DE2026687A1 - Novenamin und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents
Novenamin und Verfahren zu dessen HerstellungInfo
- Publication number
- DE2026687A1 DE2026687A1 DE19702026687 DE2026687A DE2026687A1 DE 2026687 A1 DE2026687 A1 DE 2026687A1 DE 19702026687 DE19702026687 DE 19702026687 DE 2026687 A DE2026687 A DE 2026687A DE 2026687 A1 DE2026687 A1 DE 2026687A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- hydroxy
- carbon atoms
- radical
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/70—Nitro radicals
- C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5
- C07D307/72—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2
- C07D307/73—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2 by amino or imino, or substituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/075—Benzo[b]pyran-2-ones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/44—Polyester-amides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/83—Arthrobacter
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
»ECHTSANWALTE <1O U ·
I
623FRANKFURTAMMAIn-BOCHST
Unsere Kr. 16 303
-ar- - ·· r
ii Codpanj
SsZlsssiiwO (Πιsiii^aii, TStA/
SsZlsssiiwO (Πιsiii^aii, TStA/
Verfahren zu issses. -Gier
Die Erfindung betrifft die neue Verbindimg 3-Aiaino-4-liydrox3i·-
jrl-4-0-ia3 bhyl-5—laoxy-5, 5-d.iaethyl-p-L-lyxolciHsariB.
mit dem Trivialnaaieii liovenaaiin
und ein Verfahren sur Ilerstellunt; derselben duroh. enzymati—
sehe Spaltung der Ainidbindung' im Antibiotikum NovobioGin,
Hovenaniin kann auch durch enzymatische Spaltung von Dihydro—
no-yobiocin hergestellt v/erden. -
Novobiocin ist ein Antibiotikum, dass als- Stoffwechaelprodukt
eines Novobiocin produzierenden Streptomyceten erhalten 'vierden
kann. Verfahren zur Herstellung, Aufarbeitung und Reinigung /on Novobiocin sind in der US-Patentschrift 3 049 534
beschrieben. Hovobiocia ist ein bekanntes Antibio bikuni, das
zur üehaudlung rou durch Staphylokokken hervorgerufenen Infek
tiot-on und von durch bestimmte Stämme von Proteus hervorgerufenen
Infektionen der Harnwege verwendet wsr&en kann, Sa
'ivrLo'j keine Kreua-Fieslirtena mit Penicillin und ist gegenüber
009850/2174
202668?
Penicillin-resistenten Stämmen von Staphylococcus aiireus
wirksam. Dihydronovobiocin ist ein Antibioticum, das durch
Hydrierung von Jovobiocin nach dem Verfahren der US-Patentschrift 3 175 944 err alten wird. Ms-ior wer es nicht raö^lio; ,
daa liovobiocin-i-iülekül 30 zu spalten, dass die al3 ilovenatdln
bezeichnete Verbindung erhalten wird«. Durch das srflndungsgemäsae
Verfahren der ensymatiachen Spaltung wird iaher IToven
amin als neue Verbindung bereit gestellt,
ITovenamin (U-33 918), wird durch ensymatlache Spaltung von.
Novobiocin oder Dihydronovobiocin rit einem neuen Mikroorganismua,
der ale Arthrobacter 3p. identifiziert wurde, hergestellt
t -^3 wurde gefunden, dass .dieses --janteriuia sin Br^ym
abgondert, vielones ilovobiocin in 1-.Ό"7βη?\ηί:ι ur.d 4~-*iydroxy-"i-(3-uiethyl-2-butenyl)-benzoeBäure
spaltet. Bisse enaymati^c-\n
hydrolytische Spaltung erfolgt mit31· anaerobes Bedin^imge.^
bei diesor Spalttm^ erhält man die Spaltungsprodukte in q-jaä-Ausbeuten.
A. üer I-Ukroorganiainua
Das erf indungsgemäss aur enzyraatisehen Spaltung von
verwendete Baktarium wurde als eine Spezies von Arthrobacter·
identifiziert, der in der vorliegenden Beschreibung die ^eaelearning
11-18 gegeben sei. ΙΓ—13 ist eil. neues Piuiteriurn, June
seiner Eigenschaften besteht in der Früxi-jkeit zur Bereitstellung eines Bnsyms, das novobiocin spaltet. Eine Subkiil+ur Acζ
lebenden Organigmua. vmrde ohne beschränkende Auflagen hii/.srlegt
bei Northern litilissation and Research Divißivn,. Asrici-lfcural
Research, U.S. Department of Agriculture, Peori-a,
Illinois, U,S.Affi untjr der Hinterlegungsnumraer MIlIi 3-3^52,
und -Proben körm-m v:n dort'besogen werden.
