DE1768297C - Substituierte Alkylendiamine und deren Salze - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue, therapeutisch wertvolle substituierte Alkylendiamine der allgemeinen Formel

CH- A¹— NH- B — NH- A² — CH

in der R₁ für einen unsubstituierten Phenyl- oder Cyclohexylrest steht, R₂ einen Phenylrest bedeutet, der durch ein Chloratom, eine p-Methyl- oder eine p-Dimethylamincigruppe oder durch zwei Hydroxylgruppen oder zwei Methoxyreste substituiert sein kann, A¹ und A² gleich oder verschieden sein können und unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder für eine direkte Bindung stehen und B eine unverzweigte oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder für eine

— CH₂ — CH(OH) — CH₂-Gruppe

steht, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

Die neuen Verbindungen und deren Säureadditionssalze zeichnen sich durch eine starke coronardilatatorischj Wirkung aus. Sie haben sich im Tierversuch hinsichtlich ihrer Wirksamkeit dem bekannten konstitutionsähnlichen, ebenfalls coronardilatatorisch wirksamen N-[3'-Phenyl-propyl-(2')]-l,l-diphenylpropyl-(3)-amin (internationale Kurzbezeichnung: Prenylamid) gegenüber als deutlich überlegen erwiesen.

Der coronardilatatorische Effekt der neuen Verbindungen ist weitgehend selektiv und wird durch eine parallelgehende hypotensive Komponente nicht beeinträchtigt. Der coronare Wirkungsmechanismus als solcher kommt nicht über eine Stoffwechselsteigerung des Herzens zustande, wie dies für andere bekannte, ähnlich wirkende herzwirksame Mittel an genommen wird. Die untere Wirkdosis an der Katze, mit der noch eine Zunahme des coronaren Blutdurchflusses erzielt werden kann, liegt bei intravenöser Verabreichung der neuen Substanzen bei nur etwa 0,25 mg/kg Körpergewicht.

Dieser Minimalwert wird von den bekannten Coronardilatatoren des Handels nicht oder nur in einzelnen Fällen annähernd erreicht. Auch nach intraduodenaler Verabreichung der neuen Substanzen wird ebenfalls eine coronare Mchrdurchblutung erzielt. Nebenwirkungen zentraler Art konnten bei Verabreichung der neuen erfindungsgemäßen Substanzen auch über einen längeren Zeitraum nicht beobachtet werden.

Die Überlegenheit der neuen substituierten Alkylendiamine gemäß der Erfindung gegenüber dem bekannten konstitutionsähnlichen N-[3'-Phenyl-propyl-(2')]-l,l-diphenyl-propyl-(3)-amin ist aus der folgenden

Tabelle zu ersehen, in der die Ergebnisse von Vergleichsversuchen an Katzen mit völlig intaktem Herz-Kreislaufsystem nach intravenöser und intraduodenaler Verabreichung der zu prüfenden Substanzen aufgeführt sind. Die vergleichende Prüfung der selektiven Gefäßwirkung der coronarwirksamen Substanzen erfolgte durch fortlaufende Messung der Coronardurchblutung (Durchblutung des linken Ventrikels) auf calorimetrischem Wege nach dem in Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und experimentelle Pathologie. Bd. 255 (1966). S. 3, beschriebenen Verfahren.

Substanz

CH CH₂ CH; Nil CH₂ -CH, Nil HC^-

N-I.WDiphcnyl-prcipyM I)I-N -Idiphcnyl-mcthyl)-ülhvlcndiamin-dihvdroehlortd

CH-CH₁ CH₂ -NH CII₂ CII₂ NII HC

N-lUiphcnylmcthyl)-N'-(.1-p.chlorphc!iyl-i-phcnyl-propyl-( äthylcndiamin-dihydrochlorid

