DE2037016A1 - Neue Hydroxyisochinuclidindenvate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

dr. W. Schalk · dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-ing. G. Dannenberg DR. V. SCHMIED-KOWARZIK. · DR. P. WEINHOLD · DR.D.GUDEL

6 FRANKFURT AM MAIN

CK. ESCHENHEIMER STRASSE 39

Wd/Be '
Case G 278

SOOIETA PABMAOEUIIOI ITALIA 1/2 largo Guido Donegani, I 20121 Mailand / Italien

Neue HydroxyisocMnuolidinderivate und Verfahren zu deren Herstellung.

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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue, in der Therapie wertvolle Derivate von Hydroxyisochinuclidinen und auf ein Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf eine neue Klasse Von Estern von 2-substituierten 5-Hydroxy- und 6-Hydroxyisochinuclidinen der allgemeinen Formel

.N-R -

» (D

worin R eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet und X und X^ jeweils verschieden sind und Wasserstoff oder einen α-substituierten Phenylacetoxyrest der Formel .

R₁ 0 .-.·..

C_CH_C -C-CO-

D O j

bedeuten, wobei R₁ Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe und R« eine Aryl-'oder Cycloalkylgruppe darstellen. Die Aralkylgruppe (Substituent R) am Stickstoffatom ist vorzugsweise Phenylalkyl. Gegenstand der Erfindung sind auch die entsprechenden quaternären Stickstoffderivate sowie die Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, welche nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, welches darin besteht, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X und X₁ verschieden sind und Wasserstoff oder Hydroxyl bedeuten, mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel

C_CH_C-C - CO-Cl , 6 5 ι *

R₂

worin R₁ und R« die oben .angegebene Bedeutung haben, verestert wird.

Wenn ein α-Oxysäureester hergestellt werden soll (R₃, = Hydroxyl), wird als Ausgangsmaterial vorzugsweise das entsprechende

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α-Chlorderivat verwendet, aus welchem die freie Hydroxylgruppe durch Behandlung des erhaltenen Esters mit einer Alkalimetallbase erhalten wirdi

■ il.

Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind 2-substituierte 5-Hydroxy- oder B-Hydroxy-isochinuclidine ^-substituiertes 5-Hydroxy- oder 6-Hydroxy-2-azabicyclo-(2,2,2)-octan), die nach dem Verfahren von J.I. De Graw et al., J.Het.Chem. J4, 1967, Seiten 251-253, aus den entsprechenden 5,6-Epoxyderivaten hergestellt werden können.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird anfänglich bei Raumtemperatur durchgeführt und dann bei einer Temperatur von 40 bis 80 C, vorzugsweise in Anwesenheit eines tertiären Amins, beendet. Die er- ij haltenen Produkte werden als solche in Form der freien Base isoliert und in bekannter Weise gereinigt oder können durch Behandlung mit einem geeigneten .Alkylhalogenid in die entsprechenden quaternären Ammoniumderivate oder mit einer pharmakologisch geeigneten organischen oder anorganischen Säure in die entsprechenden Salze übergeführt werden.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen liegen in racemischer Form vor und können, wenn gewünscht, in an sich bekannter Weise in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Im Falle von Säureestern mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom wird effindungsgemäß eine Mischung der Sterepisomeren erhalten, die in an sich bekannter Weise getrennt werden kann. ™

Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte besitzen eine hohe antispastische Wirksamkeit und eine niedrige Toxizität und zeigen keine unerwünschten Nebenwirkungen.

Die spasmolytische Wirksamkeit wurde nach üblichen pharmakologischen Verfahren sowohl "in vitro" als auch "in vivo" im Vergleich mit Atropinsulfat und Oxyphenonium, einem der stärksten synthetischen anticholinergischen Heilmittel getestet.

Die Versuche "in vitro" wurden nach dem Verfahren von Cahen et al.

