DE3546218C2

DE3546218C2 -

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Publication number: DE3546218C2
Application number: DE3546218A
Authority: DE
Inventors: Wolf Dr.Rer.Nat. 5060 Bergisch Gladbach De Grimminger; Karl-Peter Dr.Med.Vet. 4048 Grevenbroich De Odenthal; Klaus Dr.Rer.Nat. 5060 Bergisch Gladbach De Goerler
Original assignee: Madaus AG
Current assignee: Madaus Holding GmbH
Priority date: 1985-12-27
Filing date: 1985-12-27
Publication date: 1993-07-22
Also published as: DK625986D0; DD255162A5; ZA869694B; CS274287B2; JPS62215588A; DK171042B1; JPH07110862B2; DE3546218A1; US4855422A; CS988386A2; DK625986A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanolestern sowie 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-1′-(3′- pyrrolinium)-Verbindungen und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.

Azoniaspironortropanderivate werden aufgrund ihrer aus gezeichneten spasmolytischen Eigenschaften in der Pharmazie häufig angewandt. Diese Verbindungen werden ausgehend von dem natürlich vorkommenden Tropin hergestellt, wobei die bekannten Verfahren jedoch umständlich, zeitraubend und aufgrund der geringen Ausbeute kostspielig sind.

Die Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten erfolgt üblicherweise gemäß folgendem Reaktionsschema:

In diesem Schema bedeutet R′ den Rest einer Carbonsäure und A eine Aminoschutzgruppe.

Die oxidative Demethylierung von Tropin zu Nortropin (Stufe a) ist von S. P. Findley in J. Am. Chem. Soc. 75, 3204 (1953) beschrieben. Dieses Verfahren, das mit einer übersättigten Tropinlösung bei 15°C und mit einer Reaktionszeit von 4 bis 7 Tagen erfolgt, ist jedoch nicht in technischem Maßstab durchführbar, da unter diesen Reak tionsbedingungen die für die Reaktion nötige Tropin konzentration nicht stabil gehalten werden kann, weil das Tropin spontan ausfällt und damit der Weiterreaktion entzogen wird. Auch eine Homogenisierung des ausgefallenen Tropins, beispielsweise durch einen Inline-Homogenisator, brachte keine spürbare Verbesserung.

Es ist auch bekannt, die Demethylierung durch Austausch der Methylgruppe gegen eine N-Alkoxycarbonylgruppe und anschließender Hydrolyse des Alkoxycarbamats durchzuführen (J. C. Kirn, Org. Prep. Proc. Int., 9, 1-4 (1977). Im Falle von 8-Ethoxycarbonylnortropin beträgt die beste in der Literatur zu findende Ausbeute an Nortropin 16%, bezogen auf Tropin (G. Kraiss, K. Nador, Tetr. Lett., 1971, S. 7, 8). Später wurde sogar berichtet, daß die saure oder alkalische Spaltung von 8-Ethoxycarbonylnortropin nicht möglich sei (T. A.Monzka, J. D. Matiskella, R. A.Partyka, Tetr. Lett., 1974 S. 1325-1327).

Die Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten durch Quaternisierung und Veresterung bzw. durch die umgekehrte Reaktionsfolge ist aus der DE-PS 11 94 422 und aus Arzneimittelforschung 17, 714-719 (1967) bekannt (Stufe b und c bzw. Stufe b′ und c′). Die Hydroxygruppe des Nortropins bzw. der entsprechenden Azoniaspiroverbindungen wird dabei durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurechloriden verestert, wobei die OH-Gruppe von Hydroxycarbonsäuren und ggf. die NH-Gruppe des Nortropins geschützt sein muß. Der Nachteil der in diesen Publikationen beschriebenen Verfahren liegt in der schlechten Ausbeute, wobei die Veresterung des Nortropins (Stufe b′) und die anschließende Umsetzung mit einem Dihalogenid (Stufe c′) zudem zwei weitere Reaktionsschritte erfordert. Aus Chem. Ber. 95, 1284-1297 (1962), ist seit langem bekannt, als Reagens zur Veresterung von Alkoholen Säureimidazolide zu ver wenden. Insbesondere die DE-OS 20 03 680 beschreibt die Umsetzung von Benzilsäureimidazolid mit Alkoholen oder Thioalkoholen, die eine tertiäre Aminogruppe enthalten.

Aufgabe der Erfindung war es deshalb, ein in technischem Maßstab durchführbares Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanolester zu schaffen, das es erlaubt, diese Verbindungen in einfacher Weise mit guter Ausbeute herzustellen.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich Azoniaspironortropanolester in guter Ausbeute herstellen lassen, wenn man die Dimethylierung von Tropin in Gegenwart eines C₁-C₃-Chloralkans, das eine CCl₃-Gruppe aufweist, durchführt, das so erhaltene Nortropin mit Dihalogeniden in Gegenwart von Aminen alkyliert und die entsprechende Azoniaspiro verbindung durch Umsetzung mit einem Säureimidazolid in Gegenwart eines Katalysators verestert.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanolestern der allgemeinen Formel I:

worin
R einen der folgenden Reste bedeutet:

a) einen Alkylenrest der allgemeinen Formel: worin R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet und n für eine ganze Zahl von 1-4 steht.
b) einen Alkenylenrest der Formel: -CH₂-CH=CH-CH₂-
c) einen Oxaalkylenrest der Formel: -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-
d) einen o-Phenylenrest der Formel:
e) einen peri-Naphthylenrest der Formel: und
f) einen 2,3-Chinoxalinenrest der Formel: wobei R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, einen Phenyl-, Alkylphenyl-, Alkoxyphenyl- oder Halogen phenylrest bedeuten, wobei die in den genannten Resten enthaltenen Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und gerade oder verzweigt sein können,

und
A⊖ das Anion einer 1- bis 3wertigen Mineralsäure bedeutet,
durch

a) Demethylierung von Tropin zu Nortropin,
b) Umsetzung von Nortropin mit Dihalogeniden zu den entsprechenden Azoniaverbindungen und
c) Veresterung der Azoniaverbindungen,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

