DE2029756A1

DE2029756A1 -

Info

Publication number: DE2029756A1
Application number: DE19702029756
Authority: DE
Priority date: 1969-06-17
Filing date: 1970-06-16
Publication date: 1971-01-07
Also published as: US3641128A; ZA704088B; FR2052980B1; CH537366A; DE2029756C3; DE2029756B2; BE752042A; IL34651A; FR2052980A1; ES380714A1; NL7007536A; IL34651A0; GB1252248A

Description

Bieyclo-^2, 2»27-octan-i-oarbonaäure-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue antifibrinolytiache Verbindung und ein Verfahren zum Bekämpfen gewisser hämmorrhagiaoher Zustände und anderer Störungen, die sich als Folge eines pathölcgiaoben, fibrinolysischen Zustandea in den Patienten ergeben. Inabeaondere betrifft die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Struktur

H H₂NOH

COCH

in der B Niedrigalkyl bedeutet, und die pharmazeutisch annehmbaren Saite davon. Sans besonder« betrifft die Erfindung die Verhinderung oder Behandlung eines pathologischen fibrinolytisohen Zustanden in Patienten durch orale Verabreichung von 1 bis 20 und vorzugsweise von 2 bis 8 mg/kg Körpergewicht je

- r-

009882/2219

BAD ORIGINAL

Tag der oben angegebenen Verbindungen während variierend©!⁵ Behandlungsperioden·

Die Auflösung von Fibrinablagerungen in Säugetieren 1st auf die Lysis dieser Ablagerungen durch das Enzym Plasmin (Fibrinolysin) zurückzuführen» das im Blut aus Plasminogen gebildet wird, das ebenfalls im Blut vorhanden ist. Diese Umwandlung von Plasminogen in Plasmin wird durch Aktivatoren im Blut gefördert, und es scheint, dass eine übermässige fibrinolytische Wirksamkeit von einer zu grossen Menge solcher Aktivatoren herrührt. Wenn zuviel Plasmin vorhanden ist, wird das Gerinnungesystem des Blutes unausgeglichen, lebensfähige Gerinnsel können nicht aufrechterhalten werden, und Hämorrhagie kann sieh daraus ergeben. Diese Situation 1st als fibrinolytisöher Zustand bekannt. Andere Enzymsysteme (das helsst die JCallikreine, Komplement) können ebenfalls in unerwünschter Weise aktiviert werden, wenn ein solcher Zustand vorliegt.

Antifibrinolytische Mittel, das helsst Heilmittel, welche die Aktivierung von Plasminogen, die zur Bildung von Plasmin führt, hemmen, haben seit kurzem an Interesse gewonnen» Man nimmt an, dass diese antifibrinolytischen Mittel in die Funktion der Aktivatoren, Plasminogen in Plasmin umzuwandeln, eingreifen. Zu den klinischen Verwendungen solcher Heilmittel gehören ihre Verabreichung an Porsonen, die sich verschiedenen Arten von chirurgischen Singriffen (wie Herz-Lungen- und Prostata-Chirur-, gie) unterziehen, ihre Verwendung bei Hamorrhagie-Problemen, die bei der Entbindung auftreten, Menorrhagie und viele andere in der Literatur vorgeschlagene Verwendungen (vergl. z.B. Nüssen, Aota Medien S ο and. Supp» 448, Band 180, 1966).

009882/2219

BAD ORIGINAL

13 080 1

Ein antifibrinolytieöhes Standardmittel, gegen das neuere Mittel im allgemeinen geprüft und mit dem sie verglichen werden, ist Epsilon-Aminocapronsäure, die als EACA bekannt ist. Ein Mangel dieses Mittels sind die sehr hohen Dosierungen gewesen, welche notwendig sind (in manchen Fällen 3 bis 6 g oder mehr alle 4 bis 6 Stunden). Auch wurden Nebenwirkungen, wie Schwindel, Übelkeit und Diarrhöe, beobachtet. Zn neuerer Zeit wurden zwei weitere wirksame Mittel beschrieben, nämlich trans^-Arainomethylcyelohexan-earbonsäure (AMCHA) und 4-Aminome thy !.benzoesäure (PAMBA). Von jedem dieser Mittel wird berichtet, dass es sowohl bei in vitro als auch bei in vivo Untersuchungen wirksamer als EACA ist (vergleiche beispielsweise Anderssen et al Scand. J. Haemat. (1965) £, 230 und Melander et al Acta Pharmacol, et Eoxicol 22 340 (1965); in beiden Ilteraturstellön wird AMCHA erörtert.