2IICI

■21 -¹VI

	Maxi	Dauer bis	Maxi	Dauer bis /um
	male	/um	male	f rrcichcn des
Dosis	C'oronar	Erreichen	Blut	Ausgangsblutdrucks
	durch-	der	druck·
	fluß/u-	Ausgangs-	ab-.dhmc
mg kg	nanmc	durch-		min
intra		blutung	mm Hg
venös]	%	min	.15	I. etwas
0.250	110	15	40	vergrößerte
0.5(X)	HO	20		Amplitude
				3. vergrößerte
			65	Amplitude
1.000	115	40		5. vergrößerte
			75	Amplitude
2.(XXl	150	>W)		10
			20	bleibt gesenkt
0.250	65	7	20	20
0.5(Xl	75	IO	40	bleibt gesenkt.
1.(XK)	W)	-- W)	40	Vergrößerung
2.(XX)	70	.> Wl		der Amplitude

Fortsetzung

	.·	^='	I.	- NH · CH, ■ CH, ■ HC / ■ 3 HCI	/O	J	Dosis	Maxi	Dauer bis	Maxi	Dauer bis zum
	1 TI CH · CH, · CH, · NH ■ CH, ■ CH, · -,		N-O-p-DimelhylarninophcnylO-phenyl-propyl-Ult-N'-OJ-diphenyl-	- NtI Cl I2- CH, · HC 2HCI			male	zum	male	Erreichen des
	N —		propyl-( I D-äthylcndiamin-trihydrochlorid	\ —/ N-|3(3.4-Dimcthoxyphcnyl-phcnyl)-propyl-(l))-N-(3.3-diphcnyl-			Coronar·	Erreichen	Blut	Ausgangsblutdrucks
Substanz			pnipyl-l I D-älliylendiamin-dihydrochlorid		mg/kg	durch-	der	druck
		"Sl CH CH, CH, NH CH2 CH, ■ -η			(intra	fluBzu-	Ausgangs-	abnahme
	CH1O---'' K/			venös)	nahme	durch		min
		CH · CH, ■ CII, NH (Il (Il	NH CH2 CII, · HC " · 2IICI //	0,250		blutung	mm Hg	1
	CH1O	(Il (Il	N.N'-BiM3.3-diphcinl-propyl-(l)l-2.3 diaminonulan-tlihydroclilnrid	0,500	%	min	40	Ί
		1,000	30	5	50	7
	CH CH2 CIh NtI CH2 CHlOHl CH2 .	2.000	80	10	50	17, vergrößerte
			90	15	80	Amplitude
			120	40
		0.250				I
	-	0.500			35	5
Nil CH2 (H2 lic' """' 2HCI	1.000	20	5	40	14
N.N -l)i'i-|1..1-diphenvl-pr(>pvl-(l|)-l,.1-diaminnpr<)piin(il-(2)-dihydrochlorid	2.000	55	8	40	etwas unter
		110	15	40	Ausgangsblut druck.
		110	25		Vergrößerung
				der Amplitude
0.250				15
0.5(X)			55	etwas über Aus-
	90	15	60	gangsblulduick
1.(XX)	95	25		30
2.(XK)			70	unter Ausgangs-
	120	45	70	blutdruck.
	70	>W		Amplitude
				vergrößert
0.250	**			5
0.5(X)			25	15
1.000	20	15	40	25
2.(XXI	30	19	90	allmählicher
	70	35	110	Wiederanstieg
	90	> W)