A) die Demethylierung von Tropin der Formel II: durchführt, indem man entweder mit einem C₁-C₃- Chloralkan, das mindestens eine CCl₃-Gruppe aufweist, in Gegenwart von Kaliumhexacyanoferrat-III als Oxidationsmittel in basischer wäßriger Lösung arbeitet, oder
das Tropin mit einem Chlorameisensäureester in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und die erhaltene Verbindung in wäßriger Lösung mit einer Base hydrolysiert,
B) das so erhaltene Nortropin der Formel III: in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:A-R-Aworin A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
in Gegenwart eines sekundären oder tertiären Amins bei Raumtemperatur ein bis mehrere Tage zur Reaktion bringt, und
C) die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV: worin R und A⊖ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem wasserfreien, dipolar aprotischen Lösungsmittel mit einem Imidazolid der allgemeinen Formel V: worin R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von 4-N,N-Dimethylaminopyridin als Katalysator verestert, und
D) gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, in der R für die oben unter b) genannte Bedeutung steht, in an sich bekannter Weise katalytisch hydriert.

n kann in obigen Resten gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise wird in obigen Resten n so gewählt, daß sich ein 5- bis 6gliedriger Ring ergibt.

Das Anion A⊖ ist insbesondere ein Halogenidion, wie Chlorid, Bromid oder Jodid, Phosphat, Sulfat oder Nitrat.

Weitere Beispiele für den Rest R sind:

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können die Alkylreste (einschließlich derjenigen in Alkoxygruppen) geradkettig oder verzweigt sein. Geeignete Reste sind z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, Hexyl.

Stufe A

Diese Verfahrensstufe ermöglicht die Demethylierung von Tropin auch in technischem Maßstab und ergibt Nortropin in, im Vergleich zum Stand der Technik, beträchtlich höherer Ausbeute. Dabei sind zwei Verfahrensvarianten an wendbar, nämlich die oxidative Demethylierung und die Carbamatmethode.

Die Vorteile der oxidativen Methode beruhen auf der Verwendung eines C₁-C₃-Chloralkans mit wenigstens einer CCl₃- Gruppe, das in der wäßrigen Phase fein dispergiert ist.

Geeignete Chloralkane sind beispielsweise 1,1,1-Trichlorethan und 1,1,1-Trichlorpropan, vorzugsweise Chloroform. Die Menge an Chloralkan liegt im Bereich von 1-10 Vol.-%, vorzugsweise 1-5 Vol.-% und am bevorzugtesten 2-4 Vol.-%.

Für die Demethylierung kommt als Oxidationsmittel Kaliumhexacyanoferrat III zum Einsatz.

Das Verfahren kann in einem weiten Temperaturbereich durch geführt werden, beispielsweise im Bereich von 0°C bis 100°C, vorzugsweise arbeitet man jedoch bei einer Temperatur von 20-30°C. Nach beendeter Reaktion wird das Produkt im Gegenstrom extrahiert, vorzugsweise mit dem für die De methylierung verwendeten Lösungsmittel.

Die oxidative Methode bringt eine beträchtliche Zeit ersparnis gegenüber dem bekannten Verfahren mit sich, was die Wirtschaftlichkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens zusätzlich erhöht.

Vorzugsweise arbeitet man jedoch nach der Carbamatmethode. Zu diesem Zweck bringt man Tropin in einem inerten Lösungsmittel mit einem 4- bis 6fachen Überschuß an einem Chlorameisen säureester, im allgemeinen Chlorameisensäureethylester, zur Reaktion. Als Lösungsmittel verwendet man dabei vorzugsweise einen chlorierten Kohlenwasserstoff, insbesondere Chloroform. Man führt die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise Alkalimetall carbonate oder -bicarbonate, durch. Man arbeitet bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise im Bereich von 40-80°C.

Das so erhaltene 8-Alkoxycarbonylnortropin wird nach weit gehendem Abdestillieren des Lösungsmittels mit einer Base in wäßriger Lösung hydrolysiert. Als Base verwendet man vorzugsweise Kalium- oder Natriumhydroxid, vorzugsweise mit einem 16- bis 20fachen Überschuß.

Das Nortropin wird aus der wäßrigen Reaktionsmischung, wie oben für die oxidative Demethylierung beschrieben, extrahiert.

Gemäß dem Verfahren der Stufe A läßt sich Nortropin, insbesondere nach der Carbamatmethode, in nahezu quantitativer Ausbeute gewinnen.

Stufe B

Das in Stufe A anfallende rohe Nortropin kann in Stufe B ohne weitere Reinigung, für die gemäß dem Stand der Technik eine 48stündige kontinuierliche Extraktion und Kristallisation mit Diethyläther erforderlich ist, in Stufe B eingesetzt werden. Es wurde nämlich über raschenderweise gefunden, daß das in dem rohen Nortropin noch als Verunreinigung vorhandene Tropin unter den Reaktionsbedingungen der Stufe B nicht quaternisiert wird.

Die für die Quaternisierung des Nortropins geeigneten Lösungsmittel sind N,N-Dimethylformamid, Chloroform oder Chloroform/Acetonitril. Mit Dihalogeniden in Gegenwart von sekundären oder tertiären Aminen fallen nach ein- bis mehrtägiger Reaktion bei Raumtemperatur die entsprechenden Azoniaspiroverbindungen in reiner Form und mit hoher Ausbeute an. Vorzugsweise arbeitet man in wasserfreier Lösung und setzt Nortropin, Amin und Dihalogenid in einem Molverhältnis von 1 : 2 : 4 ein. Wie bereits erwähnt, ist das in guter Ausbeute anfallende Produkt von hoher Reinheit, so daß eine weitere Reinigungsoperation entfallen kann.