Das Baktet'ium iI-IO ist ein nichb-mobiles, pleomorphes, i}r?·;;-negatives
Bakberiuni variabler Länge, gelegentlich von i
009850/3174 BAD ORIGINAL
Aussehen. £ε wusnrt gui, a'Jf verschiedenen Laboratoriumsmedien,
die v^r^iiedene Kohlenstoff- und Stickstoff quellen
enthalten, lei;;pielsv'eise Pepton, Oasein-Verdaunungsprodukte,
Lac^alburdn-Yerlauuiigsprodukte, Trypton, Trypticase und
dgl. AbfOsenen von !lethionin und Valin, verwertet 11-18 sämtliche
föbräuchlicl.er. Aminosäuren als Kohlenstoff- und Stickstof
loucller:, Veisi-ielsweise Asparaginsäure, Glutaminsäure,
!lysin, Argi-.i;.f 'listidin. Frei In, Hydroxyprolin, Asparagin,
Gluta-.ii:, Glyoir., Alanin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin,
Tyrcai;., Pher rl: -lanin ur.d Tryptophan, Auf gleiche Weise wird
auch Krv-:1)f ooii. verv/ertet. /*na Wachstum können ferner folgende
vereil,auii£;ei; ßl- Kohlenstoffquelle dienen: Riboee, Xylose,
Fructose,--Galactose, GltiGonat, 2-Ketogluconat, p-
oat, Oitrat und Glycerin, nicht jedoch AraMnose,
Sorbose, Kaltoie, Sucrose, Iiactose, Dextrin, Stärke, Rhamnose,
Raffinoi?e, Inosit, Sorbit, ilannit oder p-Aminol»en«oat, Für
das ^&chstum geeignete Stickstoff quellen sind Amruoniumsalze ·
Das Bakteriun ii-18 wächst aerob gut bei 20,28, 32 und 370Cf
jedoch nicht bei 42° oder bei 50C. Ee 1st tatalase-poeitiv,
hingegen sind die Tests init Oytochrom-Oatldaee, Indol, nach
Voges-Proskauer und der Urease-Test negativ. Das Bakterium
reduziert Kitrat nicht sura Hitrit, verflüeeigt Gelatine nicht
und bildet keinen Schwefelwasserstoff, Tests auf Arginin-, Lysin- und Ornithin-Becarboxylagen verlaufen negatir· 33^s
Bakterium bildet ohne Gasentwicklung aus Zuckern Säuren, Aufgrund der obigen Daten wurde das Bakterium der Sattung Arthrobacter
zugeordnet,-
Das Bakterium wird auf Schrägnährböden aus Agar*-Mediuia, das
0,5 g £ryptöB.$ 1 g Brer Rabbit-Molasse, I g Glycerin, Of25 g
vHefee3fe?akt und 1,5 g Agar {pH 6,8} enthält, bei 50O gehalten
und in Abständen von 2-4 Wochen umgtfüllt* 3?as lakteritua
kann auch auf Medien vergleichsweise einfacher Zusammensetzung gehalten Worden, beispielsweise O,2f6 Difco oasitone-'Agar oder
auf Ö# 1$ Glucose, O9 ©5$ Ämraoniumchlorid und anorganischen
009850/2194
Salzen, oder Q,1# Glucose und 0,05$ Hefeextrakt, Komplexe .
liedien, beispielsweise Hirn,-Herz-Infusionsbrühe, begünstigen die Produktion deß Novobiocin-spaltenden Enzyms, das
nachstehend als Hovöbiocin-Acylaee bezeichnet wird, nicht.
Die Wpchetumsbedingungen sind wie folgt! Zellen von Bakterium
N-18 können in vereehiedenen Medien mit verschiedenen
Kohlenstoff- und Stickeloffquellen gezüchtet werden, solange
ein gutes Wachstum de» StlEteriums erzielt wird. Geeignete
Kohlenstoff- und Stickat^fftuellen sind Hefeextrakt, "NZ-.
Amine B" (Sheffield1« eilEymatisch abgebautes Casein),
"Oaeitone" (Dico), Glucoee, HH^Ol und dgl. Die Medien werden
Eweckmäasig durch anorganische Salze, beispielsweise KHpPO^,
MgSO^, NaOl, yeGlj, VeiU^« lind dgl· ergänzt. Ein bevorzugtes
Medium beeteht aiie Q§®£ nW&<>*A&tne BM 9 0,5$ Glucose, 0,05?δ
KH2K)4, 0,05Jt NaCl, 0,02Ji MgBO^.7Hg0 und 0,001$ FeSO4 (pH 7,6),
B, Pie »ngymatlache Spaltbuia,,yon l>oyobiooin
Die enzymatieche Spaltung yon Hovoblocin verläuft wie folgtί
ΪΪΗ-Ο
HOTOBIOdJH
H-18
H2O
HOOO
(Teil O und B) (Teil Δ) ■
. UOVENAMIIT 4-Hydroxy-3-(3- .
me thyl-2-but enyl) benzoesäure
Die obige Spaltung wird bewirkt, indem man Novobiocin oder
Dihydronovobiocin in Form der freien Säure oder eines Salzes
mit einer Base mit dem oben beschriebenen Bakterium N-18
in Berührung bringt· Die Spaltung erfolgt aweckmässig unter
anaeroben Bedingungen, wobei die Spaltungsprodukte in quanti tativen Ausbeuten erhalten v/erden.
Die Zellen von Bakterium 11-18 werden etwa 1-3 Tage lang bei
einer Incubationstemperatur von ca» 25-370C gezüchtet. Die
bevorKU^te achstumszeit beträgt etwa einen Tag bei einer
Incubationstemperatur von oa 28 C# Zweekmässig v/erden die
Zellen während der Wachstumsperiode bewegt und im Medium belüftet.
