DE3546218C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Azoniaspironortropanolestern sowie
3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-1′-(3′-
pyrrolinium)-Verbindungen und pharmazeutische Mittel, die
diese Verbindungen enthalten.
Azoniaspironortropanderivate werden aufgrund ihrer aus
gezeichneten spasmolytischen Eigenschaften in der
Pharmazie häufig angewandt. Diese Verbindungen werden
ausgehend von dem natürlich vorkommenden Tropin hergestellt,
wobei die bekannten Verfahren jedoch umständlich,
zeitraubend und aufgrund der geringen Ausbeute
kostspielig sind.
Die Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten erfolgt
üblicherweise gemäß folgendem Reaktionsschema:
In diesem Schema bedeutet R′ den Rest einer Carbonsäure
und A eine Aminoschutzgruppe.
Die oxidative Demethylierung von Tropin zu Nortropin
(Stufe a) ist von S. P. Findley in J. Am. Chem. Soc. 75,
3204 (1953) beschrieben. Dieses Verfahren, das mit einer
übersättigten Tropinlösung bei 15°C und mit einer Reaktionszeit
von 4 bis 7 Tagen erfolgt, ist jedoch nicht in
technischem Maßstab durchführbar, da unter diesen Reak
tionsbedingungen die für die Reaktion nötige Tropin
konzentration nicht stabil gehalten werden kann, weil das
Tropin spontan ausfällt und damit der Weiterreaktion
entzogen wird. Auch eine Homogenisierung des ausgefallenen
Tropins, beispielsweise durch einen Inline-Homogenisator,
brachte keine spürbare Verbesserung.
Es ist auch bekannt, die Demethylierung durch Austausch
der Methylgruppe gegen eine N-Alkoxycarbonylgruppe und
anschließender Hydrolyse des Alkoxycarbamats durchzuführen
(J. C. Kirn, Org. Prep. Proc. Int., 9, 1-4 (1977).
Im Falle von 8-Ethoxycarbonylnortropin beträgt die
beste in der Literatur zu findende Ausbeute an Nortropin
16%, bezogen auf Tropin (G. Kraiss, K. Nador, Tetr. Lett.,
1971, S. 7, 8). Später wurde sogar berichtet, daß die
saure oder alkalische Spaltung von 8-Ethoxycarbonylnortropin
nicht möglich sei (T. A.Monzka, J. D. Matiskella,
R. A.Partyka, Tetr. Lett., 1974 S. 1325-1327).
Die Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten durch
Quaternisierung und Veresterung bzw. durch die umgekehrte
Reaktionsfolge ist aus der DE-PS 11 94 422 und
aus Arzneimittelforschung 17, 714-719 (1967) bekannt
(Stufe b und c bzw. Stufe b′ und c′). Die Hydroxygruppe
des Nortropins bzw. der entsprechenden Azoniaspiroverbindungen
wird dabei durch Umsetzung mit den
entsprechenden Säurechloriden verestert, wobei die OH-Gruppe
von Hydroxycarbonsäuren und ggf. die NH-Gruppe
des Nortropins geschützt sein muß. Der Nachteil der
in diesen Publikationen beschriebenen Verfahren liegt
in der schlechten Ausbeute, wobei die Veresterung des
Nortropins (Stufe b′) und die anschließende Umsetzung
mit einem Dihalogenid (Stufe c′) zudem zwei weitere
Reaktionsschritte erfordert. Aus Chem. Ber. 95,
1284-1297 (1962), ist seit langem bekannt, als Reagens
zur Veresterung von Alkoholen Säureimidazolide zu ver
wenden. Insbesondere die DE-OS 20 03 680 beschreibt
die Umsetzung von Benzilsäureimidazolid mit Alkoholen
oder Thioalkoholen, die eine tertiäre Aminogruppe
enthalten.
Aufgabe der Erfindung war es deshalb, ein in technischem
Maßstab durchführbares Verfahren zur Herstellung
von Azoniaspironortropanolester zu schaffen, das es
erlaubt, diese Verbindungen in einfacher Weise mit
guter Ausbeute herzustellen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich
Azoniaspironortropanolester in guter Ausbeute herstellen
lassen, wenn man die Dimethylierung von
Tropin in Gegenwart eines C₁-C₃-Chloralkans, das
eine CCl₃-Gruppe aufweist, durchführt, das so erhaltene
Nortropin mit Dihalogeniden in Gegenwart von
Aminen alkyliert und die entsprechende Azoniaspiro
verbindung durch Umsetzung mit einem Säureimidazolid
in Gegenwart eines Katalysators verestert.
Die Erfindung betrifft daher ein
Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanolestern
der allgemeinen Formel I:
worin
R einen der folgenden Reste bedeutet:
R einen der folgenden Reste bedeutet:
- a) einen Alkylenrest der allgemeinen Formel: worin R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet und n für eine ganze Zahl von 1-4 steht.
- b) einen Alkenylenrest der Formel: -CH₂-CH=CH-CH₂-
- c) einen Oxaalkylenrest der Formel: -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-
- d) einen o-Phenylenrest der Formel:
- e) einen peri-Naphthylenrest der Formel: und
- f) einen 2,3-Chinoxalinenrest der Formel: wobei R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, einen Phenyl-, Alkylphenyl-, Alkoxyphenyl- oder Halogen phenylrest bedeuten, wobei die in den genannten Resten enthaltenen Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und gerade oder verzweigt sein können,
und
A⊖ das Anion einer 1- bis 3wertigen Mineralsäure bedeutet,
durch
A⊖ das Anion einer 1- bis 3wertigen Mineralsäure bedeutet,
durch
- a) Demethylierung von Tropin zu Nortropin,
- b) Umsetzung von Nortropin mit Dihalogeniden zu den entsprechenden Azoniaverbindungen und
- c) Veresterung der Azoniaverbindungen,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß
man
- A) die Demethylierung von Tropin der Formel II:
durchführt, indem man entweder mit einem C₁-C₃-
Chloralkan, das mindestens eine CCl₃-Gruppe aufweist,
in Gegenwart von Kaliumhexacyanoferrat-III als Oxidationsmittel in
basischer wäßriger Lösung arbeitet, oder
das Tropin mit einem Chlorameisensäureester in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und die erhaltene Verbindung in wäßriger Lösung mit einer Base hydrolysiert, - B) das so erhaltene Nortropin der Formel III:
in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel:A-R-Aworin A und R die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen,
in Gegenwart eines sekundären oder tertiären Amins bei Raumtemperatur ein bis mehrere Tage zur Reaktion bringt, und - C) die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV: worin R und A⊖ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem wasserfreien, dipolar aprotischen Lösungsmittel mit einem Imidazolid der allgemeinen Formel V: worin R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von 4-N,N-Dimethylaminopyridin als Katalysator verestert, und
- D) gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, in der R für die oben unter b) genannte Bedeutung steht, in an sich bekannter Weise katalytisch hydriert.
n kann in obigen Resten gleich oder verschieden sein.
Vorzugsweise wird in obigen Resten n so gewählt, daß
sich ein 5- bis 6gliedriger Ring ergibt.