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(Therapie, 19/1, S. 375, 1961, II) bezüglich der Dosierung für direkte myolitische und anticholinergische Wirksamkeit und nach dem Verfahren von Magnus (Arch.Ges.Physiol. , 103 , S. 515., 1904) . bezüglich der direkten myolitischen Wirksamkeit gegen. Histamin durchgeführt. Ersteres Verfahren wurde angewendet, um die Muskelkontraktionen (isoton) eines überlebenden Fragmentes eines Rattenduodenums in einer glukosehaltigen physiologischen Tyrodelösung (1 %. ), die mit Sauerstoff versetzt worden war und bei einer Temperatur von 37 C gehalten wurde, festzustellen; letzteres Verfahren wurde analog angewendet, wobei jedoch ein Fragment des Ileums eines Meerschweinchens verwendet wurde. Die so hergestellten Medien wurden mit Agonisten der glatten Muskulatur (Acetylcholinchlorid, Bariumchlorid und Histamindihydrochlorid) stimuliert, die dem Medium in einer Konzentration zugesetzt wurden, welche imstande war, eine submaximale Muskelkontraktion zu bewirken. Die geprüften Substanzen und die Vergleichssubstanzen (Atropinsulfat und Oxyphenonium) wurden dem Medium eine halbe Minute vor Zusatz des Agonisten zugesetzt. Eine Minute nach dem Agonistzusatz wurde das Medium ersetzt, egal wie das Ergebnis war. Die verschiedenen Stimulierungen wurden in regelmäßigen Intervallen wiederholt, bis die Reaktivität konstant war.

Unter diesen Bedingungen wurde die mittlere wirksame Konzentration des Agonisten (EC₅₀) (Miller L.C. et al., Proc.Soc.Exp.Biol. 52» S. 261, 19H4) festgestellt, das ist die Konzentration, die imstande ist, 50 % der durch den Agonisten verursachten submaximalen Muskelkontraktion herabzusetzen. Die mittleren Werte von mindestens drei Bestimmungen auf drei verschiedenen Medien sind in Tabelle I angegeben.

Die Versuche "in vivo" wurden bei Ratten nach der Methode von Glasser (Farmaco Ed.Pr. XIV, Nr. 3, 19 59, S. 187) durchgeführt, welche sich die Schutzwirkung gegen peristaltische Stimulationen, die bei Ratten durch Carbachol (Carbamylcholinchlorid) hervorgeruften werden, zu Nutzen macht. Die Tiere werden mit der zu prüfenden Substanz behandelt und nach 30 oder 60 Minuten (je nachdem, ob die Substanz subkutan oder oral verabreicht wurde) werden sie gleichzeitig mit der cholinergischen Substanz (1 mg/kg sub-

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kutan) und mit einer Kohlenkugel pflanzlicher Herkunft (10 mg/0,1 ml Akaziengummi zu 5 % pro Ratte) behandelt; nach weiteren 45 Minuten wurden die Ratten getötet und untersucht, um die Fortbewegung der Kohle in den Verdauungstrakt festzustellen. Bei normalen Tieren überschreitet der am. meisten fortgeschrittene Teil der Kohlencharge niemals die Ileum-Caecum-Öffnung, im Gegenteil 90 bis 100 % der nur mit der cholinergischen Substanz behandelten Ratten zeigen im Blinddarm etwas Kohle, während bei den mit der zu prüfenden Substanz vorher behandelten Tieren die erhaltenen Ergebnisse die gleichen sind wie jene mit gewöhnlichen Ratten. Nach dieser Methode ist es möglich, die mittlere wirksame Dosis (ED₅₀) festzustellen, d.h. die Dosis, die ausreicht, um bei 50 % der behandelten Tiere ein Fortschreiten der Kohle über die Ileum-Caecum-Öffnung hinaus zu verhindern. In Tabelle I ist die ED₅₀ angegeben, die mit verschiedenen abgestuften Dosen erzielt wurden, wobei jede Dosis an mindestens 10 Tieren geprüft und nach der Probits-Methode (Finney D.J. , Probit Analysis, Cambridge, University Press, 1952) berechnet wurde.

Ein weiterer Versuch "in vivo" wurde bei Ratten auf ähnliche Weise, wie im vorhergehenden beschrieben, durchgeführt, ohne daß jedoch die Peristaltik pharmakologisch stimuliert wurde, wobei nur eine Verlangsamung der normalen Peristaltik, die durch das zu prüfende Produkt verursacht wurde, beobachtet wurde (Janssen P.A. et al., J.Pharm.Pharmacol. £, S. 381, 1957). Bei diesem Versuch wurde 60 Minuten nach Verabreichung des Produktes nur die Kohlenkugel sowohl subkutan als auch oral verabreicht. Die Tiere wurden nach 2 Stunden getötet. Die erhaltenen Ergebnisse bezüglich ED₅₀ sind ebenfalls in Tabelle I angegeben.

Nach der Methode von Shay H. et al., Gastroenterology j>, S. 43, 1945, wurde bei Ratten mit einer Ligatur des Pylorus die gastrische antisekretorische Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte geprüft. Den Tieren, die 36 Stunden gefastet hatten, wurde sowohl subkutan als auch oral das zu prüfende Produkt verabreicht und nach 30 Minuten wurde ihnen ein Teil der Bauchwand entfernt und eine Ligatur nahe des Pylorus vorgenommen. Nach weiteren 4 Stunden wurden die Tiere getötet und das Volumen der Magenflüssig- -

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keit festgestellt. ^!