Dann werden die Bakterienzellen aus dem Medium gewonneii,
vorteilhafterweise durch Abzentrifugieren, Die Zellen werden sodann mit V/asser gewaschen und erneut suspendiert, zweekmässig
in einer minimalen Wassermenge, Dieses Gemisch kann dann in einer wässrigen Lösung von Novobiocin, beispielsweise
^atriumnovobiocin, suspendiert werden, wobei die Spaltung
erfolgt, Wie bereits erwähnt, wird die Spaltung zweckmäsßig
unter anaeroben Bedingungen durchgeführt. Anaerobe Bedingungen können im Laboratorium auf verschiedene, an sich
bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise indem man das Heaktionsgemiach mit einer luftabgohliessenden Substanz,
z.B9 Toluol, überlagert, oder indem man das Reaktionsgemisch
mit Stickstoff durchspült, ^ei gröasaren Anlagen werden die
, anaeroben Bedingungen ebenfalls in an sich bekannter Weise herbeigeführt«
OÖ88E0/2174
-6- 2026997
Im allgemeinen ist die Spaltung von novobiocin durch das
vom Bakterium H-18 produzierte Enzym in etwa 18-42 Stunden
bei Raumtemperatur beendet« Bei höheren l'emperaturon, "beispielsweise
34 "bis etwa 37 Ö, wird die Reaktionszeit verkürst,
während "bei niedrigeren Temperaturen von "beispielsv/eise
15 bis etwa 240G die Reaktionszeit länger wird, Vorzugswelse
wird die Spaltung bei Raumtemperatur durchgeführt. Durch höhere Konzentrationen an das gewünschte Enzym erti<enden
Zellen wird dl» Reatetionsze.it ebenfalls verkürzte
iaoh Beendigung der. Spaltung werden die Bakterienzellen aus
dem Reaktionsgemlsoil abgesondert» Die Zellen von ί·ί-18 sind
stabil und werden während der Spaltung nicht leicht inaktiviert» öleiohe Zellen können "daher 4-6 aal in Sp<ungsprozeaaen
der oben beschriebenen Art eingesetzt werden. I>ie -allen
können auch lyophiliaiert und während längerer Seiträuue
bei niedrigen $emperaturen (vorzugsweise unterhalb Gefi'ierpunkt)
gelagert werden» ohne dass ein lasasbarer Verlust
der Fähigkeit zur Spaltung von iiovobioein eintritt«, Die Seilen
werden durch 2entr-ifugiereri oder Filtrieren, Torz-u^sv-'siriS
durch Zentrifugieren f -warn Reak^iorxSöeirii^ch abgetrennt» T>ie
Wengo an l.rovenariin in der zellfreien, überstehenden i'lüssigkeit
kann naoh folgender Methode ermittelt werden: Ki^e
Probe (0,1-0,4 ml) die3er flüssigkeit, wird verdünnt, mit 3n-Salzsäure
auf pH 1,8eingestellt und mit Butylacetat extrahiert,
öer Extrakt wird mit der zweifachen Volumeniaenfce an angesäuertem
(3n-Salasäure) Ifehanol (pH 2Pü) verdünnt Uiid die
liovenaminmenge v;ird quantitativ durch dia Absorption bei
im bestimmt. Die Novenaminmenge berechnet eich naoxi icl^aricLer
Jf'orwelt
ΟΡ295Γ X yeJ?dlh™g , mg iiovenamin/ml
35,4 +
35,4 entspricht der 0I)Oqcrau von 1 mg Hovenamin/ml, (=a)
OD--* opfeiiJoiie Dichte
O0»850/ai?i
20288?7
Heei. dem obigen Spaltungsverfahren werden .Eevebloeinkon2entrat
ionen Ton etwa 1 bis 2,5jt In Ausbeuten von 91-100# inntrhslb
etwa eines Tages 2U ]\övenamln (und Teil A) aufgespalten.
Das Ausganganiaterial novobiocin kann i» oben beschriebenen
Vi-r.f?.:.?en iich durch Düiyaronovoblocin ersotst werden·
liovoronin iat in wasser relativ löslich! te 1st ferner relativ
unlöelicl 5κ Lösungsmitteln, in «eichen Hovobiocin imä
Dih^clronovobiccin bei sai^ram pH~Wert •xtTehlerbaie.flindi.Bßis;
-f3sveiEe int Hovena^iu in chlorifcrt«n niedrigen Alkenent
3.-. He-lhyler.31 3oridt Ciiiorcforra, Ithylindiehlorid und dßl.,
in reit Vaeeor* nicbt-mlschbarei: Estern %it· IthylftCfttat, Butyli.c^t"*tt
Aßij'laaetttt und dgl» un-5 in mit Keßaer nicht-miBchburei.
höheren Alkoholen relativ unlöslich. In Gegenwart \-on
Sauer toff ist Kovenamin unter alkalis.chen Bediwguiif;.-n in
Kovenamin kai;n nach der eneymatischcn Spaltung auf verechiedener.
Wegen aufgearbeitet i^eräen, beispielsweise unter Vervtiidu^s
von Adsorbentien und durch Kristallisation aus Lbsuiiganitteln·
Die erste Stufe des Aufarteitungsverfahrens
umfasst die Entfernung der -öakteriejiEellen» VoraiigevJeiee
werden die Zellen entfernt durch Zentrifugieren Oder Filtrieren
einer angesäuerten Suspension» ®emäes einem bevorzugten
Verfahren werden die überstehende 3?ilissigk»it oder
das Piltrat, die lovenamin zusaiaraen. mit verschiedenen Verunreinigungen
wie ungespaltenem Ausgangsmaterial# enthalten,
auf einen sauren pH-Wert von etv.'a 2-6 eingestellt und dann
mir einem Lösungsmittel extrahiert, in welchem Itovenamin
nicht löslich ist, Hiersu kann rnan sämtliche der oben genannter*
Lösungsmittel verwenden, wobei jedoch.Butylaeetat bevorzugt
wird* Bei der Extraktion der angesäuerten IiSsungen «erden
Verunreinigungen, beispielsweise lovobiocin oder Dihydroiiovobiocin,
entfernt,- und es bleibt eine Lösung zurück, die
008860/219«
bei der Gefriertrocknung ein relativ reines Präparat eines .
