DE69508600T2

DE69508600T2 - Phenyl-oxo-alkyl-(4-piperidinyl) benzoatderivate

Info

Publication number: DE69508600T2
Application number: DE69508600T
Authority: DE
Inventors: Jean-Paul Bosmans; Georges Van Daele; Marc Verdonck
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1994-09-27
Filing date: 1995-09-19
Publication date: 1999-11-25
Anticipated expiration: 2015-09-20
Also published as: BR9509035A; JP3862750B2; KR100388255B1; AU3608095A; WO1996010026A1; AU702846B2; CN1160401A; ZA958086B; ATE178064T1; ES2133805T3; DE69508600D1; RU2154634C2; JPH10506117A; DK0784619T3; CN1068881C; CA2200579C; CA2200579A1; FI971273A0; EP0784619A1; FI971273A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzoatderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese neuen Verbindungen enthalten, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen und Zusammensetzungen und deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Beschwerden, bei denen das Bewegungsvermögen des Dickdarms herabgesetzt ist.
Aus unserer am 26. September 1990 veröffentlichten EP-0,389,037-A sind N-(3-Hydroxy-4- piperidinyl)(dihydrobenzofuran- oder dihydro-2H- benzopyran)carboxamidderivate, die das Bewegungsvermögen des Magen-Darm-Trakts stimulieren, bekannt. Aus unserer am 11. September 1991 veröffentlichten EP-0, 445, 862-A sind N-(4-Piperidinyl) (dihydrobenzofuran- oder dihydro-2H- benzopyran)carboxamidderivate, die ebenfalls das Bewegungsvermögen des Magen-Darm-Trakts stimulieren, bekannt. Aus der am 4. März 1993 veröffentlichten WO 93/03725 (SmithKline Beecham) ist allgemein die Verwendung von Estern der allgemeinen Formel X-CO-Y-Z, in der X ein substituiertes Phenyl, Y Sauerstoff und Z ein substituierter Piperidinrest sein kann, als 5HT&sub4;- Rezeptorantagonisten bekannt. Aus der am 28. April 1994 veröffentlichten WO 94/08995 (SmithKline Beecham) sind allgemein zum Beispiel substituierte 7-Benzofurancarboxylate, die ebenfalls als 5HT&sub4;-Antagonisten wirken, bekannt. Die letztgenannten beiden Patentanmeldungen beschreiben die Verwendung der als 5HT&sub4;-antagonistisch wirksamen Verbindungen zur Behandlung von Reizkolon (irritable bowel syndrome, IBS), insbesondere den bei IBS auftretenden Durchfallerscheinungen.
Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, daß die vorliegenden neuen Verbindungen eine beweglichkeitsfördernde Wirkung auf den Darm aufweisen. Die hier geoffenbarten Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Beschwerden, bei denen das Bewegungsvermögen des Darms, insbesondere des Dickdarms, herabgesetzt ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzoatderivate der Formel
ihre N-Oxidformen, ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und ihre stereochemisch isomeren Formen, in der:
R¹ Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkylsulfonylamino bedeutet;
entweder R² Wasserstoff und R³ C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;Alkinyl bedeuten; oder
R² und R³ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel
-CH=CH- (a)
-(CH&sub2;)&sub2;- b) oder
-(CH&sub2;)&sub3;- (c) bilden;
wobei in den zweiwertigen Resten der Formel (a), (b) oder (c) ein oder zwei Wasserstoffatome durch C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl ersetzt sein können;
Alk C&sub1;&submin;&sub6;Alkandiyl bedeutet;
R&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy bedeutet;
R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy bedeuten; oder
R&sup5; und R&sup6; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel
oder
-O-(CH&sub2;)m-O- (f);
bilden können;
R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl bedeuten;
R¹&sup0; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxycarbonyl bedeutet; und
m 1 oder 2 bedeutet.
In den obengenannten bzw. folgenden Definitionen bedeutet Halogen allgemein Fluor, Chlor, Brom und Iod; C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl definiert geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, 1-Methylethyl, 2- Methylpropyl usw.; C&sub2;&submin;&sub6;Alkenyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Ethenyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 3-Hexenyl usw.; C&sub2;&submin;&sub6;Alkinyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Dreifachbindung und mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Ethinyl, 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 3-Hexinyl usw.; C&sub1;&submin;&sub6;Alkandiyl definiert zweiwertige geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3- Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl und 1,6-Hexandiyl.
Unter den obengenannten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen versteht man die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) bilden können. Letztere können zweckmäßig durch Behandeln der Basenform mit solch einer geeigneten Säure erhalten werden. Zu geeigneten Säuren zählen zum Beispiel anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren, oder organische Säuren wie zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p- Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche. Außerdem umfaßt der Ausdruck Additionssalz im vorliegenden Zusammenhang die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze bilden können. Beispiele solcher Solvate sind Hydrate, Alkoholate und ähnliche. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandeln mit einer Base in die freie Basenform überführt werden.