In Tabelle I ist mit bezug auf Kontrolltiere der Perzentsatz der Volumsverminderung der Magenflüssigkeit angegeben, welche durch, Verabreichung einer "Standarddosis" der Produkte erzielt wurde. Der Versuch wurde an 10 Tieren durchgeführt.

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Tabelle

	Verbindungen	Antispastische Wirksamkeit	Barium chlorid	-	»	Hista- mindi-	"in vivo" gegen die Peristaltik verursacht	normal	oral	-	-	5	sub kutan	oral	-	Gastrische antisekretorisch	Verminde	Lchung C	5	Dral	I -j I
		"in vitro" gegen den Spasmus ver ursacht durch:		0,010	0,5	hydro- chlorid	durch I CarbacholJ	Verabreichung	ED50 ■	1,0	H	Ln mg/kg	60		rung d. Magen flüssigkeit %	Dosis	5	Vermin
	•	Acetyl- cholin-	EC50 in ,	0,010	1,0	^ug/ml	sub kutan	1,0	8	-	100	Wirkung		mg/kg	5	derung d.Magen flüssig keit
		chlorid	0,010	1,0	-	1,0	5	20		Verabre subkutan	• 100		5	%	037G16
	Kontrollen	0,005	10,0	1,0	0,1	20	60	Dosis	24	-		100
	Phenylcyclohexyl- essigsäureester von 5-Hydroxy-2-methyl- isochinüclidin- oxalat	4,0	50	mg/kg	48	66
—* ö	Phenylcyclopentyl- essigsäureester von 5-Hydroxy-2-methyl- i sochimicl idinoxalat	5,0	20		47	76
CO OD	Phenylcyclopentyl- essigsäureester von 6-Hydroxy-2-methyl- isochinuclidinoxalat	0,5	-	19	89
09/20Oi	3enzylester von 5-Hydroxy-2-methyl- isochinuclidin- hydrochlorid	2,5		65
■»^-	2,5
	2,5
	2,5

Fortsetzung der Tabelle I

CO OO CD CO "V. ro ο ο ■**

Benzylester von 5-Hydroxy-2-methyl- isochinuclidin-jod- methylat	0,050	100,0	10,0	0,2	15	90	120	2,5	19	5	66
Benzylester von 6-Hydroxy-2-methyl- isochinuclidin- hydrochlorid	0,001	15,0	5,0	0,4	2,5	30	40	2,5	25	5	61
Phenylcyclohexyl- glykolsäureester von 5-Hydroxy-2- methyl-isochinucli- dinhydrochlorid	0,050	1,0	0,5	0,2	0,5	3	3,2	2,5	19	5	17
Phenylcyclohexyl- glycolsäureester von 5-Hydroxy-2- methyl-isochinucli- din-j odmethylat	0,020	100,0	20,0	0,07	8,0	20	50	2,5	20	5	68
Phenylcyclohexyl- glycolsäureester von 6-Hydroxy-2- methyl-isochinucli- cin-hydrochlorid	0,010	5,0	2,5	0,2	1,5	2	10	2,5	21	5	69,7
Atropinsulfat	0,005	>100,0	10,0	0,3	3	8,2	36,3	2,5	28	5	68
Oxyphenonium	0,005	>100,0	10,0	0,1	0	5,1	27,3	2,5	29	5	69,8

CO

O O

cn

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.

Beispiel 1: Phenylcyclohexylessigsäureester von 6-Hydroxy-

2-methyl-isochinuclidin-hydrochlorid

2,H5O g 6-Hydroxy-2-methylisochinuclidin wurden in 20 ml Pyridin gelöst; 6,500 g Phenylcyclohexylacetylchlorid (J.Org.Chem. 26, 1961, S. 1573), gelöst in 20 ml wasserfreiem Pyridin, wurden während 15 Minuten bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Stunden lang auf 70⁰C erhitzt und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther und verdünnter Salzsäure geschüttelt, bis eine vollständige Lösung erzielt war. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und der Rückstand zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Der saure wässerige Teil wurde auf 0⁰C abgekühlt und mit einer 20 %igen Lösung von Kaliumcarbonat basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden mit destilliertem Wasser gewaschen, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Kohle entfärbt und dann in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit Salzsäure in wasserfreiem Äther gegen Kongorot angesäuert. Die Mischung wurde zur Trockene/eingedampft; es wurde ein Schaum erhalten, der aus Äthanol-Diäthylather kristallisiert wurde, wobei 3,600 g des Produktes mit einem Fp. von 125°C erhalten wurden.