Für diese Umsetzung geeignete sekundäre Amine sind bei spielsweise Dimethylamin, Diethylamin, Diisopropylamin, Dicyclohexylamin und dergleichen. Geeignete tertiäre Amine sind Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Chinolin und dergleichen. Bevorzugt ist Diethylamin.

Stufe C

Sowohl die aus Stufe B erhaltenen Azoniaspiro verbindungen als auch die Carbonsäureimidazolide sind in dem für derartige Umsetzungen üblicherweise verwendeten wasserfreien, dipolar aprotischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran od. dergl. im allgemeinen schlecht löslich. Versucht man die damit verbundenen Probleme in üblicher Weise durch Erhöhen der Reaktions temperatur zu überwinden, so sind die daraus resultie renden Produkte mit einem hohen Anteil an Nebenprodukten verunreinigt. Insbesondere reagieren Carbon säureimidazolide, welche eine ungeschützte Hydroxygruppe aufweisen, bei erhöhter Temperatur mit sich selber.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Carbonsäureimidazolid der allgemeinen Formel V in Gegenwart des u. g. Katalysators auch in den oben erwähnten wasserfreien, dipolar aprotischen Lösungsmitteln durchführen kann, indem man die Reak tionspartner in Suspension zur Reaktion bringt. Der Vorteil dieses Verfahren liegt darin, daß die freie Hydroxygruppe in den Carbonsäureimidazoliden nicht geschützt werden muß und daß das Reaktionsprodukt aus den oben erwähnten Lösungsmitteln ausfällt und deshalb in einfacher Form isoliert werden kann. Das Reaktions produkt ist nicht, wie zu erwarten wäre, durch einen der in fester Form der Reaktion zugeführten Reaktanden verunreinigt. Darüber hinaus verläuft die Reaktion unter so milden Bedingungen, daß keine auf die Anwesenheit der quartären Ammoniumgruppe zurück zuführende Fragmentierungs- und Eliminierungsreaktionen ablaufen. Es können deshalb auch keine entsprechenden Nebenprodukte entstehen.

Als vorteilhafter Katalysator für dieses Verfahren hat sich 4-(Dimethylamino)-pyridin erwiesen. Diese Verbindung kommt in Mengen von 1 bis 30 Mol-%, bezogen auf Benzilsäureimidazolid, vorzugsweise 5 bis 10 Mol-%, zum Einsatz.

Als Lösungsmittel verwendet man die bereits oben er wähnten, wasserfreien, dipolar aprotischen Lösungsmittel. Man führt die Reaktion bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 60 bis 80°C, durch.

Die Herstellung der bei dieser Umsetzung verwendeten Carbonsäureimidazolide erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von N,N-Carbonyldiimidazol mit den entsprechenden Carbonsäuren in trockenem Dichlormethan.

Stufe D

Da bei der Quaternisierung nach Stufe B mit cis-1,4-Dichlorbuten eine viel größere Reaktions geschwindigkeit erzielt wird, wie z. B. von 18 Tagen auf 1 Stunde, kann es von Vorteil sein, zur Herstellung von Ver bindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Bedeutung -(CH₂)₄- hat, beispielsweise Benziloyloxynortropan- 8-spiro-1′-pyrrolidiniumsalze, den Weg über die ent sprechenden ungesättigten Verbindungen mit anschließender katalytischer Hydrierung, entweder nach Durchlaufen der Stufe B oder der Stufen B und C, zu wählen.

Die Hydrierung der ungesättigten Verbindungen wird in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, oder mit einem Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B. Methanol, in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, z. B. Platindioxyd oder Paladium auf Aktivkohle, durchgeführt.

Bei Verwendung eines ungesättigten Halogenids wird bei der Quaternisierung ein wesentlich geringerer Überschuß an Dihalogeniden verwendet. Das vorzugsweise vorbezeichnete Molverhältnis Nortropin, Amin und Dihalogenid 1 : 2 : 4 bei der Stufe B kann dann auf 1 : 2 : 2 gebracht werden.

Die Erfindung betrifft auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I:

worin A⊖ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Diese Verbindungen besitzen ausgezeichnete spasmolytische Eigenschaften.

Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch pharmazeutische Mittel, die wenigstens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutischen Trägern und/oder Zusatzstoffen, enthalten.

Beispiel 1 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-1′-pyrrolidinium-chlorid Stufe A: Demethylierung von Tropin zu Nortropin

In einem 300-l-Rührkessel mit aufgesetztem Rückflußkühler löst man 1,9 kg Tropin (97%ig, entsprechend 1,843 kg Reinsubstanz, entsprechend 13 Mol) in 240 l Chloroform und rührt 5,7 kg Natriumhydrogencarbonatpulver und 5,3 l Ethylchlorformiat (<98%ig, entsprechend 6,0 kg, entsprechend 55,7 Mol) ein. Man erhitzt zum Sieden und danach weiter 2 h unter Rückfluß. Der Fortgang der Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie (Kieselgel 60; Dimethylformamid/ Diethylamin/Ethanol/Ethylacetat: 5 : 10 : 30 : 60) verfolgt. Man filtriert das noch heiße Reaktionsgemisch und destilliert das Chloroform ab. Zum Rückstand gibt man eine Lösung von 18 kg Kaliumhydroxid (85%ig) in 90 l Wasser. Man erhitzt zum Sieden und danach noch weitere 9 h unter Rückfluß. Die abgekühlte Lösung wird dann mit einer Karr-Kolonne mit Chloroform extrahiert. Extraktionsbedingungen: "stationäre" Phase ist die leichte Phase (Kalilaugelösung), die mit ca. 14 l/h gefördert wird. Dispergierte Phase ist die schwere Phase (Chloroform), die mit ca. 35-40 l/h gefördert wird. Schüttelfrequenz: 200 Hübe/min.
Temperatur: 26-28°C.

Auf diese Weise wird das gebildete Nortropin nahezu quantitativ aus der Kalilaugelösung extrahiert. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt ohne weitere Reinigung in Stufe B eingesetzt.