Durch den Ausdruck "stereochemisch isomere Formen" werden im vorliegenden Zusammenhang alle möglichen isomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) aufweisen können, definiert. Falls nicht anders erwähnt oder angegeben bedeutet die chemische Bezeichnung von Verbindungen die Mischung aller möglicher stereochemisch isomerer Formen, wobei die Mischungen alle Diastereomere und Enantiomere der Molekülgrundstruktur enthalten. Insbesondere können Stereogenitätszentren die R- oder S-Konfiguration aufweisen, Substituenten an zweiwertigen zyklischen (teilweise) gesättigten Resten können entweder die cis- oder trans-Konfiguration aufweisen, und C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenylreste können die E- oder Z-Konfiguration aufweisen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihrer tautomeren Form vorliegen. Obwohl nicht ausdrücklich bei der obengenannten Formel angegeben, sollen solche Formen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel (I), in der R&sup5; und R&sup6; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel (d) bilden, in der R&sup8;, R&sup9; oder beide Wasserstoff bedeuten, in ihrer entsprechenden tautomeren Form vorliegen.
Der Ausdruck N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I) ist so zu verstehen, daß er die Verbindungen der Formel (I) umfaßt, in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zu dem sogenannten N-Oxid oxidiert sind, insbesondere diejenigen N-Oxide, bei denen der Piperidinstickstoff N-oxidiert ist.
R¹ ist geeigneterweise Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor;
R³, außer wenn es zusammen mit R² steht, ist geeigneterweise C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, vorzugsweise Methyl;
stehen R² und R³ gemeinsam, so ist ein zweiwertiger Rest der Formel (b) bevorzugt;
Alk ist geeigneterweise 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl oder 1,4-Butandiyl, vorzugsweise 1,3-Propandiyl;
R&sup4; ist geeigneterweise Wasserstoff oder Methoxy;
R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; sind geeigneterweise Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy oder Chlor, vorzugsweise Methyl, Methoxy oder Wasserstoff; oder
wenn R&sup5; und R&sup6; gemeinsam stehen, ist ein zweiwertiger Rest der Formel (d) oder (e) bevorzugt, insbesondere ein Rest der Formel (d).
Interessante Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ Chlor bedeutet.
Weitere interessante Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R² und R³ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel (b) bilden.
Interessantere Verbindungen sind diejenigen interessanten Verbindungen, in denen Alk 1,3-Propandiyl bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen interessanteren Verbindungen, in denen R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; Methoxy bedeuten.
Ebenfalls bevorzugte Verbindungen sind diejenigen interessanteren Verbindungen, in denen R&sup7; Wasserstoff bedeutet und R&sup5; und R&sup6; gemeinsam einen Rest der Formel (d) bilden, wobei R&sup6; und R&sup9; Wasserstoff bedeuten.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen interessanteren Verbindungen, in denen R&sup5; und R&sup7; Methyl bedeuten und R&sup6; Methoxy bedeutet.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind:
cis-3-Methoxy-1-[4-oxo-4-(3,4,5- trimethoxyphenyl)butyl]-4-piperidinyl-4-amino-5-chlor- 2,3-dihydro-7-benzofurancarboxylat;
1-[4-Oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyl]-4- piperidinyl-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7- benzofurancarboxylat;
1-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-5-yl)-4- oxobutyl]-4-piperidinyl-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7- benzofurancarboxylat; und
1-[4-(4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl)-4-oxobutyl]-4- piperidinyl-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7- benzofurancarboxylat;
ihre stereoisomeren Formen und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Zur Vereinfachung der Strukturdarstellungen der Verbindungen der Formel (I) und bestimmter Zwischenprodukte wird der Rest der Formel
im folgenden durch das Symbol D und der Rest
durch L dargestellt werden.
Bei den folgenden Synthesen lassen sich die Reaktionsprodukte nach allgemein auf diesem Gebiet bekannten Methoden wie zum Beispiel Extraktion, Destillation, Kristallisation, Verreiben und Chromatographie aus der Reaktionsmischung isolieren und gegebenenfalls weiter reinigen.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich dadurch herstellen, daß man ein Piperidin der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) N- alkyliert:
In dem Zwischenprodukt der Formel (III) ist W¹ eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Iod, oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. Methansulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy und ähnliche Abgangsgruppen. Die N-Alkylierungsreaktion von (II) mit (III) wird zweckmäßig nach fachbekannten Alkylierungsverfahren durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch dadurch herstellen, daß man einen Alkohol der Formel (IV), in der R&sup4; und L wie oben definiert sind, mit einer Carbonsäure der Formel (V), in der R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, oder einem ihrer funktionellen Derivate, wie einem Acylhalogenid, einem symmetrischen Anhydrid oder Mischanhydrid oder einem Ester, vorzugsweise einem Aktivester, nach fachbekannten Verfahren verestert.
Es kann zweckmäßig sein, die Aminogruppe des Zwischenprodukts der Formel (V) während der Reaktion zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Nach Beendigung der Veresterung wird diese Aminoschutzgruppe entfernt. Zu geeigneten Schutzgruppen zählen leicht entfernbare Gruppen wie C&sub1;&submin;&sub4;Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxycarbonyl, Phenylmethyl und ähnliche Schutzgruppen.