Das Anion A⊖ ist insbesondere ein Halogenidion, wie
Chlorid, Bromid oder Jodid, Phosphat, Sulfat oder
Nitrat.
Weitere Beispiele für den Rest R sind:
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können die Alkylreste
(einschließlich derjenigen in Alkoxygruppen)
geradkettig oder verzweigt
sein. Geeignete Reste sind z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl,
i-Propyl, n-Butyl, Hexyl.
Diese Verfahrensstufe ermöglicht die Demethylierung von
Tropin auch in technischem Maßstab und ergibt Nortropin
in, im Vergleich zum Stand der Technik, beträchtlich
höherer Ausbeute. Dabei sind zwei Verfahrensvarianten an
wendbar, nämlich die oxidative Demethylierung und die
Carbamatmethode.
Die Vorteile der oxidativen Methode beruhen auf der Verwendung
eines C₁-C₃-Chloralkans mit wenigstens einer CCl₃-
Gruppe, das in der wäßrigen Phase fein dispergiert ist.
Geeignete Chloralkane sind beispielsweise 1,1,1-Trichlorethan
und 1,1,1-Trichlorpropan, vorzugsweise Chloroform.
Die Menge an Chloralkan liegt im Bereich von 1-10 Vol.-%,
vorzugsweise 1-5 Vol.-% und am bevorzugtesten 2-4 Vol.-%.
Für die Demethylierung kommt als Oxidationsmittel
Kaliumhexacyanoferrat III zum Einsatz.
Das Verfahren kann in einem weiten Temperaturbereich durch
geführt werden, beispielsweise im Bereich von 0°C bis 100°C,
vorzugsweise arbeitet man jedoch bei einer Temperatur von
20-30°C. Nach beendeter Reaktion wird das Produkt im
Gegenstrom extrahiert, vorzugsweise mit dem für die De
methylierung verwendeten Lösungsmittel.
Die oxidative Methode bringt eine beträchtliche Zeit
ersparnis gegenüber dem bekannten Verfahren mit sich, was
die Wirtschaftlichkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens
zusätzlich erhöht.
Vorzugsweise arbeitet man jedoch nach der Carbamatmethode. Zu
diesem Zweck bringt man Tropin in einem inerten Lösungsmittel
mit einem 4- bis 6fachen Überschuß an einem Chlorameisen
säureester, im allgemeinen Chlorameisensäureethylester,
zur Reaktion. Als Lösungsmittel verwendet man dabei vorzugsweise
einen chlorierten Kohlenwasserstoff, insbesondere
Chloroform. Man führt die Reaktion in Gegenwart
eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise Alkalimetall
carbonate oder -bicarbonate, durch. Man arbeitet bei
erhöhter Temperatur, vorzugsweise im Bereich von
40-80°C.
Das so erhaltene 8-Alkoxycarbonylnortropin wird nach weit
gehendem Abdestillieren des Lösungsmittels mit einer Base
in wäßriger Lösung hydrolysiert. Als Base verwendet man
vorzugsweise Kalium- oder Natriumhydroxid, vorzugsweise
mit einem 16- bis 20fachen Überschuß.
Das Nortropin wird aus der wäßrigen Reaktionsmischung,
wie oben für die oxidative Demethylierung beschrieben,
extrahiert.
Gemäß dem Verfahren der Stufe A läßt sich Nortropin,
insbesondere nach der Carbamatmethode, in nahezu
quantitativer Ausbeute gewinnen.
Das in Stufe A anfallende rohe Nortropin kann in Stufe B
ohne weitere Reinigung, für die gemäß dem Stand der
Technik eine 48stündige kontinuierliche Extraktion
und Kristallisation mit Diethyläther erforderlich ist,
in Stufe B eingesetzt werden. Es wurde nämlich über
raschenderweise gefunden, daß das in dem rohen Nortropin
noch als Verunreinigung vorhandene Tropin unter den
Reaktionsbedingungen der Stufe B nicht quaternisiert
wird.
Die für die Quaternisierung des Nortropins geeigneten
Lösungsmittel sind N,N-Dimethylformamid, Chloroform
oder Chloroform/Acetonitril. Mit Dihalogeniden in
Gegenwart von sekundären oder tertiären Aminen fallen
nach ein- bis mehrtägiger Reaktion bei Raumtemperatur
die entsprechenden Azoniaspiroverbindungen in reiner
Form und mit hoher Ausbeute an. Vorzugsweise arbeitet
man in wasserfreier Lösung und setzt Nortropin, Amin
und Dihalogenid in einem Molverhältnis von 1 : 2 : 4 ein.
Wie bereits erwähnt, ist das in guter Ausbeute anfallende
Produkt von hoher Reinheit, so daß eine weitere
Reinigungsoperation entfallen kann.
Für diese Umsetzung geeignete sekundäre Amine sind bei
spielsweise Dimethylamin, Diethylamin, Diisopropylamin,
Dicyclohexylamin und dergleichen. Geeignete tertiäre
Amine sind Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin,
Chinolin und dergleichen. Bevorzugt ist Diethylamin.
Sowohl die aus Stufe B erhaltenen Azoniaspiro
verbindungen als auch die Carbonsäureimidazolide
sind in dem für derartige Umsetzungen üblicherweise
verwendeten wasserfreien, dipolar aprotischen
Lösungsmitteln, wie Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid,
Tetrahydrofuran od. dergl. im allgemeinen
schlecht löslich. Versucht man die damit verbundenen
Probleme in üblicher Weise durch Erhöhen der Reaktions
temperatur zu überwinden, so sind die daraus resultie
renden Produkte mit einem hohen Anteil an Nebenprodukten
verunreinigt. Insbesondere reagieren Carbon
säureimidazolide, welche eine ungeschützte Hydroxygruppe
aufweisen, bei erhöhter Temperatur mit sich
selber.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man die
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
mit einem Carbonsäureimidazolid der allgemeinen Formel
V in Gegenwart des u. g. Katalysators auch
in den oben erwähnten wasserfreien, dipolar aprotischen
Lösungsmitteln durchführen kann, indem man die Reak
tionspartner in Suspension zur Reaktion bringt. Der
Vorteil dieses Verfahren liegt darin, daß die freie
Hydroxygruppe in den Carbonsäureimidazoliden nicht
geschützt werden muß und daß das Reaktionsprodukt aus
den oben erwähnten Lösungsmitteln ausfällt und deshalb
in einfacher Form isoliert werden kann. Das Reaktions
produkt ist nicht, wie zu erwarten wäre, durch
einen der in fester Form der Reaktion zugeführten
Reaktanden verunreinigt. Darüber hinaus verläuft die
Reaktion unter so milden Bedingungen, daß keine auf
die Anwesenheit der quartären Ammoniumgruppe zurück
zuführende Fragmentierungs- und Eliminierungsreaktionen
ablaufen. Es können deshalb auch keine entsprechenden
Nebenprodukte entstehen.
Als vorteilhafter Katalysator für dieses Verfahren
hat sich 4-(Dimethylamino)-pyridin erwiesen. Diese
Verbindung kommt in Mengen von 1 bis 30 Mol-%, bezogen
auf Benzilsäureimidazolid, vorzugsweise 5 bis 10 Mol-%,
zum Einsatz.