Man erhält 1,876 kg Nortropin mit einem Gehalt (HPLC: µ-Bondapack C₁₈-Säule; Fließmittel: Methanol/Wasser: 1 : 9 mit PIC-B7) von 87%. Dies entspricht 1,632 kg reinem Nortropin entsprechend einer Ausbeute von 98%.

Stufe B: 3α-Hydroxynortropan-8-spiro-1′-pyrrolidinium-chlorid

Die Zusammensetzung des Reaktionsgemisches muß auf reines Nortropin bezogen werden. Das Mol-Verhältnis Nortroptin : Diethylamin : 1,4-Dichlorbutan muß genau 1 : 2 : 4 sein.

Man löst das aus Stufe A erhaltene rohe Nortropin (1,186 kg entsprechend 1,632 kg Reinsubstanz entsprechend 12,85 Mol) in 52 l N,N-Dimethylformamid und gibt 2,665 l Diethylamin (1,876 kg; 25,7 Mol) zu. Man läßt die Reaktionsmischung 18 Tage bei Raumtemperatur stehen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit wenig trockenem Acetonitril gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 50°C getrocknet. Man erhält 2,25 kg (80%, bezogen auf in der ersten Stufe eingesetztes Tropin) reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 250°C.

Stufe C: Trospiumchlorid [(3α-Benziloyloxy-nortropan- 8-spiro-1′-pyrrolidinium)-chlorid] a) Benzilsäureimidazolid

Unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit löst man 1,944 kg N,N-Carbonyldiimidazol (12 Mol) ind 19,2 l trockenem Dichlormethan. Unter Rühren gibt man bei 15-20°C innerhalb von 6 min 2,736 kg trockene Benzilsäure (12 Mol) zu. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur. Dabei geht die Benzilsäure zunächst in Lösung, bald darauf beginnt sich das Benzilsäureimidazolid in fester Form abzuscheiden. Man saugt ab und wäscht mit 0,8 l trockenem Dichlormethan. Man erhält 2,4 kg Benzilsäureimidazolid.

b) Herstellung der Titelverbindung

In einem 300-l-Rührkessel suspendiert man 1,3 kg der gemäß Stufe B erhaltenen Verbindung in 230 l absolutem Acetonitril und erwärmt auf 78°C. Dazu gibt man eine Lösung von 74,0 g 4-(Dimethylamino)-pyridin in 2 l absolutem Acetonitril. Dazu gibt man in drei Portionen im Abstand von je 30 min bei 78°C eine Suspension von 2,086 kg Benzilsäureimidazolid in 9,0 l absolutem Acetonitril. Anschließend rührt man bei 78°C, bis von der ersten Benzilsäureimidazolidzugabe an eine Gesamtreaktionszeit von 4 h erreicht ist. Man kühlt auf 20°C und rührt über Nacht weiter. Die gebildete Suspension wird abgesaugt und mit etwas Acetonitril gewaschen. Der Rückstand sowie durch Einengen der Mutterlauge gewonnenes weiteres Produkt (insgesamt 2,14 kg) werden aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1,78 kg (70%) reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 258-263°C (Zersetzung).

FD-MS : ^m/_e = 392 (Molekülkation)
IR (KBr): γ = 3150, 1735, 1498, 1452, 747

Beispiel 2 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-1′-(3′-pyrrolinium)-chlorid Stufe B: 3α-Hydroxy-nortropan-8-spiro-1′-(3′-pyrrolinium)-chlorid

In eine Lösung aus 635 mg (5 mMol) Nortropin in 9,5 ml N,N-Dimethylformamid werden 1,05 ml Diethylamin (10 mMol) und 1,05 ml (10 mMol) cis-1,4-Dichlorbuten-2 eingerührt. Nach 1 Stunde wird das reine kristalline Produkt abgesaugt. Die Mutterlauge wird mit Ethylacetat versetzt bis zu beginnenden Trübung, um weiteres Produkt zu gewinnen. Die Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Aceton gewaschen.

Ausbeute: 984 mg (91%).
Fp: 204°C.
FD-MS: ^m/_e = 180 (Molekülkation)
IR (KBr): ν = 3250, 1621 cm^-1.
¹H-NMR (90 MHz, D₂O, δ-Werte bezogen auf TSP = 0):
δ = 1,7-2,7 (8H; H-2, H-4, H-6, H-7), 3,92 (2H; H-1, H-5), 4,05 (1H; H-3), 4,14 u. 4,31 (je 2H; H-2′ und H-5′), 5,90 (2H; H-3′, H-4′).

Stufe C: 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-1′- (3′-pyrrolinium)-chlorid

530 mg (2,4 mMol) 3α-Hydroxy-nortropan-8-spiro-1′- (3′-pyrrolinium)-chlorid werden in 353 ml absolutem Aceton suspendiert und mit 14 mg (0,12 mMol) 4-Dimethylamino- pyridin und 678 mg (2,4 mMol) Benzilsäureimidazolid im Autoklaven 23 h bei 70°C gerührt. Das Produkt kristallisiert beim Abkühlen auf Raumtemperatur aus dem Reaktionsgemisch aus. Es wird abgesaugt und mit wenig Aceton gewaschen.

Ausbeute: 650 mg (62%).
Fp: 267°C.
FD-MS: ^m/_e = 390 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 1722, 1595, 1490, 1445, 741 cm^-1.
¹H-NMR (90 MHz, D₂O, δ-Werte bezogen auf TSP=0): 1,3-2,8 (8H; H-2, H-4, H-6, H-7), 3,85 (2H; H-1, H-5), 4,09 und 4,37, (je 2H; H-2′ und H-5′), 5,24 (1H; H-3), 5,95 (2H; H-3′, H-4′), 7,44 (10H: aromat. Protonen der Benzilsäure).

