DE2034375A1 - Biphenylylessigsaureester - Google Patents
BiphenylylessigsaureesterInfo
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
- C07C69/616—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety polycyclic
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Description
SipUg
Dipl. W H- WeicimaTi«, CiH. Pty*· Or-K-FSncke
ng F. A. WeiqkmtiHfl, Uipi.Chfini.B.uuber a Muiiciiaa 27,'fKMstf. 22
ng F. A. WeiqkmtiHfl, Uipi.Chfini.B.uuber a Muiiciiaa 27,'fKMstf. 22
Sch/Gl Gase 2861?
BDH Pharmaceuticals Ltd., Edinburgh / Schottland
Jj^"
Die Erfindung betrifft organische Verbindungen und bezieht
sich insbesondere auf Ester von p-Biphenylylessigsäure mit
mehrwertigen Alkoholen.
. Es wurde festgestellt, dass diese Verbindungen eine hohe
antiinf laminat or is ehe Aktivität besitzen und im Vergleich zu
* der Stammsäure den weiteren Vorteil bieten, dass sie neutrale Verbindungen mit einer erhöhten Löslichkeit in Wasser sind.
Diese Faktoren machen diese Verbindungen für eine orale
Verabreichung geeignet. ·
So ist beispielsweise ölyceryl-a-(p~biphenylyl)-acetat
(I| Bs CH2OH) bei einer Durchführung des Rattenpfoten-Karrageenin-lests
sowie des Standara-Meersehweinchert-W-
4-jMW j^
fa
000885/2257
Ery, them-Tests aktiv. Bei einer Durchführung des Erythem-Tests
zeigt eine orale Verabreichung, dass, die antiinflamrnatorische
Aktivität ungefähr um das 6-fache grosser ist als
diejenige von Phenylbutazon, daa als Standard verwendet-wird.
Die IDt-Q ist bei Mäusen gröaser als 1600 mg/kg, Bs handelt
sich folglich um ein antiinflammatorisches Mittel mit einer
guten Wirksamkeit.
Ferner fällt in den Rahmen der Erfindung die Schaffung eines
Verfahrens zur Herstellung dieser Ester von p-Biphenylylessigsäure
der folgenden Formel (i). Einige dieser Ester können in optisch aktiven !Formen vorliegen. Die Erfindung
erfasst sowohl die optisch aktiven Formen als auch die racemischen
Mischungen.
Ferner v/erden durch die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen
der erfindungsgeinässen an tiinf laminator is chen Produkte
in Mischung mit einem oder mehreren festen oder flüssigen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern zur Verfugung
gestellt. * .
Durch die Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von.-·. Estern von p-Biphenylylessigsäure der allgemeinen Formel
λ JHy /"GH2. CO. 0.CH2. CHOH0R (I)
geschaffen, worin R für Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl
oder Chlormethyl steht, welches- darin besteht, p~Biphenylyle8Sigsäure
mil; einem Chlorhyfeia der Formel CH2Cl0CHOH.R
(worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitz/^) ",;;: ■
oder einem Epoxyd der formel
3H R
' ■■ - 3 - ■ .
(worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) in
Gegenwart einer Base umzusetzen. Auf diese Yfeise kann p-BiphenyIy!.essigsäure
mit einem Chlorhydrin der Formel
GH2Gl.GIIOH,R (worin R die in der Formel I angegebene Bedeutung besitzt) in Gegenwart eines Äquivalents an Natriumoder Kaliumhydroxyd in einem geeigneten !lösungsmittel,
beiopielsv/eiPs 2-Kethoxyethanol oder 2-Äthoxyäthanol, umgesetzt werden, wobei die Reaktion vorzugsweise bei der
Rückfluss tempera tür des Lösungsmittels während einer Zeitspanne
von 1 - β Stunden durchgeführt wird. Die Reaktion verläuft
nach .folgenden Schema:
\ \-(\ VgH2COOH+ CH2Ol. CHOH.R + HaOH-*
^v /-4 \-CH2.C0,0«CH.2.CH0H,R + HaCl +
Wahlv/eise kann das Chlorhy drin QHgCl, CHOH. H zuerst mit einer
Lösung von natrium- oder Kalitunhyäroxyä i« einem geeigneten
j beispielsweise Methanol, umgesetzt werden,
woraui das erhaltene Epoxyd ^O isoliert wird.