Novenamin-Säureadditionssaleee ergibt. Dieses Präparat
kann dort verwendet werden, wo höhere Reinheit nicht erforderlich ist. Das so erhaltene relativ reine Präparat kann '
ferner acyliert werden unter Bildung von antibakteriell
wirksamen Novenamin-Aoylaten. Die Acylierung und die dabei
erhältlichen Produkte werden nachstehend näher beschrieben,
Noyenamin-Präparate höherer Reinheit können erhalten werden,
indem man ein wie oben besohriebsn erhaltenes, relativ reines
Präpara-fc auB Lösungsmittel kristalliBiert. Beispielsweise
kann man ein relativ reines Präparat von Novenamin-Hydrochlorid durch azeotrope Destillation, beispielsv/eiae unter Verwendung
von absolutem Äthanol, vorn Wasser befreien und das
Hovenamin dann aus absolutem Äthanol und Äther kristallisieren, wobei man ein gereinigtes Novenamin-Präparat erhält.
Zur Einstellung des pH-$erte der überstehenden Flüssigkeit im
Spaltungsverfa-bren eignen eich starke Mineralsäuren oder organische
Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff-· säure, Phosphorsäuref Schwefelsäure, Ameisensäure, Oxalsäure
und dgl· Bei der Gefriertrocknung wird das Hovenarain als Sale der verwendeten Säure isoliert. Wurde im Spaltungsverfahren
der pH-Wert mit Salzsäure eingestellt, so wird das Hovenamin entsprechend ala Hydrochlorid isoliert« Dieses
Salz kann in die freie*Saue Übergeführt werden, indem man
es in Tetrahydrofuran iuipendlert und etwa 1 Äquivalent Triäthylamin
zugibt, oder indem man das Salz in Spuren Wasser enthaltendem Aceton löst, oder indem man läng ?re 2eit bei
rermindertem Druck trocknet* Aus der freien Base können dann
andere Hovenaminealze htrgeetellt werden» .Die Hovenaminsalze
können für die gleicliift ^wetke eingesetzt werden wie die
freie Base,
liovenamin kann auch aus der bei der Spaltung überstehenden ^ζ'
009850/2174
BAD ORIGINAL
2026887
■ Flüssigkeit gewonnen werden, indem man es in ein iT-48
' Acylat überführt. Dies kann beispielsweise wie folgt geschehen: (1) Die überstehende Flüssigkeit wird mit einer Mineralsäure,
beispielsweise Salzsäure, auf etwa pH 2,5 ange-' säuert j (2) dann wird mit einem lösungsmittel für Novobiocin,
. · beispielsweise mit Butylacetat extrahiert; (3) danach wird
der pH-Wert mit einer ^ase, beispielsweise 6n-Natriumhydroxydlösung,
auf etwa 8,0 eingestellt, und danach wird (4) ein Halogenid oder Anhydrid einer Carbonsäure zugesetzt, wobei
sich das Novenamin-N-Acylat bildet,
Sobald das Reaktionsgemisch einen alkalischen pH-Wert besitztö,
sollte im obigen Verfahren eine Stickstoffatroosphäre aufrecht erhalten werden.
Bei dem genannten Veri'eihren können selbstverständlich auch
vbn der Salzsäure verschiedene Hineralsäuren verwendet werden.
Ferner kann man mit anderen !lösungsmitteln für Novobiocin anstelle des Butylacetats arbeiten.. Anstelle von Natrrumhydroxyd
eignen sich ferner andere Basen wie beispielsweise
-tfatriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, Lithium- odar
Kaliumhydroxyd, -bicarbonat oder -carbonat oder basische Metallsalze,
ferner wasserlösliche tertiäre Amine wie Trialkylamine (Triäthylamin) oder Pyridin, Chinolin und dgl,
liovenamin kann aus wässrigen Lösungen, beispielsweise der bei
der Spaltung überstehenden Flüssigkeit, ferner durch Adsorption an Kationen-Austauacherharzen gewonnen werden· Bei dieser
Arbeitsweise können sowohl Carbonsäure-wie Sulfonsäureharze
verwendet werden. Geeignete Carbonsäureharze sind ,-PoIyacrylharse,
die durch Mischpolymerisation von Acrylsäure und üivinylbenzol erhalten werden (Herstellung siehe Kunin,
Ion Exchange Resins, 2,Aufl. (1958)^ John Wiley and Sons, r
Inc., Seite 07)» Carbonsäure-Kationtnauatauscherharze dieser
• Art sind unter de» Handelsnamen «Amiitrlite IHO-50" und
;■! oo085o/2in
-»10 -
2026887
M2eokarb 226" #rhältlich· 2u den geeigneten Sulfonsäureharsen
gehören die am Kern sulfonierten und mit Dlvinylbenzol vernetzten
PolystyrolharKO« (Herstellung siehe Kunin, Loc. cit.,
S, 84) Sulfonierte Kationenaustauscherharze dieser Art sind
unter den Handelsnamen "Dowex 50", "Aaberlite IR-12C",
"Halcite HÖR», »Chempro 0-20», »Permutit Q" und "Zeokarb 225"
erhältlich.