Stufe D: Überführung von 3α-Benziloyloxy-nortropan-8- spiro-1′-(3′-pyrrolinium)-chlorid in 3α-Benziloyloxy- nortropan-8-spiro-1′-pyrrolidinium-chlorid

500 mg 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-1′-(3′-pyrrolinium)- chlorid werden in 15 ml Methanol gelöst und nach Zugabe einer Spatelspitze Platindioxid bei Normaldruck und bei 25°C Temperatur bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert. Die Hydrierung erfolgt in einer Standard-Apparatur, wie sie z. B. in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Aufl., Bd. IV/1c, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1980, S. 33-39, dargestellt ist. Nach Abfiltrieren des Platins wird unter Vakuum zur Trockne gezogen. Die Umsetzung ist nach ¹H-NMR-Spektroskopie quantitativ. Die Umkristallisation wird durchgeführt, wie in Beispiel 1, Stufe C, dargestellt.

Beispiel 3 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-2′-iso-indolinium-chlorid 1) 3α-Hydroxy-nortropan-8-spiro-2′-isoindolinium-chlorid

1,27 g (10 mMol) Nortropin werden in 7 ml Chloroform gelöst und mit 1,46 g (20 mMol) Diethylamin und 7 g (40 mMol) 1,2-Bis-(chlormethyl)-benzol versetzt. Die klare Reaktionslösung wird 24 h bei Raumtemperatur verschlossen stehen gelassen. Dann wird auf die Hälfte eingeengt und mit Ethylacetat versetzt, um die Kristallisation einzuleiten. Die Kristalle werden abgesaugt und aus Isopropanol/Ethylacetat umkristallisiert.

Ausbeute: 1 g (38%).
Fp: 245-247°C.
FD-MS: ^m/_e = 230 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3168, 757, 742 cm^-1.
¹H-NMR (250 MHz, D₂O, δ-Werte bezogen auf TSP=0): 2,09 (2H; H-6a, H-7a), 2,40-2,67 (4H; H-2, H-4), 2,59 (2H; H-6b, H-7b), 4,03 (2H; H-1, H-5), 4,24 (1H; H-3), 4,82 und 4,99 (4H; H-1′ und H-3′), 7,47 (4H; H-4′ bis H-7′).

2) 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-2′-iso-indolinium-chlorid

1,33 g (15 mMol) 3α-Hydroxy-nortropan-8-spiro-1′-iso- indoliniumchlorid werden in 210 ml absolutem Acetonitril suspendiert und auf 78°C erwärmt. Unter Rühren werden zunächst 62 mg (0,5 mMol) 4-Dimethylaminopyridin, dann innerhalb von 2,5 h portionsweise 3,2 g (11,5 mMol) Benzilsäureimidazolid eingerührt. Es wird 5,5 h bei 78°C nachgerührt, dann auf 22°C abgekühlt und über Nacht weitergerührt. Die Lösung wird auf 1/4 des Volumens eingeengt und das Produkt durch Zugabe von Ethylacetat zum Kristallisieren gebracht.

Ausbeute: 1,3 g (54%).
Fp: 263-265°C.
FD-MS: ^m/_e = 440 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 1740, 757, 745, 703 cm^-1.
¹H-NMR (250 MHz, D₂O, δ-Werte bezogen auf TSP=0): 1,57 (2H; H-6a, H-7a), 2,03 (2H; H-2a, H-4a), 2,07 (2H; H-6b, H-7b), 2,70 (2H; H-2b, H-4b), 3,86 (2H; H-1, H-5), 4,69 und 4,96 (4H; H-1′ und H-3′), 5,32 (1H; H-3), 7,40-7,51 (14H; H-4′ bis H-7′ und aromat. Protonen der Benzilsäure).

Beispiel 4 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-4′-morpholiniumchlorid 1) 3α-Hydroxy-nortropan-8-spiro-4′-morpholiniumchlorid

In eine Lösung von 7,2 g (56,6 mMol) Nortropin und 70 ml Chloroform werden 11,8 ml (113,2 mMol) Diethylamin und 26,6 ml (226,5 mMol) 2,2′-Dichlordiethylether eingerührt. Die klare Reaktionslösung wird 3 Tage verschlossen bei Raumtemperatur stehengelassen. Das ausgeschiedene Öl-Kristall-Gemisch wird homogenisiert und über Nacht bei 0°C durchkristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt, mit wenig Chloroform gewaschen und 2 h unter Vakuum bei 40 °C getrocknet. Durch Einengen der Mutterlauge und Behandeln mit Ethylacetat wird zusätzliche Substanz gewonnen.

Ausbeute: 12,5 g (95%).
Schmp: 274-276°C (Zers.).
FD-MS: ^m/_e = 198 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3320, 892 cm^-1
¹H-NMR (250 MHz, D₂O, δ-Werte bezogen auf TSP=0): 2,00 (2H; H-6a, H-7a), 2,22-262 (6H; H-2, H-4, H-6b, H-7b), 3,50 und 3,65 (4H; H-2′ und H-6′), 4,01 und 4,08 (4H; H-2′ und H-6′), 4,18 (1H; H-3), 4,22 (2H; H-1 und H-5).

2) 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-4′-morpholiniumchlorid

7,5 g (32 mMol) 3α-Hydroxy-nortropan-8-spiro-4′- morpholiniumchlorid werden in 650 ml absolutem Acetonitril suspendiert und mit 0,587 g (4,8 mMol) 4-(Dimethylamino)-pyridin versetzt. Bei 79°C werden unter Rühren 26 g (92,8 mMol) Benzilsäureimidazolid portionsweise innerhalb 3 h zugegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch 7 Tage bei Raumtemperatur stehen und saugt dann das reine kristalline Produkt ab. Die Kristalle werden 2 h bei 40°C unter Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 8,4 g (60%).
Schmp: 225°C (Zers.).
FD-MS: ^m/_e = 408 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3410, 3183, 1731, 1492, 703 cm^-1.
¹H-NMR (250 MHz, D₂O, δ-Werte bezogen auf TSP=0): 1,51 (2H; H-6a, H-7a), 2,00 (4H; H-2a, H-4a, H-6b, H-7b), 2,63 (2H; H-2b, H-4b), 3,38 und 3,64 (4H; H-2′ und H-6′), 3,99 und 4,04 (4H; H-3′ und H-5′), 4,09 (2H; H-1, H-5), 5,30 (1H; H-3), 7,46 (10H; aromat. Protonen der Benzilsäure).