Fortsetzung

Substanz	■\JL\	V=/	/O L NH CH, CH, · HC -2HC1	CH · CH2 · CH2 · NH · CH2 · CH, · —ι	OH	- Nil CH2 CH, ■ HC ~ -2HCI		ί . ... . . I	Dosis mg/kg (intra venös)	Maxi male Coronar durch- flußzu- nahme %	Dauer bis zum Erreichen der Ausgan gs- durch- blutung min	Maxi male Blut druck abnahme mm Hg	Dauer bis zum Erreichen des Ausgangsblutdrucks min
CH CH, CH2 NH CH, CH, ■ —i		\=„/ N-(3,3-Diphcnyl-propyl-( 1 D-N'-fS-cyclohcxyl-.Vphenyl-propyH 1))- äthylendiamin-dihydrochlorid			N-(3(3.4-Dihydroxyphcnyl-phc1iyl)-propyl-(l)l-N'-(3.3-diphcnyl- propyl-(l)>-äthylcndiamin-dihydrodilorid		Nil CII2 CII2 HC " · 2IICI	0,250	45	8	10	7
	/~\		<Th~\		pyl-( I D-älhylcndiiimin-diliydrochlorid	0,500 1,000	80 80	15 27	15 45	10 12
		*" -\ CH CH2 CH2 · NH CH, · —	CH, · NH -CII, ■ WC =" · 31 ICl	2,000	110	50	80	20
	CIl/	/ N-(3-p-Dimcthylaminophony -.Vcyclohexylpropyl-d I)-N-12.2-diphcnyl- iithyl-(l))-äthylcndiamin-lrihydroclilorid
		' \
	CII CH2 CH2- Nil CH2 CH2 · ■. ' -■ / I / I	0,250	IO	3	15	0.5
	0,500 1,000	30 40	7 15	35 40	-» 10
	2.000	60	22	40	15
N.N-Hi'.-(3.3-diphenyl-pri	4.000	70	45	50	25. vergrößerte Amplitude
0.250	35	/	!0	S
0.500 1.000	60 KX)	25 >60	30	6
0.250	60	7	40-50	1
0.5(X) I .(KX)	120 100	10 >30	40-50 M)	4 10
2.(KK)	XO	>30	60	18

Fortsetzung

Substanz

CH,

CH CH₂ ■ CH₂ NHCH CH₂ ^J" >

N-(3'-phenyl-propyl-(2ll-l.l-diphenyl-propyl-(3)-amin (Vergleichssubstanz)

CH CH₂ NH CH, CH₂ NH CH₂ CH₂ · HC

N-(3.3-Diphenyl-propyl-< I ))-N-(2.2-diphenyl-älhyl-(l »- äthvlendiamin-dihydrochlorid

CH,

2HCI

CH CH, CH, NH CH CH₂ —<

N^V-phenyl-propyl-(2'))-l.l-diphenyl-propyl-(3)-amin (Vergleichssubstanz)

Dosis mgAg (intra venös)	Maxi male "oronar· durch- flußzu- nahme %	Dauer bis zum Erreichen der Ausgangs- durch blutung min	Maxi male Blut druck abnahme mm Hg	Dauer bis zum Erreichen des Ausgangsblutdrucks min	0	0
0.250	0	0	20	2	15	I
0.500	10	I	25	I	0	0
1.000	15	8	20	I
2.(XX)	25	4	langanhaltender Blutdruckabfall
Dosis mg kg intra- duo- dcnal)
10.(XX)	25	60
20.OtX)	40	85
30.000	0	0

Die erfindungsgemäßen substituierten Alkylendiamine können als solche, vorzugsweise jedoch in Form ihrer gut kristallisierenden Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit festen oder flüssigen Trägerstoffen gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und besonders von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Zubereitungen, wie Dragees, Pillen oder Tabletten, verwendet werden.

Die neuen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Verfahren auf verschiedene Weise hergestellt werden:

1. Durch Umsetzung eines Alkylendihalogenids mit einem Diphenylalkylamin der allgemeinen Formel

R.

CH-A¹—NH₁

(ID

führt wird. Dabei können als organische Lösungsmittel vorzugsweise niedrigmolekulare Alkohole verwendet werden.

2. Durch Reduktion einer Verbindung der Formel I. in der jedoch eine oder mehrere den Stickstoffatomen benachbarte CH₂-Gruppen durch CO-Gru^n ersetzt sind.

Als Reduktionsmittel dient Lithiumaluminiumhydrid in etwa vierfachem Überschuß, bezogen aul das Molverhältnis, und die Reduktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, in der Weise ausgeführt daß man die Lösung des Säureamids unter Kühlung der Lithiumaluminiumhydrid-Suspension in dem gewählten Lösungsmittel tropfenweise zusetzt und das Reaktionsgemisch anschließend mehrere Stunder unter Rückfluß kocht.

