DE2034375A1

DE2034375A1 - Biphenylylessigsaureester

Info

Publication number: DE2034375A1
Application number: DE19702034375
Authority: DE
Inventors: O Stephenson; A M Wild
Original assignee: BDH Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: BDH Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 1969-07-16
Filing date: 1970-07-10
Publication date: 1971-01-28
Also published as: IE34367L; IE34367B1; GB1275927A; FR2059514B1; FR2059514A1; SE376411B; CH528473A; ZA704629B; BE753551A; NL7010168A

Description

SipUg

Dipl. W ^H- WeicimaTi«, CiH. Pty*· O^r-^K-^FSncke
ng F. A. WeiqkmtiHfl, Uipi.Chfini.B.uuber a Muiiciiaa 27,'fKMstf. 22

Sch/Gl Gase 2861?

BDH Pharmaceuticals Ltd., Edinburgh / Schottland

Jj^"

Die Erfindung betrifft organische Verbindungen und bezieht sich insbesondere auf Ester von p-Biphenylylessigsäure mit mehrwertigen Alkoholen.

. Es wurde festgestellt, dass diese Verbindungen eine hohe

antiinf laminat or is ehe Aktivität besitzen und im Vergleich zu * der Stammsäure den weiteren Vorteil bieten, dass sie neutrale Verbindungen mit einer erhöhten Löslichkeit in Wasser sind.

Diese Faktoren machen diese Verbindungen für eine orale

Verabreichung geeignet. ·

So ist beispielsweise ölyceryl-a-(p~biphenylyl)-acetat (I| Bs CH₂OH) bei einer Durchführung des Rattenpfoten-Karrageenin-lests sowie des Standara-Meersehweinchert-W-

4-jMW j^ fa

000885/2257

Ery, them-Tests aktiv. Bei einer Durchführung des Erythem-Tests zeigt eine orale Verabreichung, dass, die antiinflamrnatorische Aktivität ungefähr um das 6-fache grosser ist als diejenige von Phenylbutazon, daa als Standard verwendet-wird. Die IDt-Q ist bei Mäusen gröaser als 1600 mg/kg, Bs handelt sich folglich um ein antiinflammatorisches Mittel mit einer guten Wirksamkeit.

Ferner fällt in den Rahmen der Erfindung die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung dieser Ester von p-Biphenylylessigsäure der folgenden Formel (i). Einige dieser Ester können in optisch aktiven !Formen vorliegen. Die Erfindung erfasst sowohl die optisch aktiven Formen als auch die racemischen Mischungen.

Ferner v/erden durch die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen der erfindungsgeinässen an tiinf laminator is chen Produkte in Mischung mit einem oder mehreren festen oder flüssigen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern zur Verfugung gestellt. * .

Durch die Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von.-·. Estern von p-Biphenylylessigsäure der allgemeinen Formel

λ JHy /"GH₂. CO. 0.CH₂. CHOH₀R (I)

geschaffen, worin R für Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl oder Chlormethyl steht, welches- darin besteht, p~Biphenylyle8Sigsäure mil; einem Chlorhyfeia der Formel CH₂Cl₀CHOH.R (worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitz/^) ",_;;: ■ oder einem Epoxyd der formel

3H R

' ■■ - 3 - ■ .

(worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) in Gegenwart einer Base umzusetzen. Auf diese Yfeise kann p-BiphenyIy!.essigsäure mit einem Chlorhydrin der Formel GH₂Gl.GIIOH,R (worin R die in der Formel I angegebene Bedeutung besitzt) in Gegenwart eines Äquivalents an Natriumoder Kaliumhydroxyd in einem geeigneten !lösungsmittel, beiopielsv/eiPs 2-Kethoxyethanol oder 2-Äthoxyäthanol, umgesetzt werden, wobei die Reaktion vorzugsweise bei der Rückfluss tempera tür des Lösungsmittels während einer Zeitspanne von 1 - β Stunden durchgeführt wird. Die Reaktion verläuft nach .folgenden Schema:

\ \-(\ VgH₂COOH+ CH₂Ol. CHOH.R + HaOH-*

^v /-4 \-CH₂.C0,0«CH.₂.CH0H,R + HaCl +

Wahlv/eise kann das Chlorhy drin QHgCl, CHOH. H zuerst mit einer Lösung von natrium- oder Kalitunhyäroxyä i« einem geeigneten j beispielsweise Methanol, umgesetzt werden,

woraui das erhaltene Epoxyd ^O isoliert wird.