Verbindungen der Formel (I), in der R&sup5; und R&sup6; gemeinsam vorliegen und einen Rest der Formel (d) bilden, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-d) dargestellt sind, lassen sich dadurch herstellen, daß man ein Zwischenprodukt der Formel (VI) mit 1,1'- Carbonylbis-1H-imidazol oder einem seiner funktionellen Derivate nach fachbekannten Reaktionsverfahren umsetzt.
Verbindungen der Formel (I), in der R&sup5; und R&sup6; gemeinsam vorliegen und einen Rest der Formel (e) bilden, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-e) dargestellt sind, lassen sich dadurch herstellen, daß man ein Zwischenprodukt der Formel (VI), in der sowohl R&sup8; als auch R&sup9; Wasserstoff sind, wobei diese Zwischenprodukte durch die Formel (VI-a) dargestellt sind, mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII) nach fachbekannten Reaktionsverfahren umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch ineinander überführen. Zum Beispiel lassen sich die Verbindungen der Formel (I), in der R¹&sup0; Wasserstoff bedeutet, in Verbindungen der Formel (I), in der R¹&sup0; C&sub1;&submin;&sub6;Alkylcarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxycarbonyl bedeutet, nach fachbekannten N-Acylierungsreaktionen überführen.
Die Verbindungen der Formel (I), in der R³ C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;Alkinyl bedeutet, lassen sich in Verbindungen der Formel (I), in der R³ den entsprechenden gesättigten Alkylrest darstellt, nach fachbekannten Hydrierungsverfahren überführen.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich nach fachbekannten Verfahren zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform auch in die entsprechenden N-Oxidformen überführen. Diese N- Oxidation läßt sich im allgemeinen dadurch durchführen, daß man das Ausgangsmaterial der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Zu geeigneten anorganischen Peroxiden zählen zum Beispiel Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkaliperoxide, z. B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; zu geeigneten organischen Peroxiden zählen zum Beispiel Peroxysäuren wie zum Beispiel Benzolcarboperoxosäure oder halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z. B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z. B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z. B. tert.- Butylhydroperoxid. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser, niedere Alkanole, z. B. Ethanol usw., Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ketone, z. B. 2- Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, sowie Mischungen dieser Lösungsmittel.
Die Zwischenprodukte der Formel (II) lassen sich dadurch erhalten, daß man ein entsprechend substituiertes Piperidin der Formel (VIII) mit einem Säure-Zwischenprodukt der Formel (V) oder einem seiner funktionellen Derivate nach fachbekannten Esterbildungsverfahren derivatisiert und anschließend die Schutzgruppe P nach fachbekannten Verfahren entfernt. P stellt eine leicht entfernbare Schutzgruppe wie C&sub1;&submin;&sub4;Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxycarbonyl, Phenylmethyl und ähnliche Schutzgruppen dar.
Die Herstellung von Säure-Zwischenprodukten der Formel (V) ist aus EP-0,389,037-A bekannt.
Die Zwischenprodukte der Formel (VI-a) lassen sich dadurch herstellen, daß man ein Zwischenprodukt der Formel (IX) mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie zum Beispiel einer Kombination von Platin auf Aktivkohle und Wasserstoff in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran reduziert.
Diese Zwischenprodukte der Formel (IX) lassen sich dadurch herstellen, daß man ein Piperidin der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (X), in der W¹ eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogenatom darstellt, analog zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) aus den Zwischenprodukten (II) und (III) N-alkyliert.
Die Zwischenprodukte der Formel (VIII'), in der P¹ P wie oben definiert sowie Wasserstoff darstellt, lassen sich dadurch herstellen, daß man ein Zwischenprodukt der Formel (XI) nach fachbekannten Verfahren reduziert. Insbesondere lassen sich die Zwischenprodukte der Formel (VIII'), in der R&sup4; C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy bedeutet, wobei diese Zwischenprodukte durch die Formel (VIII'-a) dargestellt werden, und in der R&sup4; und die Hydroxygruppe in cis-Konfiguration vorliegen, dadurch herstellen, daß man ein Zwischenprodukt der Formel (XT-a) mit einem Reduktionsmittel wie substituierten Borhydriden, z. B. Lithium-tris-sek.- butylborhydrid, Kalium-tris-sek.-butylborhydrid, substituierten Aluminiumhydriden, Lithium-tri-tert.- butoxyaluminiumhydrid und ähnlichen in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran reduziert. Es kann von Vorteil sein, die Reaktion bei einer niedrigeren Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur unter -70ºC, durchzuführen. Diese Reduktion läßt sich unter Verwendung von stereochemisch reinen Reaktionsteilnehmern stereospezifisch durchführen.
Die cis- und trans-diastereomeren Racemate der Verbindungen der Formel (I) oder beliebige der weiteren Zwischenprodukte lassen sich auch durch Anwendung fachbekannter Verfahren in ihre optischen Isomere, cis(+), cis(-), trans(+) und trans(-) auftrennen. Diastereoisomere lassen sich durch physikalische Trennungsmethoden wie selektive Kristallisation sowie chromatographische Verfahren, z. B. Gegenstromverteilung, trennen, und Enantiomere lassen sich voneinander durch selektive Kristallisation ihrer diastereoisomeren Salze mit enantiomerenreinen Säuren oder ihren enantiomerenreinen Derivaten trennen.