Beispiel 2: Phenylcyclohexylessigsäureester von 6-Hydroxy-

2-methyl-isochinuclidin-jodmethylat

Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei der Phenylcyclohexylessigsäureester von 6-Hydroxy-2-methyl-isochinuclidin erhalten wurde; 0,700 g dieses Produktes wurden in 15 ml Nitromethan gelöst. Dieser Lösung wurde 1 mg Methyljodid zugesetzt und die Mischung 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde sie im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand aus Äthanol-Diäthyläther kristallisiert, wobei 0,900 g des Produktes mit einem Fp. von 255 - 256°C erhalten wurden.

Beispiel 3: Phenylcyclohexylglycolsäureester von 5-Hydroxy

2-methylisochinuclidinhydrochlorid

2 g S-Hydroxy^-methylisochinuclidin, gelöst in 10 ml wasserfreiem Pyridin, wurden in 7»700 g a-Chlor-a-phenyl-cyclohexylessigsäurechlorid (J.Am.Chejn.Soc. 29.» 19M·8, S. 3626), gelöst in 20 ml

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wasserfreiem Pyridin, gegossen. Die Reaktionsmischung wurde 15 Stunden lang auf 50 C erhitzt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft.· Der Rückstand wurde mit Diäthyläther und verdünnter Salzsäure geschüttelt, bis vollständige Lösung erzielt war. Die Äther-· schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht zweimal mit Di-

äthyläther extrahiert. Die wässerige Schicht wurde auf 0 C abgekühlt, mit 20 %iger Kaliumcarbonatlösung basisch gemacht und sodann dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden mit destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der Extrakte wurden H g einer öligen Verbindung erhalten, die mit Kohle, entfärbt wurde. Das ölige Produkt wurde durch Lösen in Methylenchlorid und Behandeln mit gasförmigem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther in das Hydrochlorid übergeführt. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft, wobei ein Schaum erhalten wurde, der in 60 ml Wasser gelöst wurde.

Die Lösung wurde, auf 50 C erhitzt und der pH-Wert der Lösung durch . Zusetzen von kleinen Mengen einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung bei' 5 bis 5,5 gehalten.

Als der pH-Wert keine bemerkenswerten Änderungen zeigte, wurde die Lösung auf 0⁰C abgekühlt, mit 20 %iger K. gemacht und mit Diäthyläther extrahiert.

Lösung auf 0⁰C abgekühlt, mit 20 %iger Kaliumcarbonatlösung basisch

Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Äthers wurde ein öliges Produkt erhalten, das durch Lösen in Methylenchlorid und Behandeln mit gasförmigem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther in das Hydrochlorid übergeführt wurde. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat und dann aus absolutem Äthanol-Diäthyläther kristallisiert. Es wurden 2,700 g des Produktes mit einem Fp. von 239 - 241⁰C erhalten. '

Beispiel U: Es wurde wie in den vorhergehenden Beispielen verfahren, wobei folgende Produkte erhalten wurden:

Diphenylessigsäureester von 5-Hydroxy-2-methylisochinuclidinoxalat 160 C

Diphenylessigsäureester von 5-Hydroxy-2-methylisochinuclidin-jodmethylat 188-191°C

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Diphenylessigsäureester von 6-Hydroxy-2-methylisochinuclidinhydrochlorid 170-172 C

Diphenylessigsäureester von 6-Hydroxy-2-methyl- _ isochinuclidin-jodmethylat 203-205 C

Phenylcyclohexylessigsäureester von 5-Hydroxy-2-methyl-isochinuclidinoxalat 157-158 C

Phenylcyclohexylessigsäureester von 5-Hydroxy-2-methyl-isochinuclidin-jodmethylat 221-222 C

Phenylcyclopenty!essigsäureester von 5-Hydroxy-2-methyl-isochinuclidinoxalat 153-155 C

Phenylcyclopentylessigsäureester von 5-Hydroxy-2-methyl-isochinuclidin-jodmethylat .228-230 C

Phenylcyclopentylessigsäureester von 6-Hydroxy-

2-methyl-isochinuclidinoxalat 122-124 C

Phenylcyclopentylessigsäureester von 6-Hydroxy-

2-methyl-isochinuclidin-jodmethylat 255-25 8 C

Benzilsäureester von 5^wHydroxy-2-methyl-iso- - _Ό chinuclidinhydrochlorid 161-164 C

•Bensiilsäureester von S-Hydroxy-Z-metyl-iso- . _o chin.uclidln-.iodice-bhylat . 219-221C

Benzilsäureester von p-Hydroxy-2-methyl-iso- _o ' chinuclidinhydrochlorid 220 C

Benzilsäureester von G-Hydroxy^-methyl-iso--- _o
chinuclidin-iodF.ethylat · 240 C

Phenylcyclohexylglycolsäureester von 5-Hydroxy-2-methyl-isochinuclidin-jodmethylat 210-215 C

Phenylcyclohexylglycolsäureester von 6-Hydroxy-

2-methyl-isochinuclidin-hydrochlorid . 165-170 C

Phenylcyclohexylglycolsäureester von 6-Hydroxy-2-methyl-isochinuclidin-jodniethylat 193-195 C.