CH₂.OH R .-'■■■·'·

ClCH₂.CHOH.R + ITaOH-» CH₂.CH.R + RaCl + H₂O

(worin B die in Zusamnenhang »it der Formel I angegebene Btdeutung besitzt).

Epoxyd, das in der vorstehend beschriebenen Weise oder

anderweitig hergestellt wird) kann mit p-Biphenylylessigßäure in Gegenwart einer katalytischen Menge einer.Base, "beispielsweise Kaliumhydroxyd, Pyridin oder Triethylamin♦ umgesetzt v/erden. Es ist gewöhnlich, zweckmässig, diese Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel durchzuführen, beispielsweise in Benaol, Toluol oder Äthylacetat, und zwar bei der Rtickflusstemperatur während einer Zeitspanne von 1 - 6 Stunden. Die Reaktion verläuft nach folgendem Sehemai

^CH.R +

; CO. 0.CHg .CHOH. R

Die erfindungsgemäseen Produkte v/erden durch Destillation unter vermindertem Druck und/oder durch Auskristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung isoliert.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
: GIy cery l-a-( p-bipheny Iy lace ta t)

10,6 g p-Biphenylylessigsäure v/erden in 100 ml Toluol unter Erwärmen aufgelöst und mit. 4,07 g 2,3-Epo3qypropan-1-ol {"Glycidol") sowie anschlieesend mit 2 Tropfen Pyridin behandelt. Die Mischung wird bei der Rückflusstemperatur wahrend einer Zeitspanne von 4 Stunden erhitzt, worauf das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Ber zvl-

003*85/22

* rüekbleibeBde Feststoff wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Dabei erhält man 9,1 g des Esters (F. 11t°G).

Beispiel 2 (nyceryl-a-(p-biphenylylacetat)

Eine Suspension von 31,8 g p-Biphenylylessigsäure in 60 ml Methoxyäthanol wird mit einer Lösung von 10,6 g eines 85 $igen Kaliumhydroxyds in 10 ml Wasser behandelt. Die BeMischung wird leicht zum Auflösen des Kaliumsalzes erwärmt, worauf 22,1 g 3-Chlorpropan-1,2-diol zugesetzt werden. Die Mischung wird bei der Rückfluss temperatur während einer Zeitspanne von 6 Stunden erhitzt. Der Feststoff v/ird abgekühlt und in V/asser gegossen, worauf das feste -Produkt gesammelt wird. Es wird durch Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff gereinigt. Der Schmelzpunkt beträgt 111°0. ;'

Beispiel 3 G-Iy ceryl-a-(p-bipheny Jy lace tat)

Eine Mischung aus 11,2 g (0,15 Mol) 2,3-Spoxypropan-1-ol (»Glycidol») und 21,2 g (0,1 Mol) p-Biphenylylessigsäure in 43 ml. A" thy lace tat wird mit 0,4 ml iriäthylamin behandelt, worauf die lösung bei der Rückfluss temperatur während einer „Zeitspanne von 6 Stunden erhitzt wird. Sie wird dann mit Ithylacetat auf ein Volumen von ungefähr 280 ml verdünnt und in einem Kühlschrank abkühlen gelassen. Der Feststoff wird gesammelt und gegebenenfalls mit kaltem lthylacetat oder gewaschen. Die Ausbeute beträgt 60 - .70 # (F. 108 - 110°G) Hach einer Umkristallisation aus Äthylacetät beträgt der ' Schmelzpunkt 117 - 119°C. . .