Als Lösungsmittel verwendet man die bereits oben er
wähnten, wasserfreien, dipolar aprotischen Lösungsmittel.
Man führt die Reaktion bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise
bei 60 bis 80°C, durch.
Die Herstellung der bei dieser Umsetzung verwendeten
Carbonsäureimidazolide erfolgt in an sich bekannter
Weise durch Umsetzung von N,N-Carbonyldiimidazol mit
den entsprechenden Carbonsäuren in trockenem Dichlormethan.
Da bei der Quaternisierung nach Stufe B
mit cis-1,4-Dichlorbuten eine viel größere Reaktions
geschwindigkeit erzielt wird, wie z. B. von 18 Tagen auf 1
Stunde, kann es von Vorteil sein, zur Herstellung von Ver
bindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Bedeutung
-(CH₂)₄- hat, beispielsweise Benziloyloxynortropan-
8-spiro-1′-pyrrolidiniumsalze, den Weg über die ent
sprechenden ungesättigten Verbindungen mit anschließender
katalytischer Hydrierung, entweder nach Durchlaufen der
Stufe B oder der Stufen B und C, zu wählen.
Die Hydrierung der ungesättigten Verbindungen wird in einem
polaren Lösungsmittel, wie Wasser, oder mit einem Alkohol mit
1 bis 4 C-Atomen, z. B.
Methanol, in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, z. B.
Platindioxyd oder Paladium auf Aktivkohle, durchgeführt.
Bei Verwendung eines ungesättigten Halogenids wird bei der
Quaternisierung ein wesentlich geringerer Überschuß an Dihalogeniden
verwendet. Das vorzugsweise vorbezeichnete Molverhältnis
Nortropin, Amin und Dihalogenid 1 : 2 : 4 bei
der Stufe B kann dann auf 1 : 2 : 2 gebracht werden.
Die Erfindung betrifft auch die Verbindungen der allgemeinen
Formel I:
worin A⊖ die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen.
Diese Verbindungen besitzen ausgezeichnete spasmolytische
Eigenschaften.
Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch pharmazeutische
Mittel, die wenigstens eine der erfindungsgemäßen
Verbindungen, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutischen
Trägern und/oder Zusatzstoffen, enthalten.
In einem 300-l-Rührkessel mit aufgesetztem Rückflußkühler
löst man 1,9 kg Tropin (97%ig, entsprechend
1,843 kg Reinsubstanz, entsprechend 13 Mol) in 240 l
Chloroform und rührt 5,7 kg Natriumhydrogencarbonatpulver
und 5,3 l Ethylchlorformiat (<98%ig,
entsprechend 6,0 kg, entsprechend 55,7 Mol) ein.
Man erhitzt zum Sieden und danach weiter 2 h unter
Rückfluß. Der Fortgang der Reaktion wird mittels
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel 60; Dimethylformamid/
Diethylamin/Ethanol/Ethylacetat: 5 : 10 : 30 : 60)
verfolgt. Man filtriert das noch heiße Reaktionsgemisch
und destilliert das Chloroform ab. Zum Rückstand
gibt man eine Lösung von 18 kg Kaliumhydroxid (85%ig)
in 90 l Wasser. Man erhitzt zum Sieden und danach
noch weitere 9 h unter Rückfluß. Die abgekühlte Lösung
wird dann mit einer Karr-Kolonne mit Chloroform
extrahiert. Extraktionsbedingungen: "stationäre"
Phase ist die leichte Phase (Kalilaugelösung), die mit
ca. 14 l/h gefördert wird. Dispergierte Phase ist
die schwere Phase (Chloroform), die mit ca. 35-40 l/h
gefördert wird. Schüttelfrequenz: 200 Hübe/min.
Temperatur: 26-28°C.
Temperatur: 26-28°C.
Auf diese Weise wird das gebildete Nortropin nahezu
quantitativ aus der Kalilaugelösung extrahiert.
Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt
ohne weitere Reinigung in Stufe B eingesetzt.
Man erhält 1,876 kg Nortropin mit einem Gehalt (HPLC:
µ-Bondapack C₁₈-Säule; Fließmittel: Methanol/Wasser: 1 : 9
mit PIC-B7) von 87%. Dies entspricht 1,632 kg reinem
Nortropin entsprechend einer Ausbeute von 98%.
Die Zusammensetzung des Reaktionsgemisches muß auf reines
Nortropin bezogen werden. Das Mol-Verhältnis
Nortroptin : Diethylamin : 1,4-Dichlorbutan muß genau 1 : 2 : 4
sein.
Man löst das aus Stufe A erhaltene rohe Nortropin (1,186 kg
entsprechend 1,632 kg Reinsubstanz entsprechend
12,85 Mol) in 52 l N,N-Dimethylformamid und gibt 2,665 l
Diethylamin (1,876 kg; 25,7 Mol) zu. Man läßt die Reaktionsmischung
18 Tage bei Raumtemperatur stehen. Die
ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit wenig
trockenem Acetonitril gewaschen und im Vakuumtrockenschrank
bei 50°C getrocknet. Man erhält 2,25 kg (80%,
bezogen auf in der ersten Stufe eingesetztes Tropin)
reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 250°C.
Unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit löst man 1,944 kg
N,N-Carbonyldiimidazol (12 Mol) ind 19,2 l trockenem
Dichlormethan. Unter Rühren gibt man bei 15-20°C
innerhalb von 6 min 2,736 kg trockene Benzilsäure
(12 Mol) zu. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur. Dabei
geht die Benzilsäure zunächst in Lösung, bald darauf
beginnt sich das Benzilsäureimidazolid in fester
Form abzuscheiden. Man saugt ab und wäscht mit 0,8 l
trockenem Dichlormethan. Man erhält 2,4 kg Benzilsäureimidazolid.
In einem 300-l-Rührkessel suspendiert man 1,3 kg der
gemäß Stufe B erhaltenen Verbindung in 230 l absolutem
Acetonitril und erwärmt auf 78°C. Dazu gibt man
eine Lösung von 74,0 g 4-(Dimethylamino)-pyridin in
2 l absolutem Acetonitril. Dazu gibt man in drei Portionen
im Abstand von je 30 min bei 78°C eine Suspension von
2,086 kg Benzilsäureimidazolid in
9,0 l absolutem Acetonitril. Anschließend rührt man
bei 78°C, bis von der ersten Benzilsäureimidazolidzugabe an
eine Gesamtreaktionszeit von 4 h erreicht ist.
Man kühlt auf 20°C und rührt über Nacht weiter. Die
gebildete Suspension wird abgesaugt und mit etwas
Acetonitril gewaschen. Der Rückstand sowie durch Einengen
der Mutterlauge gewonnenes weiteres Produkt
(insgesamt 2,14 kg) werden aus Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält 1,78 kg (70%) reines Produkt mit
einem Schmelzpunkt von 258-263°C (Zersetzung).