CH2.OH R .-'■■■·'·
ClCH2.CHOH.R + ITaOH-» CH2.CH.R + RaCl + H2O
(worin B die in Zusamnenhang »it der Formel I angegebene Btdeutung
besitzt).
Epoxyd, das in der vorstehend beschriebenen Weise oder
anderweitig hergestellt wird) kann mit p-Biphenylylessigßäure
in Gegenwart einer katalytischen Menge einer.Base,
"beispielsweise Kaliumhydroxyd, Pyridin oder Triethylamin♦
umgesetzt v/erden. Es ist gewöhnlich, zweckmässig, diese Reaktion
in einem geeigneten Lösungsmittel durchzuführen, beispielsweise
in Benaol, Toluol oder Äthylacetat, und zwar bei
der Rtickflusstemperatur während einer Zeitspanne von 1 - 6
Stunden. Die Reaktion verläuft nach folgendem Sehemai
^CH.R +
; CO. 0.CHg .CHOH. R
Die erfindungsgemäseen Produkte v/erden durch Destillation
unter vermindertem Druck und/oder durch Auskristallisation
aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung
isoliert.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
: GIy cery l-a-( p-bipheny Iy lace ta t)
: GIy cery l-a-( p-bipheny Iy lace ta t)
10,6 g p-Biphenylylessigsäure v/erden in 100 ml Toluol unter
Erwärmen aufgelöst und mit. 4,07 g 2,3-Epo3qypropan-1-ol
{"Glycidol") sowie anschlieesend mit 2 Tropfen Pyridin behandelt. Die Mischung wird bei der Rückflusstemperatur wahrend einer Zeitspanne von 4 Stunden erhitzt, worauf das
Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Ber zvl-
003*85/22
* rüekbleibeBde Feststoff wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert.
Dabei erhält man 9,1 g des Esters (F. 11t°G).
Beispiel 2
(nyceryl-a-(p-biphenylylacetat)
Eine Suspension von 31,8 g p-Biphenylylessigsäure in 60 ml
Methoxyäthanol wird mit einer Lösung von 10,6 g eines
85 $igen Kaliumhydroxyds in 10 ml Wasser behandelt. Die BeMischung
wird leicht zum Auflösen des Kaliumsalzes erwärmt, worauf 22,1 g 3-Chlorpropan-1,2-diol zugesetzt werden. Die
Mischung wird bei der Rückfluss temperatur während einer Zeitspanne von 6 Stunden erhitzt. Der Feststoff v/ird abgekühlt
und in V/asser gegossen, worauf das feste -Produkt gesammelt
wird. Es wird durch Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff gereinigt. Der Schmelzpunkt beträgt 111°0. ;'
Eine Mischung aus 11,2 g (0,15 Mol) 2,3-Spoxypropan-1-ol
(»Glycidol») und 21,2 g (0,1 Mol) p-Biphenylylessigsäure
in 43 ml. A" thy lace tat wird mit 0,4 ml iriäthylamin behandelt,
worauf die lösung bei der Rückfluss temperatur während einer „Zeitspanne von 6 Stunden erhitzt wird. Sie wird dann mit
Ithylacetat auf ein Volumen von ungefähr 280 ml verdünnt und
in einem Kühlschrank abkühlen gelassen. Der Feststoff wird
gesammelt und gegebenenfalls mit kaltem lthylacetat oder
gewaschen. Die Ausbeute beträgt 60 - .70 # (F. 108 - 110°G)
Hach einer Umkristallisation aus Äthylacetät beträgt der '
Schmelzpunkt 117 - 119°C. . .