0098 857 2:2

Beispiel 4

!than-1,2-diol-1-(p-biphenyIylace tat)

10,6 g p-Biphenylylessigsäure v;erdea in einer Lösung von 4,0 g eines 85 ?$igen Kaliumhydroxydö in 40 Ml 2-Methoxyäthanol aufgelöst. 16g 2-Chloräthanol werden anschliessend der Lösung zugesetzt, worauf die Mischung während einer Zeitspanne von 4 Stunden hei der Rückflusstemperatur erhitzt wird. Sie wird dann abgekühlt* Das ausgefällte Kaliumchlorid wird atfiltriert und mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen. i)as mit den V/aschlösungen vereinigte Piltrat wird anschliessand in V/asser zur Ausfällung des gewünschten Esters gegossen. Dieser wird gesammelt, hei Zimmertemperatur getrocknet und durch Umkristallisation aus einer Mischung aus !Tetrachlorkohlenstoff und leichtpetroleum (Kp. 60 - 80⁰C) sowie durch anschliessende Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff, allein gereinigt. Die Substanz fällt in einer Ausbeute von 9,6 g an (P. 75 - 78⁰C).

Beispiel 5

3~öhlprprop^an--1 _T 2-dipl-i -Xp-bjjahenvly lace tat)

Eine Lösung von 10,6 g p-Biphenyly!essigsäure und 5,6 g Epiehlorhydrin in 100 ml Toluol wird mit 1 Sropfen Pyridin als Katalysator behandelt, worauf die Lösung in einem Dampf bau während einer Zeitspanne von 16 Stunden erhitzt wird« Beim Abkühlen wixä die Lösung mit einem gleichen Volumen an Äther verdünnt und mit irerdüimtem wässrigen Ammoniak extrahiert. Sine Ansäuremuig des ammoniakalischen Extrakts liefert 2,6 g einer Mcurfc-veraflderten p-BiphenyIy!essigsäure. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und

0ö9 8 Β 5 / 2*·5.7- ..„

rait was G erfreie η natriumsulfat getrocknet, wobei das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Das ßurückbleibende hellgelbe Öl wird unter einem Druck von 0,2 mm destilliert. Dabei erhält man 8,0 g des gewünschten Esters in Fons eines (ils (Kp.. 204 - 206°C), das sich beim Abkühlen auf

Claims

Patentansprüche■

Verfahren Eur Herstellung von Estern von "p-Biphenylylessigsaure der allgemeinen Formel

ν /VGH₂.6G₀ O₀CH₂₀ OHOH₀H - (I)

worin R für Wasserstoff, Methyls, Hydroxymethyl oder- Chlorine thy I stehtj, dadurch gekennzeichnet^ dass p-Biphenylylessigsäure mit einem Chlorhydrin der Formel CH₂Ol₁₁CHOH₀R (worin R die vorstehend angegebene Bsöewtnag te.ei.tat) oder mit einem Epoxyd der Formel

CHn ~ OH

(v/orin R die vorstehend angegebene Beaentimg besitzt) in Gegenwart einer Base umgesetzt wird« '
2. Verfahren nach Anspruch 1_S dsdurch. gelceaazoicteetj dass die p->BiphejiylyleBBigsäure mit den (Jhlorhyöria in Gegenwart eines Äquivalents an Hatrium- oder Khliumliyöroxyd in einem -geeigneten Lösungsmittel mir Urasetaung gebracht wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch geltenazeichMetj, dass das'verwendete Xiöeungsmittel aus 2-Methoxyäthanol oder 2~ Äthoxyäthanol besteht.
4. Verfaliren nach Anspruch 2_S dadurch gekeaneeichnet, dass die Reaktion .bei der Riickflus8temperatur des Lösungsmittels

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— Q «.

während einer Zeitspanne von 1 - 6 Stunden durchgeführi wird,
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Ghlorhydrin zuerst mit einer Lösung von Natrium- oder Ealiuinhydroxyd. in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, worauf das erhaltene Epoxyd isoliert wird,

,6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dass das Epoxyd mit p-Biphenylylessigsäure in Gegenwart einer katalytischen Menge an Kaliumhydroxyd, Pyridin oder Sri äthy larain umgesetzt wird,

7, Verfahren*naeh Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel bei der Rückfluss temperaturwährend einer Zeitspanne von 1-6 Stunden durchgeführt wird,

8, Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, dass

das verwendete Lösungsmittel aus Benzol, loluol oder Ithylaeetat "besteht. ^x

9, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

der hergestellte Ester von p-Biphenylylessigeäure aus Glyceryla-.Cp-bipheny Iy lace tat) besteht.

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