FD-MS : m/e = 392 (Molekülkation)
IR (KBr): γ = 3150, 1735, 1498, 1452, 747
IR (KBr): γ = 3150, 1735, 1498, 1452, 747
In eine Lösung aus 635 mg (5 mMol) Nortropin in 9,5 ml
N,N-Dimethylformamid werden 1,05 ml Diethylamin (10 mMol)
und 1,05 ml (10 mMol) cis-1,4-Dichlorbuten-2 eingerührt.
Nach 1 Stunde wird das reine kristalline Produkt abgesaugt.
Die Mutterlauge wird mit Ethylacetat versetzt bis zu beginnenden
Trübung, um weiteres Produkt zu gewinnen. Die
Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Aceton gewaschen.
Ausbeute: 984 mg (91%).
Fp: 204°C.
FD-MS: m/e = 180 (Molekülkation)
IR (KBr): ν = 3250, 1621 cm-1.
1H-NMR (90 MHz, D2O, δ-Werte bezogen auf TSP = 0):
δ = 1,7-2,7 (8H; H-2, H-4, H-6, H-7), 3,92 (2H; H-1, H-5), 4,05 (1H; H-3), 4,14 u. 4,31 (je 2H; H-2′ und H-5′), 5,90 (2H; H-3′, H-4′).
Fp: 204°C.
FD-MS: m/e = 180 (Molekülkation)
IR (KBr): ν = 3250, 1621 cm-1.
1H-NMR (90 MHz, D2O, δ-Werte bezogen auf TSP = 0):
δ = 1,7-2,7 (8H; H-2, H-4, H-6, H-7), 3,92 (2H; H-1, H-5), 4,05 (1H; H-3), 4,14 u. 4,31 (je 2H; H-2′ und H-5′), 5,90 (2H; H-3′, H-4′).
530 mg (2,4 mMol) 3α-Hydroxy-nortropan-8-spiro-1′-
(3′-pyrrolinium)-chlorid werden in 353 ml absolutem
Aceton suspendiert und mit 14 mg (0,12 mMol) 4-Dimethylamino-
pyridin und 678 mg (2,4 mMol) Benzilsäureimidazolid
im Autoklaven 23 h bei 70°C gerührt.
Das Produkt kristallisiert beim Abkühlen auf Raumtemperatur
aus dem Reaktionsgemisch aus. Es wird
abgesaugt und mit wenig Aceton gewaschen.
Ausbeute: 650 mg (62%).
Fp: 267°C.
FD-MS: m/e = 390 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 1722, 1595, 1490, 1445, 741 cm-1.
¹H-NMR (90 MHz, D₂O, δ-Werte bezogen auf TSP=0): 1,3-2,8 (8H; H-2, H-4, H-6, H-7), 3,85 (2H; H-1, H-5), 4,09 und 4,37, (je 2H; H-2′ und H-5′), 5,24 (1H; H-3), 5,95 (2H; H-3′, H-4′), 7,44 (10H: aromat. Protonen der Benzilsäure).
Fp: 267°C.
FD-MS: m/e = 390 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 1722, 1595, 1490, 1445, 741 cm-1.
¹H-NMR (90 MHz, D₂O, δ-Werte bezogen auf TSP=0): 1,3-2,8 (8H; H-2, H-4, H-6, H-7), 3,85 (2H; H-1, H-5), 4,09 und 4,37, (je 2H; H-2′ und H-5′), 5,24 (1H; H-3), 5,95 (2H; H-3′, H-4′), 7,44 (10H: aromat. Protonen der Benzilsäure).
500 mg 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-1′-(3′-pyrrolinium)-
chlorid werden in 15 ml Methanol gelöst und nach
Zugabe einer Spatelspitze Platindioxid bei Normaldruck
und bei 25°C Temperatur bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme
hydriert. Die Hydrierung erfolgt in einer Standard-Apparatur,
wie sie z. B. in Houben-Weyl, Methoden der
Organischen Chemie, 4. Aufl., Bd. IV/1c, Georg Thieme Verlag
Stuttgart, New York, 1980, S. 33-39, dargestellt ist.
Nach Abfiltrieren des Platins wird unter Vakuum zur Trockne
gezogen. Die Umsetzung ist nach 1H-NMR-Spektroskopie quantitativ.
Die Umkristallisation wird durchgeführt, wie in
Beispiel 1, Stufe C, dargestellt.
1,27 g (10 mMol) Nortropin werden in 7 ml Chloroform
gelöst und mit 1,46 g (20 mMol) Diethylamin und 7 g
(40 mMol) 1,2-Bis-(chlormethyl)-benzol versetzt.
Die klare Reaktionslösung wird 24 h bei Raumtemperatur
verschlossen stehen gelassen. Dann wird auf die
Hälfte eingeengt und mit Ethylacetat versetzt, um
die Kristallisation einzuleiten. Die Kristalle werden
abgesaugt und aus Isopropanol/Ethylacetat umkristallisiert.
Ausbeute: 1 g (38%).
Fp: 245-247°C.
FD-MS: m/e = 230 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3168, 757, 742 cm-1.
¹H-NMR (250 MHz, D₂O, δ-Werte bezogen auf TSP=0): 2,09 (2H; H-6a, H-7a), 2,40-2,67 (4H; H-2, H-4), 2,59 (2H; H-6b, H-7b), 4,03 (2H; H-1, H-5), 4,24 (1H; H-3), 4,82 und 4,99 (4H; H-1′ und H-3′), 7,47 (4H; H-4′ bis H-7′).
Fp: 245-247°C.
FD-MS: m/e = 230 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3168, 757, 742 cm-1.
¹H-NMR (250 MHz, D₂O, δ-Werte bezogen auf TSP=0): 2,09 (2H; H-6a, H-7a), 2,40-2,67 (4H; H-2, H-4), 2,59 (2H; H-6b, H-7b), 4,03 (2H; H-1, H-5), 4,24 (1H; H-3), 4,82 und 4,99 (4H; H-1′ und H-3′), 7,47 (4H; H-4′ bis H-7′).
1,33 g (15 mMol) 3α-Hydroxy-nortropan-8-spiro-1′-iso-
indoliniumchlorid werden in 210 ml absolutem
Acetonitril suspendiert und auf 78°C erwärmt. Unter
Rühren werden zunächst 62 mg (0,5 mMol) 4-Dimethylaminopyridin,
dann innerhalb von 2,5 h portionsweise
3,2 g (11,5 mMol) Benzilsäureimidazolid eingerührt.
Es wird 5,5 h bei 78°C nachgerührt, dann
auf 22°C abgekühlt und über Nacht weitergerührt.
Die Lösung wird auf 1/4 des Volumens eingeengt und
das Produkt durch Zugabe von Ethylacetat zum
Kristallisieren gebracht.
Ausbeute: 1,3 g (54%).
Fp: 263-265°C.
FD-MS: m/e = 440 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 1740, 757, 745, 703 cm-1.
¹H-NMR (250 MHz, D₂O, δ-Werte bezogen auf TSP=0): 1,57 (2H; H-6a, H-7a), 2,03 (2H; H-2a, H-4a), 2,07 (2H; H-6b, H-7b), 2,70 (2H; H-2b, H-4b), 3,86 (2H; H-1, H-5), 4,69 und 4,96 (4H; H-1′ und H-3′), 5,32 (1H; H-3), 7,40-7,51 (14H; H-4′ bis H-7′ und aromat. Protonen der Benzilsäure).