Beispiel 5 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-1′-pyrrolidino- [3′,4′-b]-chinoxaliniumbromid 1) 3α-Hydroxy-notropan-8-spiro-1′-pyrrolidino-[3′,4′-b]- chinoxaliniumbromid

In eine Lösung aus 5,57 g (43,6 mMol) Nortropin und 100 ml Chloroform werden 4,58 ml (43,6 mMol) Diethylamin und 13,85 g (43,6 mMol) 2,3-Bis-(brommethyl)-chinoxalin eingerührt. Das warmgewordene Reaktionsgemisch wird auf 20°C abgekühlt, wobei das Produkt in kristalliner Form anfällt. Es wird abgesaugt, mit Chloroform gewaschen und 22 h bei 55°C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 11,1 g (71%).
Schmp: 283°C (Zers.).
FD-MS: ^m/_e = 282 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3345, 1504, 773 cm^-1.
¹H-NMR: (250 MHz, D₂O, δ-Werte bezogen auf TSP=0): 2,21 (2H; H-6a, H-7a), 2,53-289 (6H; H-2, H-4, H-6b, H-7b), 4,29 (2H; H-1 und H-5), 4,31 (1H; H-3), 5,21 und 5,41 (je 2H; H-2′ und H-5′), 7,94-8,05 (2H; Chinoxalin-o-Protonen), 8,11-8,22 (2H; Chinoxalin-m-Protonen).

2) 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-1′-pyrrolidino- [3′,4′-b]-chinoxaliniumbromid

5 g (1,39 mMol) 3α-Hydroxy-nortropan-8-spiro-1′- pyrrolidino-[3′,4′-b]-chinoxaliniumbromid werden in 13 ml trockenem Dimethylsulfoxid und 100 ml trockenem Acetonitril suspendiert. Nach Zugabe von 0,26 g (2,09 mMol) 4-Dimethylaminopyridin wird auf 78°C erwärmt. Unter kräftigem Rühren werden in Abständen von je 30 min 7,74 g (27,8 mMol) Benzilsäureimidazolid in drei Portionen zugegeben. Man rührt weiter 2,5 h bei 78°C. Das Reaktionsgemisch wird auf 20°C abgekühlt und filtriert. Der Filterrückstand wird verworfen. Das Filtrat wird bei ca. 0,2 mbar zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 500 ml siedendem Isopropanol extrahiert und heiß filtriert. Der Filterrückstand wird verworfen. Das Filtrat wird auf 200 ml eingeengt. Das Produkt kristallisiert bei Raumtemperatur über Nacht aus. Es wird abgesaugt, mit kalten Isopropanol gewaschen und 2 h bei 55°C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 3,5 g (44%).
Schmp: 205°C (Zers.).
FD-MS: ^m/_e = 492 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3375, 1730, 1504, 763 cm^-1.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃/CD₃OD - 3 : 1, δ-Werte bezogen auf TMS=0):
1,78 (2H; H-6a, H-7a), 2,08 (2H; H-2a, H-4a), 2,20 (2H; H-6b, H-7b), 2,85 (2H; H-2b, H-4b), 4,23 (2H; H-1, H-5), 4,62 (4H; H-2′, H-5′), 5,35 (1H; H-3), 7,30-7,48 (10H: Benzilsäure-Protonen), 7,84-7,97 (2H; Chinoxalin-o-Protonen), 8,07-8,22 (2H; Chinoxalin-m-Protonen).

Beispiel 6 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-2′-(2′-aza-3H-phenalenium)- bromid

1) In eine Lösung aus 1,62 g (12,7 mMol) Nortropin und 75 ml N,N-Dimethylformamid werden 1,33 ml (12,7 mMol) Diethylamin und 4 g (12,7 mMol) 1,8-Bis-(brommethyl)-naphthalin eingerührt. Aus dem leicht warm gewordenen Reaktionsgemisch kristallisiert das Produkt innerhalb von 2 h aus. Es wird abgesaugt, mit wenig N,N-Dimethylformamid gewaschen und 2 h bei 55°C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 3,5 g (76%).
Schmp: 330°C (Zers.).
FD-MS: ^m/_e = 280 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3410, 1604, 1512 cm^-1.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃/CD₃OD - 3 : 1, δ-Werte bezogen auf TMS=0):
2,02 (2H; H-6a, H-7a), 2,39-2,85 (6H; H-2, H-4, H-6b, H-7b), 3,92 (2H; H-1, H-5), 4,28 (1H; H-3), 5,01 und 5,16 (4H; H-1′ und H-3′), 7,51-7,64 (4H; H-5′, H-6′, H-7′, H-8′), 7,93 (2H; H-4′, H-9′).

2) 3α-Benziloyloxy-notropan-8-spiro-2′-(2′-aza-3H- phenolenium)-bromid

2,95 g (8,2 mMol) 3α-Hydroxy-nortropan-8-spiro-2′- (2′-aza-3H-phenolenium)-bromid werden in 1660 ml trockenem Acetonitril und 160 ml trockenem N,N-Dimethylformamid suspendiert. Nach Zugabe von 152 mg (1,2 mMol) 4-Dimethylaminopyridin wird auf 78°C erwärmt. Unter kräftigem Rühren werden in Abständen von je 30 min 4,56 g (16,4 mMol) Benzilsäureimidazolid in drei Portionen zugegeben. 2,5 h wird bei 78°C nachgerührt und dann das Reaktionsgemisch auf die Hälfte eingeengt. Das ausgefallene Rohprodukt wird bei 20°C abgesaugt und in Methanol suspendiert. Der in Methanol unlösliche Anteil wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird bis zur einsetzenden Kristallisation des Produkts eingeengt. Nach Kristallisation über Nacht bei Raumtemperatur wird abgesaugt und 2 h bei 55°C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 2,1 g (42%).
Schmp. 322°C (Zers.).
FD-MS; ^m/_e = 490 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3428, 3240, 1738, 1603, 1497 cm^-1.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃/CD₃OD = 3 : 1, δ-Werte bezogen auf TMS=0):
1,75 (2H; H-6a, H-7a), 1,94 (2H; H-2a, H-4a), 2,20 (2H; H-6b, H-7b), 2,80 (2H; H-2b, H-4b), 3,85 (2H; H-1, H-5), 4,93 und 5,19 (je 2H; H-1′ und H-3′), 5,45 (1H; H-3), 7,31-7,46 (10H; Benzilsäureproton), 7,47-7,67 (4H; H-5′, H-6′, H-7′, H-8′), 7,93 (2H; H-4′, H-9′).