3. Durch Umsetzung eines Diphenylalkylhalogenids der allgemeinen Formel

in der R₁, R₂ und A¹ die oben angegebene Bedeutung haben, im molaren Verhältnis von 1:2 bis 1:4, wobei die Kondensation zweckmäßigerweise ohne Halogenwasserstoffakzeptor in An- oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels bei Raumtemneratur oder bei erhöhter Temperatur durchge

CH- A¹— Hai

(III)

in der Ri, R^ und A¹ die oben angegebene Bedeutunj haben und die Abkürzung Hai für ein Halogenaton

steht, mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel

H₂N-B-NH₂

in der B ebenfalls die oben angegebene Bedeutung hat. η An- oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie Äthanol, durch mehrstündiges Erhitzen unter Rückfluß, falls die Umsetzung in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels vorgenommen wird, oder auf Temperaturen zwischen 50 und 150⁰C, wenn ohne Lösungsmittel gearbeitet wird.

4. Durch Umsetzung aliphatischer Verbindungen, die zwei CO-Gruppen und insgesamt 2 bis 4 Kohlenitoffatome im Molekül enthalten, mit einem Amin der Formel II unter reduzierenden Bedingungen, vorzugsweise unter Verwendung von Natriumborhydrid (NaBH₄) als Reduktionsmittel. Dabei wird das Gemisch aus der Ketoverbindung und dem Amin zunächst auf eine Temperatur von etwa 100 bis 130⁰C erhitzt, das sich bei dieser Umsetzung als Zwischenprodukt bildende Azomethin in einem niedrigrnolekularen Alkohol gelöst, dieser Lösung unter Kühlung das Reduktionsmittel zugegeben und das so erhaltene Reaktionsgemisch anschließend einige Stunden unter Rückfluß gekocht.

5. Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH-A¹ NH-B-NH,

in der R₁. R₂. A¹ und B die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer CO-haltigen Verbindung des Typs

CH-Y—CHO

CO

"~ CH-Y-COCH₃

bei denen Y eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe bedeutet oder für eine direkte Bindung steht. Die Reduktion der bei dieser Umsetzung intermediär entstehenden Azomethine kann mit Natrium und Alkohol, vorzugsweise jedoch unter Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel vorgenommen werden.

Bei Verwendung von Natriumborhydrid wird die Reduktion zweckmäßig wie unter 4 beschrieben durchgeführt; soll dagegen die Reduktion unter Verwendung von Natrium vorgenommen werden, so werden die günstigsten Arbeitsbedingungen dann erhalten, wenn das Metall in einem großen Überschuß vorliegt und bei Siedetemperatur des Alkohols gearbeitet wird. Als Alkohol können hierfür niedrigmolekulare Alkohole, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome im

ίο Molekül aufweisen, verwendet werden.

6 Für den Fall, daß B in Formel I die Gruppe -CH₂ CHOH CHj bedeutet: durch Umsetzung eines Amins der Formel II mit Epichlorhydrin. worin die Kondensation mit oder ohne Zu-

i.s satz eines Halogenakzeptors bei erhöhter Temperatur ohne Isolierung der Zwischenstufe in einem Verfahrensschritt durchgeführt werden kann. Zweckmäßigerweise wird dabei die Umsetzung in der Weise vorgenommen, daß das Epichlorhydrin zum etwa vierfachen Überschuß des Amins, bezogen auf das Molverhältnis der Reaktionspartner, bei erhöhter Temperatur (etwa 100° C) zugetropft und das Reaktionsgemisch anschließend mehrere Stunden weitererhitzt wird.