0098 857 2:2
!than-1,2-diol-1-(p-biphenyIylace tat)
10,6 g p-Biphenylylessigsäure v;erdea in einer Lösung von
4,0 g eines 85 ?$igen Kaliumhydroxydö in 40 Ml 2-Methoxyäthanol
aufgelöst. 16g 2-Chloräthanol werden anschliessend
der Lösung zugesetzt, worauf die Mischung während einer
Zeitspanne von 4 Stunden hei der Rückflusstemperatur erhitzt
wird. Sie wird dann abgekühlt* Das ausgefällte Kaliumchlorid wird atfiltriert und mit einer kleinen Menge Äthanol
gewaschen. i)as mit den V/aschlösungen vereinigte Piltrat wird
anschliessand in V/asser zur Ausfällung des gewünschten Esters
gegossen. Dieser wird gesammelt, hei Zimmertemperatur getrocknet und durch Umkristallisation aus einer Mischung aus
!Tetrachlorkohlenstoff und leichtpetroleum (Kp. 60 - 800C)
sowie durch anschliessende Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff,
allein gereinigt. Die Substanz fällt in einer Ausbeute von 9,6 g an (P. 75 - 780C).
3~öhlprprop^an--1 T 2-dipl-i -Xp-bjjahenvly lace tat)
Eine Lösung von 10,6 g p-Biphenyly!essigsäure und 5,6 g
Epiehlorhydrin in 100 ml Toluol wird mit 1 Sropfen Pyridin
als Katalysator behandelt, worauf die Lösung in einem Dampf
bau während einer Zeitspanne von 16 Stunden erhitzt wird«
Beim Abkühlen wixä die Lösung mit einem gleichen Volumen an
Äther verdünnt und mit irerdüimtem wässrigen Ammoniak extrahiert.
Sine Ansäuremuig des ammoniakalischen Extrakts
liefert 2,6 g einer Mcurfc-veraflderten p-BiphenyIy!essigsäure.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und
0ö9 8 Β 5 / 2*·5.7- ..„
rait was G erfreie η natriumsulfat getrocknet, wobei das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Das
ßurückbleibende hellgelbe Öl wird unter einem Druck von 0,2 mm
destilliert. Dabei erhält man 8,0 g des gewünschten Esters in
Fons eines (ils (Kp.. 204 - 206°C), das sich beim Abkühlen auf
Claims (5)
- Patentansprüche■Verfahren Eur Herstellung von Estern von "p-Biphenylylessigsaure der allgemeinen Formelν /VGH2.6G0 O0CH20 OHOH0H - (I)worin R für Wasserstoff, Methyls, Hydroxymethyl oder- Chlorine thy I stehtj, dadurch gekennzeichnet^ dass p-Biphenylylessigsäure mit einem Chlorhydrin der Formel CH2Ol11CHOH0R (worin R die vorstehend angegebene Bsöewtnag te.ei.tat) oder mit einem Epoxyd der FormelCHn ~ OH(v/orin R die vorstehend angegebene Beaentimg besitzt) in Gegenwart einer Base umgesetzt wird« '
- 2. Verfahren nach Anspruch 1S dsdurch. gelceaazoicteetj dass die p->BiphejiylyleBBigsäure mit den (Jhlorhyöria in Gegenwart eines Äquivalents an Hatrium- oder Khliumliyöroxyd in einem -geeigneten Lösungsmittel mir Urasetaung gebracht wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch geltenazeichMetj, dass das'verwendete Xiöeungsmittel aus 2-Methoxyäthanol oder 2~ Äthoxyäthanol besteht.
- 4. Verfaliren nach Anspruch 2S dadurch gekeaneeichnet, dass die Reaktion .bei der Riickflus8temperatur des Lösungsmittels0 0 9 8 8 5/2257— Q «.während einer Zeitspanne von 1 - 6 Stunden durchgeführi wird,
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Ghlorhydrin zuerst mit einer Lösung von Natrium- oder Ealiuinhydroxyd. in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, worauf das erhaltene Epoxyd isoliert wird,,6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dass das Epoxyd mit p-Biphenylylessigsäure in Gegenwart einer katalytischen Menge an Kaliumhydroxyd, Pyridin oder Sri äthy larain umgesetzt wird,7, Verfahren*naeh Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel bei der Rückfluss temperaturwährend einer Zeitspanne von 1-6 Stunden durchgeführt wird,8, Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, dassdas verwendete Lösungsmittel aus Benzol, loluol oder Ithylaeetat "besteht. x9, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassder hergestellte Ester von p-Biphenylylessigeäure aus Glyceryla-.Cp-bipheny Iy lace tat) besteht.00988 5/22 5 7
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