Das protonierte Antibiotikum wird aus dem Harz mit V/aas er bei saurem pH-Wert, zWeokmässi-g bei einem pH-Wert, dor niedriger
ist als der pKa-Wert des verwendeten Kationex.austausoherharzes,
eluiert. Befriedigende Ergebnisse werden bei pH-V/erten
von etwa 2-6 erzielt» überschüssige Säure im Eluat wird mit
einer Base, beispielsweise ifatriumhydroxyd oder einen» stark
basi3ohen Anionen-Austauscherharz bis zutü pH-Wert etwa 6-7
neutralisiertf so dass ein Überschuss an Säure über die zur
Protonierung der basischen Gruppen erforderliche l.ci.ge entfernt
wird. Geeignete Anionen-Austauscher für obigen Zweck
werden durch Chlormethylierung von gegebenenfalls .mit Divirr/lbenzol
vernetztem Polystyrol und Quatemisierung -nit 'i'ri:.iethylainin
odtr Dimethylalkanolanin ernalben (zur herstellung 3iei..»
Kunin, loc. oit», S. 88 und 97; Seite 84; Seite 97). Anionenaustauscherharze
dieser Art sind unter den Handelsr.&men
"Dowex 2», "Bowex 20», "Araberlite ·ΙΗΑ-400{·, »Buolite A-102"
und »Parmutit S«1» erhältlich.
Nofenamin kann aus wässrigen Lösungen auch durch Adsorption
an oberflächenaktiven Absorbenaien, beispiels"eise Entfärbungskohle
oder entfärbenden Harzen, und Eluierux^ des adsorbierten
Materials mit einerv,I»ösung aus v'asser und Aceton
erhalten werden»
Hovenamin kann acyliert warden unter Bildung neuer Verbindungen
mifc antiraikrobieller Wirkung. Biese Verbindungen weisen
folgende Formel auf J
0Ö98SQ/2174
II
Η.ΊΓ-σ-0 CH
C
O η
In der RC- den Acylrest einer substituierten Benzoesäure der
Formel
XIa
darstellt« In Formel XIa stellt Rg Qitmn Alkaneyltxyreet mit
2-18 Kohlenstoffatomen! η eine ganee Zahl von 1 biß 3» &|
Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-18 Kohlenetoffatomen,
Alkoxyrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Alkenylrest rait
2-18 Kohlenstoffatomen dar, AlkanoyloxyWite «it 2-18 Kohlenstoffatomen
sind »»Β* der Aoitoxy-, Propionoyloxy-, Butanoyloxy-,
Pentanoyloxy-j Hexanoyloxy-, Hiptanoyloxy-,
Octanoyloxy-, ITonanoyloxy-, Decanoyloxy-, tJndecanoyloxy-,
33odecanoyloxy-, TridecanOyloxy-, Tetradecanoyloxy-, Pentadecanoyloxy-,
Hexadeoanoyloxy-, Heptadecanoyloxy- und Octadeeanoyloxyrest
und deren isomere Formen*
Alkylreste mit 1—18 Kohlenstoffatomen Bind z.B. der Methyl-,
ithyl-, Propyl-, Butyl-,, ientyl-, Hexyl-, Gepty-, Octyl-,
Sonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, ■ xridecyl·-, Tetredecyl-,
001850/21U
Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, üctadecylrest und deren
isomere Formen,
Alkoxyreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen oind z.B. der Methoxy*-,
Äthoxy-, l'ropyloxy-, Butyloxy-, Pentyloxy-, Hexyloxyrest
und deren leomere Formen.
Alkenylreste mit 2-18 Kohlenstoffatomen sind z.B. der Vinyl-,
Propenyl-, Allyl-, Isopropenyl-i Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-,
Heptenyl-, Octenyl-, Nonenyl-, Decenyl-, Dodecenyl-, Tridecenyl-,
Tetradecenyl-f Pentadecenyl-, Hexadecenyl-, Heptadeceriyl-,
Octadecenylrest und deren isomere Formen.
Dan Verfahren zur Herstellung der Hovenamin-Acylate hängt
weitgehend vom Reinheitegrad des Ausgangsmaterials ab. Liegt
das Hovenamin als relativ reine, freie Base vor, so wird weniger
Acylierungsmittel "benötigt. Bei Verwendung von Rohprodukten als Auegangsmatβrial hingegen wird eine grösaere Menge
an Acylierungsmittel verbraucht« .
Genäse einer bevorzugten Ausführungsform werden Novenaminacylate
der Formel II durch selektive Ιί-Acylierung der freien
Base mit einem Acylhalogeiiid einer Carbonsäure hergestellt.
Die Acylierung erfolgt in Gegenwart von V/asser. Beispielsweise erhält man bei der Umsetzung von Kovenamin in wässriger Lösung,
die durch kontrollierte Zugabe von Base oder Puffer
beim pH ca 8,0 gehalten wird,· mit Benzoylchlorid das N-Bensscyl-Kovenamin,
Während dar Umsetzung- freigesetzter Chlor- .
wasserstoff wird durch die Baee oder den Puffer neutralisiert,
Acyliert man die freie Base Novenamin auf vorstehende
Weise, so wird eine Acylierung freier Hydroxylgruppen veraieden. 'V:: ; :-/· ' ' ' 1^'
Da Kovenejnin eine achWche %aa* ist, wird: durchJBiäiiteilen dee
pH-Werts einer wässrigen trdvehaniinlösung auf etwa 7»5 - 8,5 ..;
sichergestellt, das» «ine ausriiohende Menge an Nortnaiiin .J
in der cur erfeinreichen N-Aoylierung erforderlichen Form der/
000850/217^ , l
_ 13 _ ί 2026697
' freien Base vorliegt.