7. Durch Reduktion einer Verbindung der Formel I. in der sich jedoch abweichend von dem dargestellten Formelbild und den angegebenen Bedeutungen der darin verwendeten Symbole, in den Ketten A¹, A² und B ungesättigte Bindungen und gegebenenfalls zusätzlich den Stickstoffatomen benachbarte CO-(IV) Gruppen befinden, unter Verwendung von Raney-

Nickel. Edelmetall-Katalysatoren oder Lithiumaluminiumhydrid. Bei gleichzeitigem Vorhandensein von Carbonylgruppen und ungesättigten Bindungen im

Molekül der Ausgangssubstanz ist zur Durchführung der Reduktion die Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid erforderlich, wobei vorzugsweise gleiche Arbeitsbedingungen gewählt werden, wie unter 2 beschrieben. Die Durchführung der Reduktion unter Verwendung von Raney-Katalysatoren wird dagegen gewöhnlich bei Temperaturen von etwa 20 bis 100^rC unter einem Druck von etwa 50 bis 100 atü vorgenommen.
Die Aufarbeitung des jeweiligen Reaktionsproduktes erfolgt in üblicher Weise und bietet keine technischen Schwierigkeiten.

Die neuen substituierten Alkylendiamine können nach erfolgter Isolierung und gegebenenfalls Reinigung in an sich bekannter Weise durch Auflösen dei Verbindungen in einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Alkohol, und anschließendes Ausfällen mil anorganischen oder organischen Säuren, in die entsprechenden Additionssalze überfuhrt werden.
Die Herstellung der neuen erfindungsgemäßeT Verbindungen wird nachstehend beispielsweise nähe: erläutert.

Beispiel 1

N.N '-Bis-(3,3-diphenyl-propyl-( 1 ))-äthylen-
fo diamin-dihydrochlorid

42 g '0,2 MoI) 3,3-Diphenylpropylamrn werden au 110^cC erhitzt und unter gleichzeitigem Rühren inner halb von 80 Minuten tropfenweise mit 9,4 g (0,05 Mol Äthylenbromid versetzt. Diesem Gemisch werde 50 ml Äthanol zugefügt und das Reaktionsgemisc dann bis zur Auflösung erwärmt. Der erhaltene Lösung werden unter Rühren 4 g gepulvertes Natrium hydroxid zugesetzt und das ausgefallene Natriuir

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bromid abfiltriert. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und aus dem dabei anfallenden Rückstand das überschüssige Amin im ölpumpenvakuum abdestilliert. Der vom überschüssigen Amin befreite Rückstand wird dann in Äther gelöst und die ätherische Lösung mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Methanol gelöst. Der nach Zusatz von äthe- ro rischer Salzsäure zu dieser Lösung in Methanol ausgefallene Kristallbrei wird fraktionsweise abgesaugt, gewaschen, getrocknet und, falls erforderlich, aus einem Gemisch aus Methanol und wenig Wasser umkristallisiert. Es wird N,N'-Bis-(3,3-diphenyI-propyl-(l »-ethylendiamin · 2HCl vom Schmelzpunkt 232 bis 233 C (unter vorheriger Bräunung) erhalten. Ausbeute: 31%.

Beispiel 2

N.N -Bis-(4.4-diphenyl-butyl-(2))-äthylen-

diamin-dihydrochlorid

Fine Lösung von 22.1 g (0,0465 Mol) N.N'-Bis-(4.4-diphenylbutyl-(2))-glycinamid in 120 ml absolutem Äther wird unter Kühlung tropfenweise zu einer Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 280 ml absolutem Äther hinzugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Zersetzung des überschüssigen Reduktionsmittels mit Essigsäureäthylester und wenig Wasser werden die anorganischen Bestandteile abfiltriert und mehrmals mit Äther nachgewaschen. Die Ätherphasen werden sodann vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird zunächst aus alkoholischer Lösung als Phosphat ausgefällt. Die aus dem Niederschlag durch Behandlung mit Natronlauge freigemachte Base wird anschließend in fblicher Weise in das Dihydrochlorid des N.N'-Bis-(4,4-diphenyl-butyl-(2))-äthylendiamins übergeführt. «las nach der Umkristallisation aus Isopropanol/Ather ■nd Wasser einen Schmelzpunkt von 230 bis 232" C teigt. Ausbeute: 20%.