1098 0'9/20 0 4

Claims (1)

1. Patent a· nsprüche :

   Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von 5-Hydroxy- oder 6-Hydroxy-isochinuclidinen der allgemeinen Formel

   worin R eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet; X und X^ immer verschieden sind und Wasserstoff oder einen α-substituierten Phenylacetoxyrest der.Formel

   R₁ 0 I¹ Il

   C_CH_C - C - CO bat

   ^R2

   darstellen, wobei R. Wasserstoff oder Hydroxyl und R« eine Aryl- oder Cycloalkylgruppe sind, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X und X. verschieden sind und Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe darstellen, mit einem Säurechlorid der Formel

   C_CH, - C - CO - Cl
   6 5 )

   worin R₁ und R„ die oben angegebene Bedeutung haben, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 80 C umgesetzt und das so erhaltene Produkt als freie Base isoliert oder in an sich bekannter Weise in das entsprechende quaternäre Ammoniumderivat oder das entsprechende Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure übergeführt wird.

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   2. 'Eine Verbindung der. Formel

   -R

   worin R eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet; X und X₁ immer verschieden sind und Wasserstoff oder einen α-substituierten Phenylacetoxyrest der Formel

   R₁ 0

   I¹ Il

   CLH- -C-CO-b 5 t

   darstellen, wobei R₁ Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe und R₂ eine Aryl- oder Cycloalkylgruppe bedeuten.

   3. Phenylcyclohexylessigsäureester von 6-Hydroxy-2-methy1-isochinuclidinhydrochlorid.

   U. Phenylcyclohexylessigsäureester von 6-Hydroxy-2-methylisochinuclidin-jodmethylat.

   5. Phenylcyclohexylglycolsäureester von 5-Hydroxy-2-methylisochinuclidinhydrochlorid.

   6. Dipheny!essigsäureester von ■5-Hydroxy-2-methyl-isochinuclidinoxalat. .

   7. Dipheny!essigsäureester von 5-Hydroxy-2-methyl-isochinuclidin-jodmethylat.

   8. Diphenylessigsäureester von 6-Hydroxy-2-methyl-isochinuclidinhydrochlorid. · .

   9. Diphenylessigsäureester von 6-Hydroxy-2-methyl-isochinuclidin-jodmethylat.

   10. Phenylcyclohexylessigsäureester von 5-Hydroxy-2-methylisochinuclidinoxalat.

   11. Phenylcyclohexylessigsäureester von 5-Hydroxy-2-methylisochinuclidin-jodmethylat.

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   12. Phenylcyclopentylessigsäureester von 5-Hydroxy-2-methylisochinuclidinoxalat.

   13. Phenylcyclopentylessigsäureester von 5-Hydr^>oxy-2-methylisochinuclidin-jodmethylat.

   14. Phenylcyclopentylessigsäureester von 6-Hydroxy-2-methylisochinuclidinoxalat.

   15. Phenylcyclopentylessigsäureester von 6-HydrOxy-2-methylisochinuclidin-jodmethylat.

   ¹⁶ · ' Benzils.äureester τοη 5-Hydroxy-2-methyl-isochinucliciin-

   -hydrochlorid

   I⁷· Benzilsäureester von 5-Hydroxy-2-methyl-isochinuclidin -

   jodmethylat.

   18· Benzilsäureester von '6-Hydroxy-2-methyl-isochinuclidin-

   hydrochlorid. ' ■

   19· ^; Benzilsäureester·'von 6-Hydroxy-2~methyl-isochinuclidin-

   jodmethylat.

   20. Phenylcyclohexylglycolsäureester von 5-Hydroxy-2-

   methyl-isochinuclidin-jodmethylat.

   21. Phenylcyclohexylglycolsäureester von 6-Hydroxy-2-

   methyl-isochinuclidin-hydrochlorid.

   22. Phenylcyclohexylglycolsäureester von 6-Hydroxy-2-methyl-isochinuclidin-jodmethylat.

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