Novenainin-Aeylate der Formel II können auch durch Acylierung
der freien Base in aproti3chen Lösungen, beispielsweise in Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines aäurebindenden Mittels
wie beispielsweise Pyridin, hergestellt werden. Das Reaktionsprodukt
wird dann mit flüssigem Ammoniak behandelt, um o-Acylgruppen zu entfernen, ohne die M-Acylgruppe anzugreifen.
Wegen der zusätzlichen Stufe der Entfernung der O-Acylgruppen ist dieses Verfahren weniger bevorzugt. Das Verfahren
erweist sich jedoch als geeignet bei Acylierungsmitteln, die in Wasser relativ unlöslich sind»
Die zur Herstellung der ^erbindungen der Formel II verwendbaren
Säurehalogenide können ein einem zweistufigen Verfahren
hergestellt werden. Zunächst wird die substituierte Benzoesäure
mit dem Halogenid oder Anhydrid der entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise
Pyridiiiy O-acyliert, Die resultierende Alkanoyloxybenzoesäure
wird dann mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in an sich bekannter ^eise umgesetzt, wobei man das Säure-r
halogenid der acylierten Benzoesäure erhält» beispielsweise
wird 4-Acetoxy-3-(3-methyl-2-butenyl)-benzoylchlorid hergestellt,
indem man zunächst 4-Hydroxy-3-(3~meth3/l-2-butenyl)-benzoesäure
in Gegenwart von Pyridin aoyliert unter Bildung der 4-Acetoxy„3..( 3-methyl-2~butenyl)-benzoesäur8» Diese Verbindung
wird dann mit !Thionylchlorid umgesetzt zum gewünschten BenzoylchlorXd. Andere Alkanoyloxyverbindungen der Formel
Ha können erhalten werden durch Acylierung der entsprechend substi tuiertou ISanzoesäure mit· einem Säurehalogenid oder
3äure£irihydrid der gewünschten Carbonsäure.
iiovenamin kann auch zum novobiocin oder Dihydronovobiocin
acyliert werden. V/ird Wovenamin in Wasser bei basischen pH-•
V/ecb gelitet und mit 4-O-Aoetyl-3-^3-mebliyl-a-butenylj'-benzoyl-
009850/2174
chlorid behandelt, so bildet sich day entsprechende Acylat.
Bei Behandlung ait verdünnter Base e:it3teht daraus ein -I-3-tnicch
aus novobiocin und I3onovobiocin, das durch öe^e .:;tromverteilung
in die Komponenten zerlegt v/erdeu !:ann.
Novenamin Inhibiert 'las »'achstum vemoh ie liner Bakterien,
beispielsweise von Staphylococcus aureuo, Bacillus ενbtills, ·
Diplococcus pneuaoniae, Saroina lutea ur.·' Pseudononas fluorescens.
Dementsprechend kann liovenamin beispielo eisü verwendet
werden aur Behandlung der [iv.chtplp b^e vuu 3tί ler.vnir-Esrn,
um Infekt Lanen durch Bacillus subtilis zu yerae Leier;
oder zu "bekämpfen. Die '/erbindurir kar_'i auch al.-j üä£:i..:?ökti-i.sraittel
für zahiLMsdizinische und medizinische Geräte verwendet
verlen, die durcii Staphylococau3 aureua verunreinigt
s ind.
lJovenamir.-Acylate, ceispiel3 eise 'J-ier.zoyl-nzvev/.mLn und
ebenfalls antibakteriell wirksrme '/"erl.ii:lunker-, die g\-iin.
maaaen v/ie Hovenainin eingesetzt v/erden l'.öria
In den fnl^jirler. Beispielen 3ind "/L;li:!S Bv- znr.tcin^u^e:,
auf das Cre-jicht besagen, v/ährenl Iligcvangsverhäl-nisse von
Löaimgamitteln sich auf 7olu.Tien beziehen.
Beispiel 1
Enzymatische Spaltung von Novobiocin
Eine Öse volljZelien von einem Schrägnährboden 70η ^akteriit"
Ii-1 a 2IREL Ü-365I Jird in 25o al-ErlenmeyerKolten ii.okuliar^,
iie 100 ml eines Mediums aus folgenden Komponenten enthielten:
0,8?b '»WZ-Arnine B", Of5f5 Glucose, 0,055^ KH2PC4, 0,05 $
WaCl, 0,024 MgSL ^. 7HO0 und G,. j 19» FeSO4, pH 6,8-7,3, Die
Kolben werten t-ί 28 C auf einer- Schütcelmaschine inkubiert.
Nach 18-at:iadiger Inkubation, sobald die Bakterienpopulation
ihre maximale Dichte weit&e>i«u-l err^ioht hat, werisn die
009850/2174
absentrifugiert, einmal mit destilliertem Wasser gewnccvier.
u.id i:i Waseer nieder cuspendiert bei einem Endvolu-'
,t:2ii vcj; 5 ml. Ein ral-Fraktionen, werden dann in 5 Ttßtröhrcnan
pipettie-t, danach"wird Novobiocin als Katriumsalz zugebe ".,·.-<: und das Endvolumen wird in jedem Röhrchen auf 5 ml
eiii^esi eilt. Die Heagensgläser werden mit Stickstoff durchspült,
dicht verschlossen und auf einer ßchUttelmasehine inkuMurt. KaJh 20-etündi^er Inkubation bei Eaumteicperatur
i. -lie -eilen abzentrifugiert und die zellfreie über-Ji.io
Flüssigkeit wird nach der vorstehend beschriebenen ri« auf. die Anwescnlieit von Hovenanin untersucht. Dabei
•.;c.i\},;- lOl^-ende Ergebnisse erhalten!