Es wurde eine neue Klasse, von Acyclischen Arainomethyl-oarbons&uren gefunden» die in Tests, die im wesentlichen dieselben sind wie diejenigen, von denen bekannt ist/ dass sie mit klinischen Ergebnissen in Wechselbeziehung stehen» eine Aktivität zeigen, die etwa 50 mal so gross ist wie diejenige von EACA. Es wurde somit auch ein verbessertes antifibrinolytisohes therapeutisches Behandlungsverfahren gefunden, das viel geringere Arzneimitteldosen verlangt.

Die neue, erfindungsgemässe Verbindung hat die allgemeine Struktur

COOH

009882/2219 bad original

13 08O₁.

in der R Niedrigalkyl bedeutet. Die Verbindung kann als Haoemat oder als das d- oder 1-Xsomere verwendet werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindung zeigen ebenfalls antifibrinolytische Wirksamkeit.

Durch die vorliegende Erfindung wird auch ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Struktur

R H₂NOH —4^ X ^ COOH

bereitgestellt» gemäss dem eine Verbindung der Struktur

COOH

in der R Niedrigalkyl bedeutet, katalytisch hydriert wird. Die Hydrierung wircl unter herkömmlichen Bedingungen im allgemeinen in (regenwart eines Katalysators, wie Platin, durchgeführt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Niedrigalkylgruppe R, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen kann, entweder Methyl oder Äthyl.

Die Verbindung wircl bei dem erfindungsgemässen Verfahren entweder durch orale oder Intravenöse Verabreichung angewandt, obgleich der orale Weg bevorzugt wird. Die Ester und Amide dieser Verbindungeklassen selbst sind in vitro nicht sehr aktiv;

- 4 -009882/2219

jedoch verursacht die Wirkung von Enzymen in vivo die langsame Freisetzung der hochaktiven Aminosäuren, .wodurch-erreicht wird) dass das Arzneimittel im Körper längere Zeit zur V©r-..' fügung steht. Dies ist wegen der Keigung dieser Arzneimittel,; im Urin schnell ausgeschieden zu werden» wichtig. Solche Amiae und Ester sind als in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallend anzusehen, da die erfindungsgemSsse Verbindung ftir.das innerhalb des Körpers hervorgerufene Ergebnis verantwortliefe ist.

Die erfindungsgemasse Verbindung kann in einem Mittel, eteg irgendeinen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, in form von Pillen, Tabletten, oder Kapseln zur Anwendung kos»©»» Me pharmazeutisch annehmbaren Salsse (sowohl diejenigen ier leinogruppe - wie das Hydrochlopii, Hydrobronid, Sulfats Ctitgtst® Tartrat und so weiter, als auch diejenigen, iei³ ößyfeösfc^t^pe - wie die Alkali-, Erdalkali- und so. weiter .-Salze) eise! leicht verwendbar, insbesondere in. injizierbar« Mittel».

Die Erfindung kann durch die folgenden Beispiele veranschaulicht werden.

Beispiel 1

Raeemische 4-

aäure . _{1 n}

A. 4-Carbomethoxybioyolo-^, 2, Sj7-Qct-2«en«1-carbon

Chlorid. . . , _t . _t

Eine lösung von 5*0 g (0,024 Mol)

oot-2-en-1,4-di carboxy la t /It. W, Baker und L. M. Stockt J· Org.

ChetB. 2£ 3344 (1967J7 i» 20 el Thionylchlorid wird 3 Stunden

009882/2219 ' ' ' bad original

aii.f

bei Wasserdampf

fen mit 3 bis 20 ml-Aateilea

sigkeit Ι® Vakuum destilliert» Sfaa ©i%Ilt

farblosen Flüssigkeit (8p. 97°

Bine Miaehnag aus 0_g42 g. (O₉OI? Mol) 2 ml trockenen Bemzols unü. 0₉1 Ml afe ao lange e.irf Eüokfl^sstempsr&tur @Ai^t₉ läis ia® sieh aufznlöeea beginnt_e %n. 11®ι@ιι l@aKi@asg@ais©fe Verlauf von 30 Minutes eiae Ilisetaag üb© 2₉?2 g (O₉ Dilltiiyl-iialoiiat₉ O₅? al üfes@liät©a Itteaols Mai 5 al

gegelben. Naeh 3-sttimöig©a ii©i©B liölies lapiesiiiia mifgelisto Sam tropische

das Yoluiiea wi

ven 3,43

n-1-öarbeislMf^>©©iil®E^äli iss, fluaetemperatiir ia füflamf® v©ia Sieden unter ltekflmes ulte©mä das viseose Geslsefa, la 10© al was8erstoff@äure gegoasea«, 11© gebe» nach den Uasolies, ait u 4,5 g einer farblose» keine Säure chi oridU-ohne Reinigung
einer Mischung w&b 25 OhI orwas s θ rat of fs tore fen bleiben 1$83 g

äats© uoisiüo®

009882/2219 ^BAd

zurück, der an Silicagel (CHClj-Eluierungsmittel) ehromatographiert wird, um eine geringere, eich langsamer bewegende Verunreinigung zu entfernen. Das ehromatographierte Material wird aus Benzol-Hexan umkriatalliaiert und liefert einen weissen, kristallinen Feststoff (Pp. 165,5-168° C).