Die Verbindungen der Formel (I) und die Zwischenprodukte der Formel (II) und (VI), sowie ihre N-Oxidformen, ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze und ihre stereoisomeren Formen wirken vorteilhaft auf die Stimulation des Darmbewegungsvermögens. Insbesondere bewirken die vorliegenden Verbindungen eine wesentliche Steigerung des Bewegungsvermögens des Dünn- und Dickdarms. Diese zuletzt genannten Eigenschaften werden durch die im "Meerschweinchenileum-Coaxialstimulation-Test" und Test zur Prüfung des "Bewegungsvermögens des Dickdarms am wachen Hund" erhaltenen Ergebnisse belegt. Beide Tests sind weiter unten beschrieben. Einige der Verbindungen zeigen auch im "Lidamidin-Test am Hund" Wirksamkeit.
Aufgrund ihrer nützlichen Wirkung auf die Steigerung des Darmbewegungsvermögens lassen sich die vorliegenden Verbindungen für Administrationszwecke in verschiedene Formen bringen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger innig vermischt, wobei dieser Träger je nach der für die Anwendung gewünschten Präparatform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen vorteilhaft in einer vorzugsweise für die orale oder rektale Verabreichung oder Verabreichung durch parenterale Injektion geeigneten Einheitsdosisform vor. Zum Beispiel lassen sich bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform beliebige der üblichen pharmazeutischen Medien, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole usw. für orale Flüssigpräparate wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Haftmittel, Sprengmittel usw. bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten verwenden. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Einheitsdosisformen dar, für die natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für Parenteralzusammensetzungen umfaßt der Träger üblicherweise steriles Wasser, zumindest großteils, obwohl weitere Bestandteile zum Beispiel zur Löslichkeitsverbesserung ebenfalls vorliegen können. Lösungen für Injektionszwecke zum Beispiel lassen sich mit einem Träger herstellen, der Kochsalzlösung, Glucoselösung oder eine Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung enthält. Auch lassen sich Suspensionen für Injektionszwecke herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und ähnliche verwendet werden können. Bei Zusammensetzungen, die sich zur perkutanen Verabreichung eignen, enthält der Träger gegebenenfalls einen Penetrationsförderer und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleinen Mengen beliebiger Zusatzstoffe, die auf der Haut keine wesentliche schädigende Wirkung hervorrufen. Diese Zusatzstoffe können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder bei der Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen als Hilfe dienen. Diese Zusammensetzungen lassen sich auf verschiedene Arten verabreichen, z. B. als Transdermalpflaster, als Spot-on-Aufgußmittel oder als Salbe. Aufgrund ihrer im Vergleich zur entsprechenden Basenform erhöhten Wasserlöslichkeit eignen sich die Säureadditionssalze von (I), (II) oder (VI) offenbar besser zur Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen. Zur leichten Verabreichbarkeit und um Dosiseinheitlichkeit zu gewährleisten, werden die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen besonders vorteilhaft in Einheitsdosisform formuliert. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung bzw. den vorliegenden Ansprüchen betrifft der Ausdruck Einheitsdosisform physikalisch abgeteilte Einheiten, die sich als Dosierungseinheit eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, daß im Zusammenhang mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele solcher Einheitsdosisformen sind Tabletten (darunter auch Tabletten mit Bruchkerbe und Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Lösungen oder Suspensionen für Injektionszwecke, Teelöffel, Esslöffel usw., sowie deren abgeteilte Mehrfache.
In Anbetracht ihrer Fähigkeit, das Bewegungsvermögen des Darmsystems zu stimulieren und insbesondere ihrer Fähigkeit, das Darmbewegungsvermögen zu steigern, eignen sich die vorliegenden Verbindungen zur Normalisierung oder Verbesserung der Darmpassage bei Patienten, die an Symptomen leiden, welche mit einer Störung des Bewegungsvermögens einhergehen, z. B. verringerte Peristaltik des Dünn- und Dickdarms, und zwar allein oder in Kombination mit verzögerter Magenentleerung.
Aufgrund der Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern bereitgestellt, die an Störungen des Bewegungsvermögens des Darmsystems, wie zum Beispiel Verstopfung, Pseudoobstruktion, Darmatonie, postoperative Darmatonie, Reizkolon (IBS), arzneimittelinduzierte verzögerte Passage und insbesondere Beeinträchtigung der Dickdarmpassage, leiden. Dieses Verfahren umfaßt die systemische Verabreichung einer darmstimulierend wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer N- Oxide, eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder einer ihrer möglichen stereoisomeren Formen an Warmblüter. Es wird daher die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) als Arzneimittel bereitgestellt, insbesondere die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Beschwerden, bei denen das Bewegungsvermögen des Dickdarms herabgesetzt ist.
Im allgemeinen wird angenommen, daß eine therapeutisch wirksame Menge von ungefähr 0,001 mg/kg bis ungefähr 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von ungefähr 0,02 mg/kg bis ungefähr 5 mg/kg Körpergewicht beträgt. Auch kann eine Behandlungsmethode darin bestehen, daß man den Wirkstoff nach einem Dosierungsschema von zwei bis vier Gaben pro Tag verabreicht.