Fp: 263-265°C.
FD-MS: m/e = 440 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 1740, 757, 745, 703 cm-1.
¹H-NMR (250 MHz, D₂O, δ-Werte bezogen auf TSP=0): 1,57 (2H; H-6a, H-7a), 2,03 (2H; H-2a, H-4a), 2,07 (2H; H-6b, H-7b), 2,70 (2H; H-2b, H-4b), 3,86 (2H; H-1, H-5), 4,69 und 4,96 (4H; H-1′ und H-3′), 5,32 (1H; H-3), 7,40-7,51 (14H; H-4′ bis H-7′ und aromat. Protonen der Benzilsäure).
In eine Lösung von 7,2 g (56,6 mMol) Nortropin und
70 ml Chloroform werden 11,8 ml (113,2 mMol) Diethylamin
und 26,6 ml (226,5 mMol) 2,2′-Dichlordiethylether
eingerührt. Die klare Reaktionslösung wird
3 Tage verschlossen bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das ausgeschiedene Öl-Kristall-Gemisch wird
homogenisiert und über Nacht bei 0°C durchkristallisiert.
Die Kristalle werden abgesaugt, mit wenig
Chloroform gewaschen und 2 h unter Vakuum bei 40 °C
getrocknet. Durch Einengen der Mutterlauge und Behandeln
mit Ethylacetat wird zusätzliche Substanz
gewonnen.
Ausbeute: 12,5 g (95%).
Schmp: 274-276°C (Zers.).
FD-MS: m/e = 198 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3320, 892 cm-1
¹H-NMR (250 MHz, D₂O, δ-Werte bezogen auf TSP=0): 2,00 (2H; H-6a, H-7a), 2,22-262 (6H; H-2, H-4, H-6b, H-7b), 3,50 und 3,65 (4H; H-2′ und H-6′), 4,01 und 4,08 (4H; H-2′ und H-6′), 4,18 (1H; H-3), 4,22 (2H; H-1 und H-5).
Schmp: 274-276°C (Zers.).
FD-MS: m/e = 198 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3320, 892 cm-1
¹H-NMR (250 MHz, D₂O, δ-Werte bezogen auf TSP=0): 2,00 (2H; H-6a, H-7a), 2,22-262 (6H; H-2, H-4, H-6b, H-7b), 3,50 und 3,65 (4H; H-2′ und H-6′), 4,01 und 4,08 (4H; H-2′ und H-6′), 4,18 (1H; H-3), 4,22 (2H; H-1 und H-5).
7,5 g (32 mMol) 3α-Hydroxy-nortropan-8-spiro-4′-
morpholiniumchlorid werden in 650 ml absolutem
Acetonitril suspendiert und mit 0,587 g (4,8 mMol)
4-(Dimethylamino)-pyridin versetzt. Bei 79°C werden
unter Rühren 26 g (92,8 mMol) Benzilsäureimidazolid
portionsweise innerhalb 3 h zugegeben. Man läßt das
Reaktionsgemisch 7 Tage bei Raumtemperatur stehen und
saugt dann das reine kristalline Produkt ab. Die
Kristalle werden 2 h bei 40°C unter Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 8,4 g (60%).
Schmp: 225°C (Zers.).
FD-MS: m/e = 408 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3410, 3183, 1731, 1492, 703 cm-1.
¹H-NMR (250 MHz, D₂O, δ-Werte bezogen auf TSP=0): 1,51 (2H; H-6a, H-7a), 2,00 (4H; H-2a, H-4a, H-6b, H-7b), 2,63 (2H; H-2b, H-4b), 3,38 und 3,64 (4H; H-2′ und H-6′), 3,99 und 4,04 (4H; H-3′ und H-5′), 4,09 (2H; H-1, H-5), 5,30 (1H; H-3), 7,46 (10H; aromat. Protonen der Benzilsäure).
Schmp: 225°C (Zers.).
FD-MS: m/e = 408 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3410, 3183, 1731, 1492, 703 cm-1.
¹H-NMR (250 MHz, D₂O, δ-Werte bezogen auf TSP=0): 1,51 (2H; H-6a, H-7a), 2,00 (4H; H-2a, H-4a, H-6b, H-7b), 2,63 (2H; H-2b, H-4b), 3,38 und 3,64 (4H; H-2′ und H-6′), 3,99 und 4,04 (4H; H-3′ und H-5′), 4,09 (2H; H-1, H-5), 5,30 (1H; H-3), 7,46 (10H; aromat. Protonen der Benzilsäure).
In eine Lösung aus 5,57 g (43,6 mMol) Nortropin und
100 ml Chloroform werden 4,58 ml (43,6 mMol) Diethylamin
und 13,85 g (43,6 mMol) 2,3-Bis-(brommethyl)-chinoxalin
eingerührt. Das warmgewordene
Reaktionsgemisch wird auf 20°C abgekühlt, wobei
das Produkt in kristalliner Form anfällt. Es wird
abgesaugt, mit Chloroform gewaschen und 22 h bei
55°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 11,1 g (71%).
Schmp: 283°C (Zers.).
FD-MS: m/e = 282 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3345, 1504, 773 cm-1.
¹H-NMR: (250 MHz, D₂O, δ-Werte bezogen auf TSP=0): 2,21 (2H; H-6a, H-7a), 2,53-289 (6H; H-2, H-4, H-6b, H-7b), 4,29 (2H; H-1 und H-5), 4,31 (1H; H-3), 5,21 und 5,41 (je 2H; H-2′ und H-5′), 7,94-8,05 (2H; Chinoxalin-o-Protonen), 8,11-8,22 (2H; Chinoxalin-m-Protonen).
Schmp: 283°C (Zers.).
FD-MS: m/e = 282 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3345, 1504, 773 cm-1.
¹H-NMR: (250 MHz, D₂O, δ-Werte bezogen auf TSP=0): 2,21 (2H; H-6a, H-7a), 2,53-289 (6H; H-2, H-4, H-6b, H-7b), 4,29 (2H; H-1 und H-5), 4,31 (1H; H-3), 5,21 und 5,41 (je 2H; H-2′ und H-5′), 7,94-8,05 (2H; Chinoxalin-o-Protonen), 8,11-8,22 (2H; Chinoxalin-m-Protonen).
5 g (1,39 mMol) 3α-Hydroxy-nortropan-8-spiro-1′-
pyrrolidino-[3′,4′-b]-chinoxaliniumbromid werden in
13 ml trockenem Dimethylsulfoxid und 100 ml trockenem
Acetonitril suspendiert. Nach Zugabe von 0,26 g
(2,09 mMol) 4-Dimethylaminopyridin wird auf 78°C
erwärmt. Unter kräftigem Rühren werden in Abständen
von je 30 min 7,74 g (27,8 mMol) Benzilsäureimidazolid
in drei Portionen zugegeben. Man rührt
weiter 2,5 h bei 78°C. Das Reaktionsgemisch wird
auf 20°C abgekühlt und filtriert. Der Filterrückstand
wird verworfen. Das Filtrat wird bei ca. 0,2 mbar
zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit
500 ml siedendem Isopropanol extrahiert und heiß
filtriert. Der Filterrückstand wird verworfen. Das
Filtrat wird auf 200 ml eingeengt. Das Produkt
kristallisiert bei Raumtemperatur über Nacht aus. Es
wird abgesaugt, mit kalten Isopropanol gewaschen und
2 h bei 55°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 3,5 g (44%).