0. 4-(Ot.-Oximinoäthyl)-bicyclo-^',2,27-oct-2»en-1-carbonsäure

Eine Mischung aus 0,52 g (7,5 mMol) Hydroxylaminhydroehlorid, 3 ml absoluten Xthanols und 3 ml Pyridin wird 5 Minuten lang auf einem Wasserdampfbad unter Rückflußs gekocht· Zu diesem Reaktionsgemisch werden 0,49 g (2,5 mMol) 4°Aeetylbicyelo- ^»2,2^-oet«-2-en~i-carbonsäure gefügt. Haeh 3 Stunden bei Rückfluss tempera tür wird das meiste Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und dann wird der Rückstand mit 30 ml kalter 3 η Chlorwassera toff säure gerührt. Der erhaltene, kristalline Festetoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Gewicht: 0,44 g (85 #); Fp. 242-245°C Das Material wird aus 95 #igem Äthanol oder Äthylaoetat umkristallisiert (Fp. 245-247° C).

D. dl-4-(O< -AminoäthylJ-biöyclo-^^.^-oetan-i-carbGnsäurehydrochloric!

Zu einer Lösung von 270 mg (1,29 mMol) 4°(<X-Öximinoäthyl)-bicyclo-^,2,27-oet-2-en-i-carbonsäure in 50 ml 90 #Lgen Äthanols werden 0,5 ml 6,0 η Chlorwasserstoffsäure und 50 mg Platin oxid gegeben. Das Gemisch wird in einer Parr-Hydrierungsapparatur bei einem Druck von 1>92 kg/cm² (30 lbs./in²) und bei 25° C 3 Stunden lang geschüttelt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen bleibt ein weisser Feststoff zurück, der aus Äthanol-Äther umkristallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 240 mg (80 ^)

0098 82/2219

BAD

13 080 ü> '· ' ■

Bas Material, das niefet »Alicia, hygroskopiseh ist, wirö Umkristallisieren aus Ättenol-Ittter gereinigt und für die Analyse bei 110° 0 im faku» getrocknet (Ep. 313*5=315° C un ter Zersetzung).

BeIa¹ PLe₁I₁ 2

Die Verbindung wird in ¥itro untersteht s» indem di© Wirkung des Inhibitors bei versehiedenen Konzentrationen auf die Lysis-Zeiten eines Pitorln-Gterlnnsele bei koastanter Konzentration von Streptokinase in plasminogenreiehern Plasma gemessen wird. Es wird die Inhibitor-Konzentration abgeschätzt, welche die geometriaöh© mittler© Lysis-Zeit um 50 # erhöht. Epsylon-Aminoeapronsäure. (EAOA) wird als Standard verwendet, und die relativen Wirksamkeiten werden mit den folgenden Ergebnissen erhalte ig

relative in vitro - Aktivi-Verbindung _ ______ tat __

A. Vergleiohsverbindung (Gewichtsbasis)

. EACA ' 1,0

B. Heue Verbindung

4^(Of-Aminoathyl)~bicyclo- 50

~% 2,27-octan-1 -ear'&onsätire

Aufgrund der Lektüro der vorstehenden Beschreibung liegen für den Fachmann viale andere äquivalente Abwandlungen der Erfindung auf der Hand, ohne dass vom Erfindungskoneept abgewichen wird.

009882/2219

BAD ORIGINAL

Claims

13 080

16. Juni 1970

Patentansprüche

/ 1J Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe Verbindungen der

\ ' Formel

in der R Niedrigalkyl bedeutet, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.

2. ^

3. Racemisehe 4- (OC -Aminoäthy1) -bioyolo-^, 2,27-octan-1 -carb onsäure.

4. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen gemass Anspruch 1.

5. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Struktur

H₂NOH-

COOH

dadurch gekennzeichnet,dees man eine Verbindung der Struktur

in der R Niedrlgalkyl bedeutet» katalytisch hydriert»

6* Hellmittel zur Behandlung von hämorrhagischen Zuständen und anderen verwandten Störungen« die sich aus einem patho= logischen fibrlnolytlschen Zustand im Patienten ergeben* gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Struktur

COOH

in der R Niedrlgalkyl bedeutet, oder den pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindung.

- 10 -

001882/2219