Versuchsteil

A. Darstellung der Zwischenprodukte

Beispiel 1

a) Eine Lösung aus 3-Methoxy-1-(phenylmethyl)- 4-piperidinon (44,8 g) in Ethanol (610 ml) wurde portionsweise unter Rühren mit Natriumborhydrid (7,7 g) versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Ganze auf Raumtemperatur gekühlt und noch drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde auf ein Volumen von ungefähr 150 ml eingeengt. Man versetzte mit Wasser (300 ml) und dampfte alles Ethanol ab. Nach dem Kühlen wurde mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde säulenchromatographisch an Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 96/4). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Silicagel abgetrennt (Elutionsmittel: Hexan/CHCl&sub3;/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 50/50/1). Die erste Fraktion wurde gesammelt und das Elutionsmittel abgedampft, wodurch man 11,5 g (25,5%) trans-3-Methoxy-1- (phenylmethyl)-4-piperidinol (Zwischenprodukt 1) erhielt. Die zweite Fraktion wurde gesammelt und das Elutionsmittel abgedampft, wodurch man 7,7 g (17,1%) cis-3-Methoxy-1-(phenylmethyl)-4-piperidinol (Zwischenprodukt 2) erhielt.
a) Eine Lösung von 3-Methoxy-1-(phenylmethyl)-4- piperidinon (4,4 g) in Tetrahydrofuran wurde auf -75ºC gekühlt. Man versetzte tropfenweise mit Lithium-trissek.-butylborhydrid und rührte 2 Stunden bei -70ºC. Bei Raumtemperatur wurde tropfenweise mit 10%-iger Essigsäure (100 ml) versetzt. Das organische Lösungsmittel wurde abgedampft. Der wäßrige Rückstand wurde mit NH&sub4;OH basisch gestellt und dann zweimal mit Diisopropylether extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kurzsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95/5, ansteigend auf 98/2), wodurch man 1,3 g (29,4%) cis-3-Methoxy-1- (phenylmethyl)-4-piperidinol (Zwischenprodukt 2) erhielt.
b) Eine Mischung aus 11,5 g Zwischenprodukt (2) und 150 ml Methanol wurde bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur mit 2 g eines Palladium-auf-Kohle- Katalysators (10%) hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 85/15). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel abgedampft, wodurch man 3,6 g (53%) cis- 3-Methoxy-4-piperidinol als ölartigen Rückstand erhielt (Zwischenprodukt 3).
c) Eine Lösung von Zwischenprodukt (3) (34 g) in Trichlormethan (350 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von Bis(1,1'-dimethylethyl)dicarbonat (65,5 g) in CHCl&sub3; (100 ml) versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit Wasser und Ammoniak und anschließend mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (79 g) wurde säulenchromatographisch an Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/ (CH&sub3;OH/NH&sub3;) 97/3, ansteigend auf 95/5). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 58 g (±)- 1,1-Dimethylethyl-cis-4-hydroxy-3-methoxy-1- piperidincarboxylat (96,4% Rohprodukt) (Zwischenprodukt 4) erhielt.
d) Eine Lösung von Zwischenprodukt (4) (19,4 g) in Tetrahydrofuran (400 ml) wurde mit Natriumhydrid (4 g) versetzt. Es wurde 3 Stunden gerührt und am Rückfluß erhitzt (Lösung I). Eine Suspension von 4- Amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurancarbonsäure (18 g) in Acetonitril (400 ml) wurde mit 1,1'- Carbonylbis-1H-imidazol (13,6 g) versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (400 ml) gelöst, wodurch man Lösung II erhielt. Lösung (II) wurde bei Raumtemperatur in Lösung (I) gegossen, und man rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und H&sub2;O verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kurzsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98/2). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 32 g (±)-cis-1- [(1,1- Dimethylethoxy)carbonyl]-3-methoxy-4-piperidinyl-4- amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurancarboxylat (87%) erhielt (Zwischenprodukt 5).
e) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (5) (32 g) in Tetrahydrofuran (500 ml) und Salzsäure (50 ml) wurde 30 Minuten gerührt und am Rückfluß erhitzt. Es wurde abgekühlt und mit NH&sub4;OH basisch gestellt. Die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Tetrahydrofuran extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 93/7). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuum; 80ºC), wodurch man 6,4 g (±)- cis-3-Methoxy-4-piperidinyl-4-amino-5-chlor-2,3- dihydro-7-benzofurancarboxylat (26%) erhielt (Zwischenprodukt 6).

Beispiel 2

a) Eine Mischung aus 4-Amino-5-chlor-2,3- dihydro-7-benzofurancarbonsäure (4,3 g) in Thionylchlorid (100 ml) und CHCl&sub3; (200 ml) wurde 2 Stunden gerührt und am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Man versetzte mit Toluol und dampfte wiederum ein, wodurch man 4,8 g 4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-7- benzofurancarbonylchlorid (100% Rohprodukt) erhielt (Zwischenprodukt 7).
b) Eine Lösung von 1,1-Dimethylethyl-4-hydroxy- 1-piperidincarboxylat (4,02 g) und N,N-Dimethyl-4- pyridinamin (3,7 g) in Dichlormethan (200 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. In diese Lösung wurde eine Lösung von Zwischenprodukt (7) (4,8 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) gegossen. Es wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser, einer 5%-igen NaOH-Lösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (7,4 g) wurde säulenchromatographisch an Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98/2). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch man 4,7 g 1,1-Dimethylethyl-4- [[(4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7- benzofuranyl)carbonyl]oxy]-1-piperidincarboxylat (59%) erhielt (Zwischenprodukt 8).
c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (8) (7 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Salzsäure (20 ml) wurde 2 Stunden gerührt und am Rückfluß erhitzt. Es wurde abgekühlt und mit NH&sub4;OH basisch gestellt. Die organische Schicht wurde abdekantiert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 92/8). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (5,5 g) wurde nochmals durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (Säule: 200 g Kromasil; 10 um; 100 A; Elutionsmittel: (0,5% NH&sub4;OAc in Wasser)/Methanol 70/30) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und mit NH&sub3;/CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der Extrakt wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuum; 70ºC), wodurch man 2,60 g 4-Piperidinyl-4-amino-5- chlor-2,3-dihydro-7-benzofurancarboxylat (54%) erhielt (Zwischenprodukt 9).

Beispiel 3

a) Eine wie in US-3,657,267 beschrieben hergestellte Mischung aus Cyclopropyl(4-amino-3- nitrophenyl)methanon (80 g) und konzentrierter HCl (420 ml) wurde 30 Minuten gerührt und am Rückfluß erhitzt. Es wurde abgekühlt und mit Wasser versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 80 g (84,5%) 1- (4-Amino-3-nitrophenyl)-4-chlor-1-butanon erhielt; Fp. 150ºC (Zwischenprodukt 10).
b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (9) (14,8 g), Zwischenprodukt (10) (12,13 g) und N,N- Diethylethanamin (8,3 ml) in N,N-Dimethylformamid (150 ml) wurde 20 Stunden bei ± 70ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und die entstandene Mischung wurde zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 90/10). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (10 g) wurde aus Diisopropylether umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 8,3 g (33%) 1-[4-(4-Amino-3-nitrophenyl)-4-oxobutyl]-4- piperidinyl-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7- benzofurancarboxylat erhielt (Zwischenprodukt 11).
c) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (11) (8,2 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde mit Platin auf Aktivkohle (5%) (2 g) als Katalysator hydriert. Nach der H&sub2;-Aufnahme (3 Äquiv.) wurde vom Katalysator über Dicalite abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und diese Mischung wurde zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (8 g) wurde säulenchromatographisch an Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 92/8). Die reinen Fraktionen wurde gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (7,5 g) wurde aus CH&sub3;CN umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 5,43 g (70,5%) 1-[4-(3,4- Diaminophenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl-4-amino-5- chlor-2,3-dihydro-7-benzofurancarboxylat erhielt; Fp. 173,4ºC (Zwischenprodukt 12).