Schmp: 205°C (Zers.).
FD-MS: m/e = 492 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3375, 1730, 1504, 763 cm-1.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃/CD₃OD - 3 : 1, δ-Werte bezogen auf TMS=0):
1,78 (2H; H-6a, H-7a), 2,08 (2H; H-2a, H-4a), 2,20 (2H; H-6b, H-7b), 2,85 (2H; H-2b, H-4b), 4,23 (2H; H-1, H-5), 4,62 (4H; H-2′, H-5′), 5,35 (1H; H-3), 7,30-7,48 (10H: Benzilsäure-Protonen), 7,84-7,97 (2H; Chinoxalin-o-Protonen), 8,07-8,22 (2H; Chinoxalin-m-Protonen).
Schmp: 205°C (Zers.).
FD-MS: m/e = 492 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3375, 1730, 1504, 763 cm-1.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃/CD₃OD - 3 : 1, δ-Werte bezogen auf TMS=0):
1,78 (2H; H-6a, H-7a), 2,08 (2H; H-2a, H-4a), 2,20 (2H; H-6b, H-7b), 2,85 (2H; H-2b, H-4b), 4,23 (2H; H-1, H-5), 4,62 (4H; H-2′, H-5′), 5,35 (1H; H-3), 7,30-7,48 (10H: Benzilsäure-Protonen), 7,84-7,97 (2H; Chinoxalin-o-Protonen), 8,07-8,22 (2H; Chinoxalin-m-Protonen).
1) In eine Lösung aus 1,62 g (12,7 mMol) Nortropin und
75 ml N,N-Dimethylformamid werden 1,33 ml (12,7 mMol)
Diethylamin und 4 g (12,7 mMol) 1,8-Bis-(brommethyl)-naphthalin
eingerührt. Aus dem leicht warm gewordenen
Reaktionsgemisch kristallisiert das Produkt innerhalb
von 2 h aus. Es wird abgesaugt, mit wenig N,N-Dimethylformamid
gewaschen und 2 h bei 55°C im Vakuum
getrocknet.
Ausbeute: 3,5 g (76%).
Schmp: 330°C (Zers.).
FD-MS: m/e = 280 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3410, 1604, 1512 cm-1.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃/CD₃OD - 3 : 1, δ-Werte bezogen auf TMS=0):
2,02 (2H; H-6a, H-7a), 2,39-2,85 (6H; H-2, H-4, H-6b, H-7b), 3,92 (2H; H-1, H-5), 4,28 (1H; H-3), 5,01 und 5,16 (4H; H-1′ und H-3′), 7,51-7,64 (4H; H-5′, H-6′, H-7′, H-8′), 7,93 (2H; H-4′, H-9′).
Schmp: 330°C (Zers.).
FD-MS: m/e = 280 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3410, 1604, 1512 cm-1.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃/CD₃OD - 3 : 1, δ-Werte bezogen auf TMS=0):
2,02 (2H; H-6a, H-7a), 2,39-2,85 (6H; H-2, H-4, H-6b, H-7b), 3,92 (2H; H-1, H-5), 4,28 (1H; H-3), 5,01 und 5,16 (4H; H-1′ und H-3′), 7,51-7,64 (4H; H-5′, H-6′, H-7′, H-8′), 7,93 (2H; H-4′, H-9′).
2,95 g (8,2 mMol) 3α-Hydroxy-nortropan-8-spiro-2′-
(2′-aza-3H-phenolenium)-bromid werden in 1660 ml
trockenem Acetonitril und 160 ml trockenem N,N-Dimethylformamid
suspendiert. Nach Zugabe von 152 mg
(1,2 mMol) 4-Dimethylaminopyridin wird auf 78°C erwärmt.
Unter kräftigem Rühren werden in Abständen
von je 30 min 4,56 g (16,4 mMol) Benzilsäureimidazolid
in drei Portionen zugegeben. 2,5 h wird bei 78°C
nachgerührt und dann das Reaktionsgemisch auf die
Hälfte eingeengt. Das ausgefallene Rohprodukt wird
bei 20°C abgesaugt und in Methanol suspendiert. Der
in Methanol unlösliche Anteil wird abfiltriert und
verworfen. Das Filtrat wird bis zur einsetzenden
Kristallisation des Produkts eingeengt. Nach
Kristallisation über Nacht bei Raumtemperatur wird
abgesaugt und 2 h bei 55°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 2,1 g (42%).
Schmp. 322°C (Zers.).
FD-MS; m/e = 490 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3428, 3240, 1738, 1603, 1497 cm-1.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃/CD₃OD = 3 : 1, δ-Werte bezogen auf TMS=0):
1,75 (2H; H-6a, H-7a), 1,94 (2H; H-2a, H-4a), 2,20 (2H; H-6b, H-7b), 2,80 (2H; H-2b, H-4b), 3,85 (2H; H-1, H-5), 4,93 und 5,19 (je 2H; H-1′ und H-3′), 5,45 (1H; H-3), 7,31-7,46 (10H; Benzilsäureproton), 7,47-7,67 (4H; H-5′, H-6′, H-7′, H-8′), 7,93 (2H; H-4′, H-9′).
Schmp. 322°C (Zers.).
FD-MS; m/e = 490 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3428, 3240, 1738, 1603, 1497 cm-1.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃/CD₃OD = 3 : 1, δ-Werte bezogen auf TMS=0):
1,75 (2H; H-6a, H-7a), 1,94 (2H; H-2a, H-4a), 2,20 (2H; H-6b, H-7b), 2,80 (2H; H-2b, H-4b), 3,85 (2H; H-1, H-5), 4,93 und 5,19 (je 2H; H-1′ und H-3′), 5,45 (1H; H-3), 7,31-7,46 (10H; Benzilsäureproton), 7,47-7,67 (4H; H-5′, H-6′, H-7′, H-8′), 7,93 (2H; H-4′, H-9′).
Auf analoge Weise werden die weiteren Verbindungen der Formel I
hergestellt.
Folgende erfindungsgemäße Verbindungen wurden auf spasmolytische
Wirksamkeit getestet:
2 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-1′-(3′-pyrrolinium)-chlorid
3 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-2′-iso-indolinium-chlorid
4 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-4′-morpholinium-chlorid
5 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-1′-pyrrolidino-[3′,4′,b]- chinoxalinium-bromid
6 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-2′-(2′-aza-3H-phenalenium)- bromid
3 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-2′-iso-indolinium-chlorid
4 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-4′-morpholinium-chlorid
5 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-1′-pyrrolidino-[3′,4′,b]- chinoxalinium-bromid
6 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-2′-(2′-aza-3H-phenalenium)- bromid
Als bekannte Vergleichsverbindung wurde Trospiumchlorid
(Verbindung des Beispiels 1) verwendet.