Analog der im vorstehenden Beispiel erläuterten Arbeitsweise können die folgenden neuen N,N'-Bis-(diphenyl-alkyl)-alkylendiamine hergestellt und in Form ihrer gut kristallisierenden Hydrochloride isoliert werden:

N-(3,3-Diphenyl-propyl-{l))-N'-{diphenyl-

methyl)häthylendiamin-dihydrochlorid,

F. = 226 bis 227°C. Ausbeute: 26%;
N-(Diphenyl-methyl)-N'-{3-p-ChlorphenyI-

3-phenyl-propyl-(l))-äthylendiamin-

dihydrochlorid,

F. = 214 bis 215°C. Ausbeute: 18%;
N-(3-p-DimethyIammophenyI-3-phenyl-

propyI-(l))-N'-(3,3-diphenyl-propyl-(l))-

äthylendiamin-trihydrochlorid,

F. = 219 bis 220⁰C. Ausbeute: 58%:
N-(3-p-Methyl-phenyl-3-phenyl-propyl-( 1 ))-

N'-(3,3-diphenyl-propyl-(l))-äii!ylendiamin-

dihydrochlorid,

F. = 196 bis 197°C. Ausbeute: 38%;
N-(3-Cydohexyl-3-phenyl-propyl-{l))-

N'-(2^-diphenyi-äthyI-{l))-äthylendiarnin-

dihydrochlorid,

F. = 207 bis 209⁰C. Ausbeute: 12%.

Beispiel 3

N-fo-Chlorphenyl-phenyl-methylJ-N'-P.S-diphenylpropyl-( 1 ))-äthylendiamin-dihydrochlorid

Eine Lösung von 23,4 g (0,05 Mol) N-{3,3-Diphenyl - propyl - (I)) - (o - Chlorphenyl - phenyl - methylami no)-acetamid in Tetrahydrofuran wird unter Kühlung tropfenweise zu einer Suspension von 3,8 % Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben. Nach 5stündigem Kochen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit wenig Wasser zersetzt der anorganische Anteil abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Nach Einengen des Filtrats wird der verbleibende Rückstand in Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Der dabei ausfallende Niederschlag wird gesammelt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Die Verbindung zeigt einen Schmelzpunkt von 237 bis IWC. Ausbeute: 18%.

Beispiel 4

N-(3(3.4-Dimethoxy-phenyl-3-phenyl)-propyl-( 1 ))-N '-(3.3-diphenyl-propyI-( I ))-äthylendiamin-

dihydrochlorid

26,1 g (0.05 Mol) N - (3,3 - Diphenyl - propyl - (1 )> (3,4-dimethoxy-phenyl-3-phenyl-propyl-(l)-amino)· acetamid werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Kühlung zu einer Suspension von 3,8 j Lithiumaluminiiimhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 3stündigem Kochen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß und anschließendem Zersetzen des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrid! wird filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert Der dabei erhaltene Rückstand wird dann in Äthanol gelöst und aus der Lösung durch Zusatz in ätherische) Salzsäure bis zur deutlich sauren Reaktion das Hydro· chlorid ausgefällt. Nach dem Abtrennen und Umkristallisieren aus Äthanol/Äther zeigt das so herstellbare Dihydrochlorid des N-(3(3,4-Dimethoxyphenyl - 3 - phenyl) - propyl - (I)) - N' - (3,3 - diphenylpropyM 1 ))-äthylendiamins einen Schmelzpunkt vor 214 bis 2IiX. Ausbeute: 48%.

Beispiel 5

N.N'-Bis-(3.3-diphenyl-propyI-(l))-2,3-diaminobutandihydrochlorid

Ein Gemisch aus 10,5 g (0,05 Mol) 3,3-Diphenylpropylamin und 2,6 g (0,03 Mol) Diacetyl werder 2 Stunden auf 120⁰C erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 50 ml Methanol gegeben und dieses bis zur Lösung der zunächst sirupartigen Masse erwärmt. Der gekühlten Lösung gibt man portionsweise 5 g Natriumborhydrid unter Rühren hinzu rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur weiter und erhitzi anschließend 2 Stunden auf RückflußtemperatL r. Beim Abkühlen scheidet sich aus der methanolischen Lösung ein braunes öl ab. Nach dem Abdekantieret des Öls wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der gebildete Rückstand mit einem Wasser-Äther-Gemisch behandelt Alsdann wird die Ätherpha&e abgetrennt, mit Kaliumcarbonat getrocknet und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Der dabei ausfallende Niederschlag (schwach gelbe Kristalle] wird abgesaugt und aus einen· Alkohol-Äther-Gemiscl] umkristallisiert. Erhalten wird N,N'-Bis-(3,3-drphenyl-