B. Darstellung der Endverbindungen

Beispiel 4

Eine Mischung aus Zwischenprodukt (6) (2,3 g), 4-Chlor-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-butanon (2 g), Natriumcarbonat (2,1 g) und Kaliumiodid (katalytische Menge) in 4-Methyl-2-pentanon (150 ml, zuvor über MgSO&sub4; getrocknet) wurde über Nacht gerührt und am Rückfluß erhitzt. Es wurde abgekühlt, mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;, ansteigend auf CH&sub2;Cl&sub2;/ (CH&sub3;OH/NH&sub3;) 97/3). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit Ethandisäure (0,6 g) in das Ethandisäure-Salz umgewandelt. Die Mischung wurde aufgekocht und dann abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert. Der Niederschlag wurde in wäßrigem NH&sub4;OH/CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde mit kochendem Diisopropylether verrührt und abgekühlt, und der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuum; 80ºC), wodurch man 1,10 g (±)-cis- 3-Methoxy-1-[4-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyl]-4- piperidinyl-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7- benzofurancarboxylat (28%) erhielt; Fp. 132,3ºC (Verbindung 1).
Auf ähnliche Weise wurden auch folgende Verbindungen hergestellt:
1-[4-Oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyl]-4- piperidinyl-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7- benzofurancarboxylat-ethandioat (1 : 1); Fp. 177,8ºC (Verbindung 2);
1-[4-(4-Ethylphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl-4-amino- 5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurancarboxylat; Fp. 121,3ºC (Verbindung 3);
1-[4-(3,5-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl-4- amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurancarboxylat; Fp. 122,6ºC (Verbindung 4);
1-(4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl-4- amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurancarboxylat; Fp. 156,3ºC (Verbindung 5);
1-[4-(4-Methoxyphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl-4- amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurancarboxylat; Fp. 136,4ºC (Verbindung 6);
1-[4-(4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl)-4-oxobutyl]-4- piperidinyl-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7- benzofurancarboxylat-(E)-2-butendioat(1 : 1); Fp. 171,2ºC (Verbindung 7).

Beispiel 5

Eine Lösung von Natriumhydrid (0,4 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) (Lösung I) wurde unter N&sub2; mit 4-(4-Hydroxy-1-piperidinyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- 1-butanon (3,3 g) versetzt. Eine Mischung von 5-Amino- 6-chlor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-8-carbonsäure (2,14 g) und 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (2 g) in Acetonitril (100 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst (Lösung 1I). Lösung (II) wurde bei Raumtemperatur in Lösung (I) gegossen und der Ansatz wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan/ (CH&sub3;OH/NH&sub3;) 50/42/3). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (2,3 g) wurde mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie an Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 90/10). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (1,2 g) wurde aus Diisopropylether umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,93 g 1-[4-Oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyl]-4- piperidinyl-5-amino-6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzopyran- 8-carboxylat (17%) erhielt; Fp, 112,7ºC (Verbindung 8).
Auf ähnliche Weise wurden auch folgende Verbindungen hergestellt:
1-[4-Oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyl]-4- piperidinyl-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7- benzofurancarboxylat; Fp. 154,2ºC (Verbindung 9);
1-[4-Oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyl]-4- piperidinyl-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoatmonohydrat; Fp. 90ºC (Verbindung 10);
1-[4-Oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyl]-4- piperidinyl-4-amino-5-chlor-2-methyl-7- benzofurancarboxylat; Fp. 128,6ºC (Verbindung 11).

Beispiel 6

Eine Mischung aus Zwischenprodukt (12) (2,4 g) und Salzsäure (einige Tropfen) in Wasser (50 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzte mit einer Lösung von Kaliumisocyanat (2,5 g) in Wasser (50 ml) und rührte und erhitzte den entstandenen Ansatz 2 Stunden am Rückfluß. Es wurde abgekühlt, mit NH&sub4;OH basisch gestellt und dann zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (2,5 g) wurde mit 1,1'- Carbonylbis-1H-imidazol (0,93 g) in Tetrahydrofuran (80 ml) vermischt. Der Ansatz wurde gerührt und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und diese Mischung wurde zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2- Propanol/Methanol umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,53 g 1-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-5-yl)-4- oxobutyl]-4-piperidinyl-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7- benzofurancarboxylat (21,2%) erhielt; Fp. 272,7ºC (Verbindung 12).

Beispiel 7

Eine Mischung aus Zwischenprodukt (12) (1,8 g), (α-Imino-α-methoxymethyl)carbaminsäuremethylester (0,5 g) und Essigsäure (0,75 ml) in CHCl&sub3; (100 ml) wurde gerührt und 2 Tage am Rückfluß erhitzt. Es wurde mit NH&sub4;OH basisch gestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,4 g 1-[4-[2-[(Methoxycarbonyl)amino]-1H- benzimidazol-5-yl]-4-oxobutyl]-4-piperidinyl-4-amino-5- chlor-2,3-dihydro-7-benzofurancarboxylat-monohydrat (18,7%) erhielt; Fp. 201,6ºC (Verbindung 13).