Novobiocin
(Anfcuirskon^eritration) Novenarain
m^'/ral £ Ausbeute
10 100
25 91,7
50 44,4 75 4,9
100 0
Isolierung von liovenamin-Hydrochlorid
4,5 1 zellfreier Flüssigkeit, einem grösseren Ansatz einer
enzymatischen. Spaltung gemäss Beispiel 1 entstammend, die
das Spaltprodukt von 12 g Novobiocin enthalten, werden mit 15 ml 6n-Salzsäure angesäuert und 1 χ mit 1 1 Methylenchlorid, dann 1 χ mit 800 ml Methylenchlorid extrahiert.
Der Extrakt wird verworfen, dase wässrige Material wird gefriergetrocknet,
Ausbeute 10 g rohes Novenamin-Pulver, das mit Ninhydrin in Pyridin sofort eine Purpurfärbmig ergibt.
800 mg des obigen Novenamin-^räparats werden aus absoluten
Äthanol und Äther umkristallisiert, nachdem Wasser durch
Destillation aus absolutem Äthanol entfernt worden war. Die
009850/217A
Ausbeute der Umkristallißierung beträgt 4-00 mg, das Produkt ,
ßChmtlBt oberhalb 300°Ö unter Zersetzung,
Ein gereinigtes Novenomin-Präparat ergibt bei der Elementar- '
analyse folgende Werte«
Anal» Ber. für O19H25Ii2O9OIi ·
0 49»49ϊ Η 5,47.1 N 6,08; Cl 7*69
gefunden» 0 49»26| H 6,61 j N 5»81.
Kovenamtn-HydroChlorid »©igt In Mineralöl folgende siarlce
(cm*1)!
3420 (Sch * Schulter)
3350 1606
3190 1575
2920 (öl) 154Ö
2Θ60 1485
2650 i.W
1707 1435
(Öl)
Bei» Kristallisieren dee obigfen Materials aus schwach feuchten
Methanol erhält man iiotenamin ale amphdtere freie Base, die
eich lsi«lachen 220 und 2400O versetzt.
H-BeniBoylnovenara in
1 1 de· zentrifugierte^ auß der enzymatischem Spaltung resultierenden
Gemische, erhalten naeh dem Verfahre ton Beispiel 1,
mit ilnein »ovenamingehait t&& etwa 1,0 g, wird mit Salzsäure
auf pH 0,5 *nge*äuteB# Uas Angesäuerte Öemisoh Kird 2 3t mit
350 Al IthflHfcetftt ittiÄ £ ic mit 250 ml UethflMmhlvrlU, extra- :
hlert, um n|%fct ikgeöit^tei Novobiocin und |*ißopentenyl-4-hydroxybenisoeiitire
zu entfernen* Die wässrige Schicht wird
dann mit 30 g »«itrlumbKiarbonat behandelt und der pH**He£t ^ ■/.
«309860/2174
wird duroh ""Zugabe von en-KatriiimhydroxydlÖsung auf 8,0 alngestellt.
Eine Stickstoffatraosphäre wird aufrechterhalten.
Die Lösung wird kräftig gerührt und dann mit 5 ml'Benaoylchlorid
versetzt» Ea wird noch 1 Stunde lang gerührt, wobei
der pH-Wert zwischen 7 und 9 gehalten wird» Eine zweite
Portion von 5 ml Benzoylchlorid wird zugegeben, dann wird nochmals eine Stunde lang gerührtt immer noch unter Stickstoff atmosphäre und bei einem pH-Wert von 7-9· Sedann wird -;
die lösung mit Salzsäure auf pH 2 angesäuert und 2 je Hit
200 ml Ithylacetat extrahiert» Nach dem Binengen dea äxtrmjfl·
auf 100 ml wird das doppelte Volumen an Äther augtgeben, und
man erhält einen Niederschlag (450 mg) aus N-Benaoyl-iioven*·
amin. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird «it
Äther ausgelaugt, um Benzoesäure zu entfernen» Man erhält
einen Rückstand (300 mg) aus weiterem N-Benzoyl-Novenamini
OY-Absorption bei 323 mu, a - 34,0, Beim Umkriatalllaieren die
ses Materials aus Äthanol und Wasser erhält man N-Benzοyl-Novenamin
in kristalliner fom voa Schmelzpunkt 245°Ö (Zersetzung)»
.
Anal. Ber. für ö26H28Ii2°i0l
0 59,08} H 5,34} W 5,30
ge fund en ί Ο 50,24! ·Η' 5,49.1 N 5,29.
Zu 2 g ier freien Base liovenaniin, in 20 ml Wasaer suspendiert, das 1,1 g iJatrimiaojfcab (pH 8,o) enbhält» werden
2,4 {1 |~A09box-y--3-(3—mebhyl~2-but.enyl)-benisoylchlor.id por—
tionav/eine zugesetzt. Dabei wird eine Sticks to ff atmosphäre
aufreohfeerhaiten. tfaoh 3-3tündigem Rühren bebmgb der pH-Wert
4,2» ßin Eiieder^ohlag von 2 g'wird isoliert, dieser wird In
CJr 1θΓ.;ίΌπα sudpo-i'liert iui-1 dte in Ohio ro form lösliche Prak~
Ϊλ,οϊι wird ifjuLterb, Aufhaute 0,76 g. Das" Material wird einer
'*■■-·.,..'.■ -/'^hW : I ^!.Lu/i:· Li. Λ thy iac ; - xfc { 0*roLuhax:-ui ί Afci-'-.ήθΙ :'
Wuiiii-ii' t'--' ϊ 5 ί -J, '52",...' au t-irwo.cf en· l>ie Pt-.'.-^;': ->\'.:. ui<; .i-.^ri ■
000850/2174
Höhrchtn 210*260 und 270-300 werden vereinigt und eingedampf»
wobei ein Rückstand verbleibt. Beim Kristallisieren des
Rückstands aus Äthylacetat und 3kelly3olve B (isomere Heptane)
arhMlt man 70 mg kristallines ll~/1-(3-Hethyl-2-butenyl)-4-aoeto3iyben2ioyl7-iiovenainin
(Jtcetoxy-novobiocin) vora Schmelapunkt
155-16O0O. .
gefunden?
