Zers.-P. 187°C (aus Isopropanol).

Analog werden die Verbindungen der Tabelle 4 erhalten:

Tabelle 4

Beispiel

Formel

Apsbeute
d.Thl

Salz
Zers.-P, ⁵

68

Hydrochlorid 220

-CH-CH₀-NH- (CH₀ ) o-O-C^

OCH,

80

Hydrochlorid 153

78

Hydrochlorid 166

/34

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Bei spiel	H I	Formel	Λ Λ	Ausbeute _ [% d. ThJ	Salz Zers.-P. [⁰Cj
			⁰O OCH
47	H	s^ OH	82	Hydro- chlorid 199

48	-^ -CH-CH₀-NH- (CH₀)_o- Jl^{2 2 2} ^ OH	75	Hydro- chlorid 210

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Claims

Patentansprüche

(I]. Verbindungen der Formel

CHOH-(CH₂)_n-CHR₂-A

(D,

in der

A einen der Reste

oder -NR₂-Q-X- // '

B die Methylengruppe oder eine Einfachbindung, Q eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6

C-Atomen bedeutet,
R. und R₂ unabhängig voneinander für das Wasserstoffatom

oder für die Methylgruppe,
R, und R^ unabhängig voneinander für das Wasserstoff- oder

ein Halogenatom, für die Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Carbamoyl- oder Hydroxygruppe oder gemein-

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sam auch für die Tri- oder Tetramethylengruppe oder die Gruppe -CH=CH-CH=CH- stehen,

Rc das Wasserstoffatom,die Methyl- oder die Äthylgruppe, X das Sauerstoffatom oder die Methylengruppe und η eine der Zahlen 0 oder 1 darstellt, als Racemate, reine optische Antipoden, ggf. als diastereomere Antipodenpare, sowie ihre Säureadditionssalze.
2. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nach üblichen Methoden

a) eine Verbindung der Formel

R.

_C0-(CH₂)_n-CHR₂-A (H)

reduziert oder daß man

b) eine Verbindung der Formel

I²
CHOH-(CH₂)_n-CH-Y (III),

in der Y einen als Anion abspaltbaren Rest bedeutet, mit einem Amin der Formel H-A umsetzt

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oder daß man c) eine Verbindung der Formel

-CO-CR

^s0H

(IV) ,

worin Rg das Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, unter reduktiven Bedingungen mit einem Amin der Formel

H₂N-Q-X-

umsetzt
oder daß man

d) aus einer Verbindung der Formel

CHOH- (CH₂)_n-CHR₂-N-Q-X-

(VI),

in der R₇ einen ggf. substituierten Benzylrest bedeutet, den Rest R₇ unter Ersatz durch Wasserstoff abspaltet und daß man gewünschtenfalls zunächst erhaltene Racemate in optisch aktive Formen, Diastereomerengemische in die diastereomeren Antipodenpaare, primär erhaltene Säureadditionssalze in freie Basen oder primär erhaltene Basen in Säureadditionssalze überführt.

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4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen oder mehrere Wirkstoffe gemäß Anspruch 1 mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu gebräuchlichen Zubereitungen verarbeitet.
5. Verwendung won Verbindungen nach Anspruch 1 zur Behandlung von Bluthochdruck oder Kreislaufschaden.

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