C. Pharmakologisches Beispiel

Beispiel 8: Meerschweinchenileum-Koaxialstimulation.

Dunkin-Hartley-Meerschweinchen beiderlei Geschlechts (Körpergewicht ± 500 g) wurden durch Abtrennen des Kopfes getötet. Das Ileum wurde entfernt und mit erwärmter und mit Sauerstoff behandelter Krebs- Henseleit-Lösung gereinigt. Nichtterminale intakte Meerschweinchenileumabschnitte mit einer Länge von 4,5 cm wurden senkrecht mit einer Vorlast von 1 g in 100 ml Krebs-Henseleit-Lösung (37,5ºC), die mit einer Mischung aus 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; begast wurde, suspendiert. Der Ileumabschnitt wurde über seine ganze Länge mittels zweier Platinelektroden transmural erregt, wobei die Anode durch das Ileumlumen geführt war, während sich die Kathode in der Badlösung befand. Die Präparation wurde durch einzelne, von einem programmierbaren Stimulator stammende Rechteckschwingung-Reize [1 msec; 0,1 Hz; submaximale Reaktion (Strom, der zu 80% der Maximalreaktion führt)] erregt. Die Kontraktionen wurden isometrisch gemessen. Während einer 30-minütigen Stabilisierungszeit wurden die Streifen wiederholt auf eine Spannung von 2 g gedehnt, um zu einer Dauerspannung von 1 g zu gelangen. Bevor mit der elektrischen Stimulation begonnen wurde, wurde eine Dosis-Effekt-Summenkurve von Acetylcholin gegeben. Mit der elektrischen Stimulation wurde bei supramaximalem Strom begonnen, um die Maximalamplitude der Zuckreaktionen zu bestimmen. Sobald diese Reaktionen stabil waren, wurde submaximal stimuliert, um 80% der Maximalreaktion zu erhalten, bis die Zuckreaktionen mindestens 15 Minuten lang konstant waren, wonach eine Einzeldosis der Testverbindung in das Bad gegeben wurde. Die Amplitude der Zuckreaktion 5 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung wird mit der Amplitude vor der Verabreichung der Testverbindung verglichen. Bei einer Konzentration von 3 · 10&supmin;&sup9; M wurde bei den Verbindungen 1, 2, 7 und 13 eine Erhöhung der Amplitude der Zuckreaktion von über 5% beobachtet.

Beispiel 9: Kolon-Bewegungsvermögen beim wachen Hund.

Weiblichen Beagle-Hunden mit einem Gewicht von 7-17 kg wurden unter Vollnarkose und aseptischen Bedingungen isometrische Kraftaufnehmer implantiert. Um das Darmbewegungsvermögen zu untersuchen, wurden Aufnehmer in einem Abstand von 8, 16, 24 und 32 cm von der Ileozökalklappe an den Darm angenäht. Die Erholungsdauer der Hunde betrug mindestens zwei Wochen. Mit den Versuchen wurde nach ± 20 Stunden Fasten, währenddessen Wasser ad libitum verfügbar war, begonnen. Während der Versuche konnten sich die Hunde unter Verwendung eines Telemetrie-(Funk-)Systems frei in ihren Käfigen bewegen. Die Käfige waren in einem besonderen Raum errichtet, der mit Glas versehen war, das in einer Richtung für Licht durchlässig war, d. h. der Beobachter konnte die Hunde sehen, während die Hunde den Beobachter nicht sehen konnten. Mit Hilfe dieses Systems war es möglich, die Hunde auf Verhaltensänderungen zu beobachten und die Anzahl der Kotabsetzungenen zu bestimmen. Die Informationen von den Kraftaufnehmern wurden in digitalisierter Form über einen kleinen extra angefertigten Senderkasten übertragen. Dieser Kasten befand sich in einem vom Hund getragenen Mantel. Die Signale wurden über ein Mikrophon, das sich oberhalb jedes Käfigs befand, empfangen und an ein zentrales Computersystem weitergeleitet. Die Kotabsetzung durch die Hunde stellt einen der Testparameter dar. Während der ersten drei Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung wurden die Hunde beobachtet, um zu bestimmen, ob bzw. wann eine Kotabsetzung erfolgte. Bei Dosen von 0,31 mg/kg führten bei mindestens 50% der Versuchstiere die Verbindungen 1, 2, 5, 6, 12 und 13 während dieser ersten drei Stunden zu einer Kotabsetzung.

D. Beispielhafte Zusammensetzungen

Die folgenden Formulierungen stellen typische pharmazeutische Zusammensetzungen in Einheitsdosisform dar, die sich für die systemische oder topische Verabreichung an Warmblüter gemäß der vorliegenden Erfindung eignen.
Der bei diesen Beispielen verwendete Ausdruck "Aktivsubstanz" (A. S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I) oder auf eine ihrer N-Oxidformen, eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder eine ihrer stereochemisch isomeren Formen.

Beispiel 10: Lösungen zur oralen Verabreichung

9 g 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 g 4- Hydroxybenzoesäurepropylester werden in 4 l kochendem gereinigten Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung werden zuerst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und danach 20 g A. S. gelöst. Die zuletzt genannte Lösung wird mit dem Rest der erstgenannten Lösung vereinigt und mit 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l einer 70%-igen Sorbitlösung versetzt. 40 g Natrium-Saccharin werden in 0,5 l Wasser gelöst und mit 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz versetzt. Die letztgenannte Lösung wird mit der vorhergenannten Lösung vereinigt und mit Wasser q. s. ad 20 l aufgefüllt, wodurch man eine Lösung zur oralen Verwendung mit 5 mg A. S. pro Teelöffel (5 ml) erhält. Die erhaltene Lösung wird in geeignete Behältnisse abgefüllt.