Der Versuch wurde am isolierten Rattendarm durchgeführt.
Tiermaterial | |
Tierart: | |
Ratte | |
Tierstamm: | Wistar |
Herkunft: | Mus rattus AG, Brunnthal |
Geschlecht: | weiblich und männlich |
Körpergewicht: | 150-250 g |
Eingewöhnungszeit: | 1 Woche |
Tierhaltung | |
Stallraum | |
geschlossenes Gebäude, nicht klimatisierter Raum mit fahrbaren Käfiggestellen | |
Temperatur: | 20 ± 2°C |
rel. Luftfeuchte: | 50 ± 10% |
Raumbeleuchtung: | Tageslicht, zusätzliche Neonröhren-Beleuchtung im Tag-/Nachtrhythmus von 7.00 bis 18.00 Uhr |
Käfige: | Makrolon-Käfige Typ 4, mit je 10 Ratten besetzt, Sägemehleinstreu |
Futter: | ssniff®-Standardfutter Versuchstierdiäten-GmbH, 4770 Soest, ad libitum |
Trinkwasser | Leitungswasser aus Kunststoffflaschen mit Edelstahltrinkröhren ad libitum |
Substanzen, Dosierungen | ||
Prüfsubstanzen: | ||
Verbindungen der Beispiele 1 bis 6: @ | Lösungsmittel: | A. demin. |
Konzentration: | 1,185×10-8 g/ml Badgefäßinhalt (gegen Carbachol) | |
Applikationsvolumen: | 0,25 ml | |
Einwirkzeit vor Spasmodicumgabe | 3 min | |
Gesamteinwirkzeit: | 8 min |
Weitere Substanzen | |
Kennzeichnung | |
Carbamoylcholin (Carbachol)-hydrochlorid | |
Fa. Merck, Darmstadt, Art. Nr. 500 940 | |
Summenformel: | C₆H₁₅ClN₂O₂ |
Lösungsmittel: | A. demin. |
Konzentration: | 4×10-9 g/ml Badgefäßinhalt |
2×10-8 g/ml do. | |
1×10-7 g/ml do | |
5×10-7 g/ml ditto | |
2,5×10-6 g/ml do. | |
1,25×10-5 g/ml do. | |
6,25×10-5 g/ml do. | |
Applikationsvolumen: | 0,25 ml |
Einwirkzeit: | 5 min |
Nährlösung nach Ringer mit folgender Zusammensetzung | |
NaCl | |
= 9,000 g E. Merck, Darmstadt | |
KCl | = 0,210 g do. |
NaHCO₃ | = 0,500 g do. |
C₆H₁₂O₆×H₂₀ | 0,500 g do. |
CaCl₂×H₂O | 0,318 g do. |
Die Ratte wird durch Nackenschlag getötet. Entlang
der Medianlinie wird der Bauchraum geöffnet, ein ca.
10 cm langes Stück Ileum entnommen, sofort in physiologisch
temperierte Nährlösung überführt und dann in
toto vorsichtig mit Hilfe einer 10 ml-Spritze 2mal
mit Nährlösung zur Beseitigung von Darminhalt durchspült.
Für den sich anschließenden Versuch werden zwei
Darmstücke von 2 cm Länge abgetrennt und das restliche
Darmstück im Kühlschrank aufbewahrt. Die zwei Darmstücke
werden in der Nährlösung von evtl. noch
anhaftendem Gewebe befreit. Um ein Ende wird eine
aus Seidenfaden gefertigte Schlinge zur Fixation
des Darmstückes im Organbad gebunden, während um das
andere Ende ein längerer Faden mit Anschlußklemme zur
Befestigung am Schreibhebel angebracht wird. Das Organstück
wird danach in das mit Nährlösung gefüllte
und mit Carbogen durchperlte Badgefäß eingehängt und
mit 0,5 g belastet. Nach 30 min Ruhepause kann der
Versuch beginnen.
Als erstes wird eine Dosis-Wirkungsbeziehung des
Spasmodikums erstellt. Die zu prüfende Lösung wird
mittels Tuberkulinspritze mit aufgesetzter Einmalkanüle
in die Badflüssigkeit injiziert. Entsprechend
dem zu injizierenden Volumen wird stets vorher zur
genauen Einhaltung des Badinhaltes Nährlösung entnommen.
Es werden Konzentrationen gewählt, die in
geometrischen Abstufungen um den Faktor 5 spasmodische
Effekte von <10% bis 100% aufweisen, wobei
der 100%-Effekt als Grenzkonzentration zu verstehen
ist, deren Überschreitung keinen größeren Effekt hervorruft.
Die Grenzkonzentration wird als Bezugsgröße eingesetzt,
und die Effekte der niedrigeren Konzentrationen
werden rechnerisch auf diesen 100%-Wert
bezogen. Eine vollständige Konzentrations-Wirkungskurve
wird an einem Darmstück erstellt.
Die Einwirkzeit des Spasmodikums auf das Organ beträgt
5 min, danach wird dreimal der Badgefäßinhalt
durch Spülen gewechselt und eine Ruhephase (keine
Substanzzugabe) von 30 min angeschlossen.
Nach Erstellen der Konzentrations-Wirkungsbeziehung
des Spasmodicums wird die antagonistische Wirkstärke
der zu testenden Substanz überprüft. Dazu wird die
Prüfsubstanz in einer konstanten Konzentration 3 min
vor Spasmodicum-Gabe in den Badgefäßinhalt injiziert.
Der sich anschließende Versuchsablauf entspricht dem
bereits beschriebenen: Spasmodicum-Gabe in steigenden
Konzentrationen, 3mal Spülen, 30 min Ruhephase. Abhängig
vom Effekt werden die Konzentrationen der
Prüfsubstanz variiert, wobei pro Konzentration zehn
Versuche durchgeführt werden.
Die Untersuchungsapparatur besteht aus einer waagerecht
fixierten, ca. 66 cm langen, zylinderförmigen
Glasummantelung - mit Zu- und Ablaufhähnen an den
Enden -, in die zwei Vorwärmspiralen eingeschmolzen
sind, die von außen mit Zulaufstutzen versehen sind
und die je in ein unten durch Hähne zu verschließendes
Badgefäß - 25 ml Volumen - münden. Von einem
Ultrathermostaten der Firma "Colora" wird zirkulierend
auf 34°C erwärmtes Aqua demin. durch die Glasummantelung
gepumpt, so daß die in den Vorwärmspiralen
und Badgefäßen befindliche Nährlösung stets
gleichmäßig erwärmt ist. Sie wird bei Bedarf aus
einer höher stehenden Vorratsflasche über ein
Schlauchsystem in die Vorwärmspiralen geleitet. Am
Boden der Badgefäße befinden sich zum kontinuierlichen
Durchperlen der Nährlösung mit Carbogen (95% O2
und 5% CO2) Begasungsrohre, an deren Schenkel im
unteren Drittel Glashaken eingeschmolzen sind, an denen
die vorbereiteten Darmstücke an einem Ende eingehängt
werden, während das andere Ende mit seinem
langen Faden mit einem Metallschreibhebel für MP-Beschriftung
verbunden wird. Schließlich wird am
Schreibhebel die Belastung eingestellt und der Stirnschreiber
des Hebels an das MP-Papier auf der Schreib-Trommel
(⌀ 200 mm) eines Kymographen angelegt. Das MP-Papier
wird während des Versuchs von einem Tischschleifengestell
auf die Trommel aufgerollt. Der Papiervorschub
beträgt 2,62 mm×min-1. Die Schriftbreite
kann über einen MP-Generator mit eingebautem
Potentiometer geregelt werden. Zum besseren Stromfluß
wird zusätzlich eine Kontaktwalze an das MP-Papier
angelegt, die mit der Erdungsbuchse des MP-Generators
verbunden wird.