2465

propyl - (1)) - 2,3 - diaminobutan - dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 248 bis 249°C. Aus dem zuvor durch Dekantieren abgetrennten braunen öl können in der beschriebenen Weise weitere Anteile der Verbindung vom gleichen Schmelzpunkt erhalten werden. Gesamtausbeute: 37%.

Beispiel 6

N.N '-Bis-(3,3-diphenyl-propyl-( 1))-1.3-diaminopropanol(2)-dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 22,2 g (0.105 Mol) 3.3-Diphenylpropylamin, 3,2 g (0,035 Mol) Epichlorhydrin. 6.9 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat und 60 ml n-Butanol wird 20 Stunden auf eine Temperatur von 11 O^ C erhitzt. Nach Ablauf dieser Zeit wird das Kaliumcarbonat abfiltriert und das Lösungsmittel durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Aus dem dabei anfallender Rückstand wird das überschüssige Amin zunächst im ölpumpenvakuum abdestilliert, dieser dann in Äthanol aufgenommen und die äthanolische Lösung mit ätherischer Salzsäure bis zur deutlich sauren Reaktion versetzt. Die dabei ausfallenden Kristalle von N,N' - Bis - (3.3 - diphenyl - propyl - (1)) -1.3 - diaminopropanol(2)-dihydrochlorid werden abfiltriert und aus Äthanol/At her umkristallisiert. Schmelzpunkt: 217 bis 218 C. Ausbeute: 15%.

Beispiel 7

N-(3.3-Diphenyl-propyl-(l))-N'-(3-cyclohexyl-3-phenyl-propyl-( 1 ))-äthylendiamin-dihydrochlorid

Eine Lösung von 5,8 g (0.017 Mol) N-(3.3-Dipheny 1 - propyl - (1)) - (3 - cyclohexyl - 3 - phenyl - propyl - (1 ))-acetamid in 65 ml absolutem Äther wird unter Kühlung tropfenweise einer Suspension von 1.3 g (O.C35 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml absolutem Äther zugesetzt und das Reaktionsgemisch anschließend 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von wenig Wasser zwecks Zersetzung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids wird das anorganische Material abfiltriert und mit Äthanol nachgewaschen. Aus dem Filtrat werden die Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Methanol gelöst. Zur überführung der Base in das Hydrochlorid wird die methanolische Lösung mit ätherischer Salzsäure versetzt, die ausgefallenen Kristalle abgetrennt und zweimal aus einem Methanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung zeigt einen Schmelzpunkt von 192 bis 193°C. Ausbeute: 17%.

Beispiel 8

N,N'-Bis-(3,3-diphenyl-propyl-{l))-äthylendiamin-

dihydrochlorid

Eine Lösung von 13,3 g (0,029 Mol) N,N'-Bis-(3.3-diphenylpropen(2)yl)-glycinamid in 75 ml Tetrahydrofuran wird unter Kühlung und unter beständigem Rühren zu einer Suspension von 2,2 g (0,058 Mo!) Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml Tetrahydrofuran aetropft Das Reaktionsgemisch wird anschließend 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und alsdann unter Eiskühlung das überschüssige Reduktionsmittel durch vorsichtige Zugabe von Wasser zerlegt. Nach Abfiltrieren der anorganischen Anteile und Nachwaschen mit Äthanol wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Äthanol gelöst und zur Salzbildung mit ätherischer Salzsäure versetzt. Nach einigen Stunden kristallisiert die neue Verbindung aus. F. = 230 bis 23TC. Ausbeute: 18%.