Beispiel 11: Kapseln

20 g A. S., 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidale Kieselerde und 1,2 g Magnesiumstearat werden kräftig zusammengerührt. Die entstandene Mischung wird dann in 1000 geeignete Gelatinesteckkapseln zu je 20 mg A. S. gefüllt.

Beispiel 12: Filmtabletten

Herstellung des Tablettenkerns

Eine Mischung aus 100 g A. S., 570 g Lactose und 200 g Stärke wird gut vermischt und dann mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in ungefähr 200 ml Wasser angefeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann werden 100 g mikrokristalline Cellulose und 15 g hydriertes Pflanzenöl zugefügt. Das Ganze wird gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, wodurch man 10,000 Tabletten zu je 10 mg Aktivsubstanz erhält.

Überziehen

Eine Lösung von 10 g Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wird mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Dann versetzt man mit 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3- Propantriol. 10 g Polyethylenglykol werden aufgeschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die zuvor genannte Lösung wird mit der zuletztgenannten versetzt, wonach man mit 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierter Farbsuspension versetzt und das Ganze homogenisiert. Die Tablettenkerne werden mit der so erhaltenen Mischung in einem Überzugsapparat überzogen.

Beispiel 13: Injektionslösung

1,8 g 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,2 g 4-Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in ungefähr 0,5 l kochendem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach dem Abkühlen auf ungefähr 50ºC versetzt man unter Rühren mit 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g A. S. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser für Injektionszwecke q. s. ad 1 l aufgefüllt, wodurch man eine Lösung von 4 mg/ml A. S. erhielt. Die Lösung wurde steril filtriert (U. S. P. XVII, S. 811) und in sterile Behältnisse abgefüllt.

Beispiel 14: Suppositorien

3 g A. S. wurden in einer Lösung von 3 g 2,3- Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 g Tensid und Triglyceride q. s. ad 300 g wurden zusammengeschmolzen. Diese Mischung wurde gut mit der zuerstgenannten Lösung vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde bei einer Temperatur von 3738ºC in Formen gegossen, wodurch man 100 Suppositorien zu jeweils 30 mg A. S. erhielt.

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

oder eine ihrer N-Oxidformen, eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder eine ihrer stereochemisch isomeren Formen, in der:

R¹ Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkylsulfonylamino bedeutet;

entweder R² Wasserstoff und R³ C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;Alkinyl bedeuten; oder

R² und R³ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel

-CH=CH- (a)

-(CH&sub2;)&sub2;- (b) oder

-(CH&sub2;)&sub3;- (c) bilden;

wobei in den zweiwertigen Resten der Formel (a), (b) oder (c) ein oder zwei Wasserstoffatome durch C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl ersetzt sein können;

Alk C&sub1;&submin;&sub6;Alkandiyl bedeutet;

R&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy bedeutet;

R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy bedeuten; oder

R&sup5; und R&sup6; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel

oder

-O-(CH&sub2;)m-O- (f);

bilden können;

R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl bedeuten;

R¹&sup0; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxycarbonyl bedeutet; und

m 1 oder 2 bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ Chlor bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, in der R² und R³ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel (b) bilden.

4. Verbindung nach Anspruch 1, in der Alk 1,3-Propandiyl bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um cis-3-Methoxy-1-[4-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyl]-4-piperidinyl-4-amino-5--chlor-2,3-dihydro-7- benzofurancarboxylat;

1-[4-Oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyl]-4-piperidinyl-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurancarboxylat;

1-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-5-yl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7- benzofurancarboxylat;

1-[4-(4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurancarboxylat;

oder eine ihrer stereoisomeren Formen oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze handelt.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.

7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 6, bei dem die Verbindung nach Anspruch 1 mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger innig vermischt wird.

8. Verbindung nach Anspruch 1 als Heilmittel.

9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Darmstörungen, die mit einer verringerten Beweglichkeit des Dickdarms einhergehen.

10. Zwischenprodukt der Formel

oder eine seiner N-Oxidformen, eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder eine seiner stereochemisch isomeren Formen, in der R¹ bis R&sup4;, R&sup7; und Alk wie in Anspruch 1 definiert sind.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, bei dem man

a) ein Piperidin der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III)

in der W¹ eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, L einen Rest der Formel

in der Alk und R&sup5; bis R&sup7; wie in Anspruch 1 definiert sind, bedeutet, und D einen Rest der Formel

in der R¹ bis R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind, bedeutet, N-alkyliert;

b) einen Alkohol der Formel (IV) mit einer Carbonsäure der Formel (V) oder einem ihrer funktionellen Derivate, wie einem Acylhalogenid, einem symmetrischen Anhydrid oder Mischanhydrid oder einem Ester umsetzt;

c) ein Zwischenprodukt der Formel (VI) mit 1,1'- Carbonylbis-1H-imidazol oder einem seiner funktionellen Derivate umsetzt, wodurch man eine Verbindung der Formel (I-d) erhält;

d) ein Zwischenprodukt der Formel (VI-a) mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII) umsetzt, wodurch man eine Verbindung der Formel (I-e) erhält;

und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I) durch Transformation der funktionellen Gruppen ineinander umwandelt; und, falls erwünscht, eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz oder umgekehrt ein Säureadditionssalz mit einem Alkali in die Form der freien Base umwandelt; und/oder stereochemisch isomere Formen hiervon herstellt.