Die Aufzeichnungen auf das MP-Papier werden nach Versuchsende
mit Spezial-Fixierspray fixiert.
Alle für die Regristrierung notwendigen Geräte wurden
von der Fa. Braun, Melsungen, bezogen.
Es werden für jede Konzentration in g/ml die arithmetischen
Mittelwerte und ihre Standardabweichungen
(±s) der spasmodischen Effekte gebildet.
Ein 50%iger Spasmus wurde mit Carbachol alleine (Blindversuch)
bei einer Konzentration von 4,3 × 10-8 g/ml
erzielt.
Bei Anwendung der oben genannten spasmolytisch wirkenden
Testsubstanzen in einer Konzentration von 1,18×10-8 g/ml
wurden zur Auslösung eines 50%igen Spasmus Carbacholkonzentrationen
um 10-6 g/ml benötigt.
In weiteren Versuchen zeigte sich, daß die
erfindungsgemäße Verbindung eine wesentlich
höhere Affinität zu Muscarinrezeptoren
besitzt als das bekannte Trospiumchlorid.
Claims (13)
1. Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanolestern
der allgemeinen Formel I:
worin
R einen der folgenden Reste bedeutet:
R einen der folgenden Reste bedeutet:
- a) einen Alkylenrest der allgemeinen Formel: worin R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet und n für eine ganze Zahl von 1-4 steht.
- b) einen Alkenylrest der Formel: -CH₂-CH=CH-CH₂-
- c) einen Oxaalkylenrest der Formel:
-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂- - d) einen o-Phenylenrest der Formel:
- e) einen peri-Naphthylenrest der Formel: und
- f) einen 2,3-Chinoxalinenrest der Formel: wobei R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, einen Phenyl-, Alkylphenyl-, Alkoxyphenyl- oder Halogen phenylrest bedeuten, wobei die in den genannten Resten enthaltenen Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und gerade oder verzweigt sein können,
und
A⊖ das Anion einer 1- bis 3wertigen Mineralsäure bedeutet,
durch
A⊖ das Anion einer 1- bis 3wertigen Mineralsäure bedeutet,
durch
- a) Demethylierung von Tropin zu Nortropin,
- b) Umsetzung von Nortropin mit Dihalogeniden zu den entsprechenden Azoniaverbindungen und
- c) Veresterung der Azoniaverbindungen,
dadurch gekennzeichnet, daß
man
- A) die Demethylierung von Tropin der Formel II: durchführt, indem man entweder mit einem C₁-C₃- Chloralkan, das mindestens eine CCl₃-Gruppe aufweist, in Gegenwart von Kaliumhexacyanoferrat-III als Oxidationsmittel in basischer wäßriger Lösung arbeitet, oder das Tropin mit einem Chlorameisensäureester in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und die erhaltene Verbindung in wäßriger Lösung mit einer Base hydrolysiert,
- B) das so erhaltene Nortropin der Formel III:
in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel:A-R-Aworin A und R die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen,
in Gegenwart eines sekundären oder tertiären Amins bei Raumtemperatur ein bis mehrere Tage zur Reaktion bringt, und - C) die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV: worin R und A⊖ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem wasserfreien, dipolar aprotischen Lösungsmittel mit einem Imidazolid der allgemeinen Formel V: worin R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von 4-N,N-Dimethylaminopyridin als Katalysator verestert, und
- D) gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, in der R für die oben unter b) genannte Bedeutung steht, in an sich bekannter Weise katalytisch hydriert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in Stufe A, erste Variante, die Dimethylierung
mit Chloroform und NaOH
durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man in Stufe A, erste Variante, die 1- bis
5fache molare Menge an Chloralkan, bezogen auf Tropin,
verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur in Stufe
A, erste Variante, 20-30°C beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in Stufe A die zweite Variante in Chloroform
und in Gegenwart eines Alkalimetallhydrogencarbonates
durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß in Stufe B das Verhältnis von Nortropin zu Amin zu
Dihalogenid 1 : 2 : 4 beträgt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in Stufe B als Amin Diäthylamin verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in Stufe C als dipolar aprotisches Lösungsmittel
Acetonitril verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in Stufe B als dipolar aprotisches Lösungsmittel
Dimethylformamid oder Acetonitril und/oder
Chloroform verwendet.
10. 3α-Benziloxyloxy-nortrepan-8-spiro-
1′-(3′-pyrrolinium)-Verbindungen der
Formel
worin A⊖ die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzt.
11. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine
Verbindung nach Anspruch 10, gegebenenfalls zusammen
mit pharmazeutischen Trägern und/oder Zusatzstoffen.
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SI8612249A SI8612249A8 (sl) | 1985-12-27 | 1986-12-25 | Postopek za pripravo azoniaspironortropanolestrov |
SU864028726A SU1711674A3 (ru) | 1985-12-27 | 1986-12-26 | Способ получени азонийспиронортропанолового сложного эфира |
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HU865367A HU201930B (en) | 1985-12-27 | 1986-12-27 | Process for producing azoniaspiro(notropanol) esters and pharmaceutical compositions comprising same |
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CS988386A CS274287B2 (en) | 1985-12-27 | 1986-12-27 | Method of azoniaspironortropanol esters production |
CA000526376A CA1304369C (en) | 1985-12-27 | 1986-12-29 | Azoniaspironortropanol esters and processes for the preparation thereof |
BE2/61142A BE906054A (fr) | 1985-12-27 | 1986-12-29 | Esters d'azoniaspironortropanols, procede pour leur preparation et medicaments les contenant. |
ZA869694A ZA869694B (en) | 1985-12-27 | 1986-12-29 | Azoniaspironortropanol esters and their pharmaceutical use |
HRP-2249/86A HRP930787A2 (en) | 1985-12-27 | 1993-04-05 | Azonyaspyronotropanolesters, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing the same |
NL9800002A NL9800002A (nl) | 1985-12-27 | 1998-01-23 | Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel voor het behandelen van astma en aandoeningen van de bronchiën. |
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DE19853546218 DE3546218A1 (de) | 1985-12-27 | 1985-12-27 | Azoniaspironortropanolester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel |
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WO2006117299A2 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel crystalline forms of tiotropium bromide |
WO2006134021A2 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof |
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