Beispiel 9

N.N'-Bis-(3,3-diphenyl-propyl-( 1 ))-äthylendiamindihydrochlorid

2,7 g (0.01 Mol) 3,3-Diphenylpropylbromic! werden in 10 ml Äthanol gelöst und mit 0,6 g (0,01 Mol) Äthylendiamin 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Zusatz von 20 ml 2n-Natronlauge zu dem Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert >ηά nach Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Rückstand im ölpumpenvakuum das überschüssige Ausgangsprodukt entfernt. Der Rückstand wtrd anschließend in Äthanol aufgenommen und die erhaltene Lösung mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. In 21%iger Ausbeute wird N.N' - Bis - (3,3 - diphenyl - propyl - (1)) - äthylendiamin ■ 2HCl erhalten, das einen Schmelzpunkt von 230 bis 23 Γ C zeigt.

Beispiel 10

N-(3,3-Diphenyl-propyl-(l))-N'-(2,2-diphenyläthyl-l 1 »-äthylendiamin-dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 2,5 g (0,01 Mol) N-(3,3-Diphenylpropyl-(l))-äthylendiamin und 1,96 g (0,01 Mol) Diphenylacetaldehyd wird I¹/2 Stunden auf eine Temperatur von 120 bis 130° C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 25 ml Methanol zugesetzt und bis zur Lösung gerührt. Dann werden dem Reaktionsgemisch unter Rühren in kleinen Anteilen 1,5 g Natriumborhydrid zugesetzt und dieses anschließend 3 Stunden unter Rückfluß gekocht.

Nach Zusatz von 40 ml 2n-Salzsäure wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert und die zurückbleibende wäßrige Phase zweimal mit Äther extrahiert. Alsdann wird mit Kaliumcarbonat alkalisie^rt und die gebildete Base in Äthanol gelöst. Das Hydrochlorid wird durch Zusatz von ät¹ »»rischer Salzsäure zur Lösung der Base in Äthanol ausgefällt und nach erfolgter Abtrennung fraktioniert umkristallisiert. Es wird N-(3,3-Diphenyl-propyl-(l))-N'-(2,2-diphenyläthyl-( 1 ))-äthylendiamin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 206 bis 207°C erhalten. Ausbeute: 16%.

Beispiel 11

N-(3(3,4-Dihydroxyphenyl-phenyl-propyl-( 1 ))-

N'-(3,3-diphenyl-propyl-(l))-äthylendiamtn-

dihydrochlorid

2 g (0,0039 Mol) N-(3(3,4-Dimethoxyphenyl-3-phenyl-propyl-(l))-N'-(3,3-diphenyl-propyl-(l))-äthylen- diamin werden in 12 ml Eisessig, der 40% Bromwasserstoff enthält, in einer Kohlensäureatmosphäre unter Rückfluß gekocht Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt, mit Kaliumcarbonat alkalisiert und anschließend zweimal mit Chloroform extrahiert Die Chloroformphase wird dann über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Nach dem Lösen des verbleibenden Rückstandes in Methanol fällt nach Zusatz von ätherischer Salzsäure zur methanolischen Lösung das Dihydrochlorid aus, das nach Abtrennung und Umkristallisation aus Methanol/7ai:cr einen

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Schmelzpunkt von 182 bis 184 C zeigt. Ausbeute:

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Substituierte Alkylendiamine der allgemeinen Formel

   CH-A¹—NH-B—NH-A²—CH

   R,

   in de; R₁ für einen unsubstituierten Phenyl- oder Cyclohexylrest steht, R₂ einen Phenylrest bedeutet,

   der durch ein Chloratom, eine p-Methyl- oder eine p-Dimethylaminogruppe oder durch zwei Hydroxylgruppen oder zwei Methoxyreste substituiert sein kann, A¹ und A³ gleich oder verschieden sein können und unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder für eine direkte Bindung stehen und B eine unverzweigte oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder für eine

   — CH₂ — CH(OH) — CH₂-Gruppe

   steht, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.