Auf analoge Weise werden die weiteren Verbindungen der Formel I hergestellt.

Folgende erfindungsgemäße Verbindungen wurden auf spasmolytische Wirksamkeit getestet:

Verbindung des Beispiels:

2 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-1′-(3′-pyrrolinium)-chlorid
3 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-2′-iso-indolinium-chlorid
4 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-4′-morpholinium-chlorid
5 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-1′-pyrrolidino-[3′,4′,b]- chinoxalinium-bromid
6 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-2′-(2′-aza-3H-phenalenium)- bromid

Als bekannte Vergleichsverbindung wurde Trospiumchlorid (Verbindung des Beispiels 1) verwendet. Der Versuch wurde am isolierten Rattendarm durchgeführt.

Tiermaterial
Tierart:
Ratte
Tierstamm:	Wistar
Herkunft:	Mus rattus AG, Brunnthal
Geschlecht:	weiblich und männlich
Körpergewicht:	150-250 g
Eingewöhnungszeit:	1 Woche

Tierhaltung
Stallraum
geschlossenes Gebäude, nicht klimatisierter Raum mit fahrbaren Käfiggestellen
Temperatur:	20 ± 2°C
rel. Luftfeuchte:	50 ± 10%
Raumbeleuchtung:	Tageslicht, zusätzliche Neonröhren-Beleuchtung im Tag-/Nachtrhythmus von 7.00 bis 18.00 Uhr
Käfige:	Makrolon-Käfige Typ 4, mit je 10 Ratten besetzt, Sägemehleinstreu
Futter:	ssniff®-Standardfutter Versuchstierdiäten-GmbH, 4770 Soest, ad libitum
Trinkwasser	Leitungswasser aus Kunststoffflaschen mit Edelstahltrinkröhren ad libitum

Substanzen, Dosierungen
Prüfsubstanzen:
Verbindungen der Beispiele 1 bis 6: @	Lösungsmittel:	A. demin.
Konzentration:	1,185×10^-8 g/ml Badgefäßinhalt (gegen Carbachol)
Applikationsvolumen:	0,25 ml
Einwirkzeit vor Spasmodicumgabe	3 min
Gesamteinwirkzeit:	8 min

Weitere Substanzen
Kennzeichnung
Carbamoylcholin (Carbachol)-hydrochlorid
	Fa. Merck, Darmstadt, Art. Nr. 500 940
Summenformel:	C₆H₁₅ClN₂O₂
Lösungsmittel:	A. demin.
Konzentration:	4×10^-9 g/ml Badgefäßinhalt
	2×10^-8 g/ml do.
	1×10^-7 g/ml do
	5×10^-7 g/ml ditto
	2,5×10^-6 g/ml do.
	1,25×10^-5 g/ml do.
	6,25×10^-5 g/ml do.
Applikationsvolumen:	0,25 ml
Einwirkzeit:	5 min

Nährlösung nach Ringer mit folgender Zusammensetzung
NaCl
= 9,000 g E. Merck, Darmstadt
KCl	= 0,210 g do.
NaHCO₃	= 0,500 g do.
C₆H₁₂O₆×H₂₀	0,500 g do.
CaCl₂×H₂O	0,318 g do.

Versuchsdurchführung

Die Ratte wird durch Nackenschlag getötet. Entlang der Medianlinie wird der Bauchraum geöffnet, ein ca. 10 cm langes Stück Ileum entnommen, sofort in physiologisch temperierte Nährlösung überführt und dann in toto vorsichtig mit Hilfe einer 10 ml-Spritze 2mal mit Nährlösung zur Beseitigung von Darminhalt durchspült. Für den sich anschließenden Versuch werden zwei Darmstücke von 2 cm Länge abgetrennt und das restliche Darmstück im Kühlschrank aufbewahrt. Die zwei Darmstücke werden in der Nährlösung von evtl. noch anhaftendem Gewebe befreit. Um ein Ende wird eine aus Seidenfaden gefertigte Schlinge zur Fixation des Darmstückes im Organbad gebunden, während um das andere Ende ein längerer Faden mit Anschlußklemme zur Befestigung am Schreibhebel angebracht wird. Das Organstück wird danach in das mit Nährlösung gefüllte und mit Carbogen durchperlte Badgefäß eingehängt und mit 0,5 g belastet. Nach 30 min Ruhepause kann der Versuch beginnen.

Als erstes wird eine Dosis-Wirkungsbeziehung des Spasmodikums erstellt. Die zu prüfende Lösung wird mittels Tuberkulinspritze mit aufgesetzter Einmalkanüle in die Badflüssigkeit injiziert. Entsprechend dem zu injizierenden Volumen wird stets vorher zur genauen Einhaltung des Badinhaltes Nährlösung entnommen. Es werden Konzentrationen gewählt, die in geometrischen Abstufungen um den Faktor 5 spasmodische Effekte von <10% bis 100% aufweisen, wobei der 100%-Effekt als Grenzkonzentration zu verstehen ist, deren Überschreitung keinen größeren Effekt hervorruft. Die Grenzkonzentration wird als Bezugsgröße eingesetzt, und die Effekte der niedrigeren Konzentrationen werden rechnerisch auf diesen 100%-Wert bezogen. Eine vollständige Konzentrations-Wirkungskurve wird an einem Darmstück erstellt.

Die Einwirkzeit des Spasmodikums auf das Organ beträgt 5 min, danach wird dreimal der Badgefäßinhalt durch Spülen gewechselt und eine Ruhephase (keine Substanzzugabe) von 30 min angeschlossen.

Nach Erstellen der Konzentrations-Wirkungsbeziehung des Spasmodicums wird die antagonistische Wirkstärke der zu testenden Substanz überprüft. Dazu wird die Prüfsubstanz in einer konstanten Konzentration 3 min vor Spasmodicum-Gabe in den Badgefäßinhalt injiziert. Der sich anschließende Versuchsablauf entspricht dem bereits beschriebenen: Spasmodicum-Gabe in steigenden Konzentrationen, 3mal Spülen, 30 min Ruhephase. Abhängig vom Effekt werden die Konzentrationen der Prüfsubstanz variiert, wobei pro Konzentration zehn Versuche durchgeführt werden.

Analysen und Geräte

Die Untersuchungsapparatur besteht aus einer waagerecht fixierten, ca. 66 cm langen, zylinderförmigen Glasummantelung - mit Zu- und Ablaufhähnen an den Enden -, in die zwei Vorwärmspiralen eingeschmolzen sind, die von außen mit Zulaufstutzen versehen sind und die je in ein unten durch Hähne zu verschließendes Badgefäß - 25 ml Volumen - münden. Von einem Ultrathermostaten der Firma "Colora" wird zirkulierend auf 34°C erwärmtes Aqua demin. durch die Glasummantelung gepumpt, so daß die in den Vorwärmspiralen und Badgefäßen befindliche Nährlösung stets gleichmäßig erwärmt ist. Sie wird bei Bedarf aus einer höher stehenden Vorratsflasche über ein Schlauchsystem in die Vorwärmspiralen geleitet. Am Boden der Badgefäße befinden sich zum kontinuierlichen Durchperlen der Nährlösung mit Carbogen (95% O₂ und 5% CO₂) Begasungsrohre, an deren Schenkel im unteren Drittel Glashaken eingeschmolzen sind, an denen die vorbereiteten Darmstücke an einem Ende eingehängt werden, während das andere Ende mit seinem langen Faden mit einem Metallschreibhebel für MP-Beschriftung verbunden wird. Schließlich wird am Schreibhebel die Belastung eingestellt und der Stirnschreiber des Hebels an das MP-Papier auf der Schreib-Trommel (⌀ 200 mm) eines Kymographen angelegt. Das MP-Papier wird während des Versuchs von einem Tischschleifengestell auf die Trommel aufgerollt. Der Papiervorschub beträgt 2,62 mm×min^-1. Die Schriftbreite kann über einen MP-Generator mit eingebautem Potentiometer geregelt werden. Zum besseren Stromfluß wird zusätzlich eine Kontaktwalze an das MP-Papier angelegt, die mit der Erdungsbuchse des MP-Generators verbunden wird.

Die Aufzeichnungen auf das MP-Papier werden nach Versuchsende mit Spezial-Fixierspray fixiert. Alle für die Regristrierung notwendigen Geräte wurden von der Fa. Braun, Melsungen, bezogen.

Auswertung

Es werden für jede Konzentration in g/ml die arithmetischen Mittelwerte und ihre Standardabweichungen (±s) der spasmodischen Effekte gebildet.

Ergebnisse

Ein 50%iger Spasmus wurde mit Carbachol alleine (Blindversuch) bei einer Konzentration von 4,3 × 10^-8 g/ml erzielt.

Bei Anwendung der oben genannten spasmolytisch wirkenden Testsubstanzen in einer Konzentration von 1,18×10^-8 g/ml wurden zur Auslösung eines 50%igen Spasmus Carbacholkonzentrationen um 10^-6 g/ml benötigt.

In weiteren Versuchen zeigte sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine wesentlich höhere Affinität zu Muscarinrezeptoren besitzt als das bekannte Trospiumchlorid.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanolestern der allgemeinen Formel I: worin
R einen der folgenden Reste bedeutet:

a) einen Alkylenrest der allgemeinen Formel: worin R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet und n für eine ganze Zahl von 1-4 steht.
b) einen Alkenylrest der Formel: -CH₂-CH=CH-CH₂-
c) einen Oxaalkylenrest der Formel:
-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-
d) einen o-Phenylenrest der Formel:
e) einen peri-Naphthylenrest der Formel: und
f) einen 2,3-Chinoxalinenrest der Formel: wobei R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, einen Phenyl-, Alkylphenyl-, Alkoxyphenyl- oder Halogen phenylrest bedeuten, wobei die in den genannten Resten enthaltenen Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und gerade oder verzweigt sein können,

und
A⊖ das Anion einer 1- bis 3wertigen Mineralsäure bedeutet,
durch

dadurch gekennzeichnet, daß man

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe A, erste Variante, die Dimethylierung mit Chloroform und NaOH durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe A, erste Variante, die 1- bis 5fache molare Menge an Chloralkan, bezogen auf Tropin, verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur in Stufe A, erste Variante, 20-30°C beträgt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe A die zweite Variante in Chloroform und in Gegenwart eines Alkalimetallhydrogencarbonates durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe B das Verhältnis von Nortropin zu Amin zu Dihalogenid 1 : 2 : 4 beträgt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe B als Amin Diäthylamin verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe C als dipolar aprotisches Lösungsmittel Acetonitril verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe B als dipolar aprotisches Lösungsmittel Dimethylformamid oder Acetonitril und/oder Chloroform verwendet.

10. 3α-Benziloxyloxy-nortrepan-8-spiro- 1′-(3′-pyrrolinium)-Verbindungen der Formel worin A⊖ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.

11. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 10, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutischen Trägern und/oder Zusatzstoffen.