O 59,091 H 5,71| N 4,
N 4(31·
Daa 4-Aoetoxy-3-(3-möthyl«2-butenyl)-ben3oylchlorid im Verfahren
von üaispiöl 4 kann durch Halogenide der folgenden
substituierten Benzoeoäuren ersetzt werden, wobei raan die
entsprechenden Novenaiain-Aoylata erhalt (wie orwähnt, werden
die iubatifcuierten Benjjoeaäuren zuerst O-aoetyliert unter
Bil4u^i ^er Acetoxyverbindung, und letztere v/ird IaHi1 mit
Thionylohlortd oder Oxalylchlorid umgg^etzt unter
3äurehalogtnlda)i
e-HyclrcixybensoQBäure
m-Hjrdroxybenaoesäure
2-Hydroxy-3-niethylbsn3oe3äure
2-Hydroxy-3-proi. y Lbenzoesäure
2-Hydroxy-3-iaopropyLbenzoes:iure
«i-Hydroxy- |.-ri3 trhylbenaoesäure
.'-Hydro■xy-.l-^i.aoi;: ropy !benzoesäure
-'-Hydroxy--}--Lsohexylbenaoesauru
^.-Hydroxy- J, 5—<lIi .e thylbenaoesäure
2-HydiT):j:y- >-aL L;τ 1L on icesUuro
2-Hydroxy-3-niethylbsn3oe3äure
2-Hydroxy-3-proi. y Lbenzoesäure
2-Hydroxy-3-iaopropyLbenzoes:iure
«i-Hydroxy- |.-ri3 trhylbenaoesäure
.'-Hydro■xy-.l-^i.aoi;: ropy !benzoesäure
-'-Hydroxy--}--Lsohexylbenaoesauru
^.-Hydroxy- J, 5—<lIi .e thylbenaoesäure
2-HydiT):j:y- >-aL L;τ 1L on icesUuro
:: ■'-3-r
(O-Thynr ,iäsäurs }■■
(Anacardlnsäure) 2-Hydroxy-6-pentadecylbeni:oe8äure
2-3iydroxy-6-(8-pcntaöecenyl )-beiieoeBäure (Oinkgolinsäure)
2-liydroxy-6-heptedecadienylbenEoesäure (Pelandjanineäure)
3-Hydroxy-2-nethylbenßoeBfture
3-Hydrc.xy-2-ti-t hylbenzoeeäure
3-iijr'lroxy-4-inopropylbenzo-e säure
3-Hydroxy-4—ÜihylbenzoesUure
3-Hydroxy-2_iiethyl-4-ieopropylbeiiBoesfiure
3-lIyirDxy-2~methyl-4-tert,-butylbens5Oesäure
3-Hyd34oxy-4-methoxyberiEoesäure
3~Hydroxy-i|-athoxybenzoeBäure ■
3-Hydroxy-2f 4-dimethoxybenzoesötire
4-Hydroxy-2-methylbenzoeßä1ui?t
4-Hydroxy-3-methyXbeiiEoeBäur6
4-Hydroxy-3-lsopentylben2oesäure 4-Hydroxy-2-(1-methylbuty1)-bensoeöMure
4-Hydroxy~2-pentadecylbensoesäure
4-Hydroxy-3,5-dimethylbenzoesäure
4-Hydroxy-3t5-aipropylbenisoesäure
4-%droxy-3,5-diiiop3Copylben2oesäure
4--Hydroxy-3,5-Gli-eec.-butylbenzoesäure
4-Hydroxy-5-methyl-2-isopropylbenzoesäure
4-%droxy-5-propyl-3-allylbenzoe säure 4-%droxy-2-ätJiox:ybtiiaoe säure
008850/2174
4-Hydroxy-3-isopentoxybenzoesäure
4-%droxy-2,6-dimethoxybenzoe säure
4-Kydroxy-3,5-dimethoxybenzoesäure
5-Hydroxy-2-methylbenzoesäure
5-HycLroxy-3-niethylbenzoe säure
5-Hydroxy-2-äthylbenzoesäure 5-Hydroxy-2-isoaraylbenzoesäure
5-Hydroxy-2,3-dimethylbenzoesäure
5-Iiyiiroxy-2-meth3'l-4-isopropylbeni2oe säure
5-iiydrpxy-2-butoxybenzoe säure 5-Hydroxy-3»4-diraethox3'benzoe säure
6-Hydroxy-2-methylbensoesäure
6-Hydroxy-3-methylbenzoesäure
6-Kydroxy-3-äthylbenzoesäure 6-Hydroxy-3-prop3'lbenzoe säure
6-Hydroxy-3-isopropylbenzoesäure
ö-Hyüroxy-S-tert.-butylbenzoesäure
6-Hydroxy-2,3-dimethylbenzoesäure
6-Hydroxy-2,4-dimethy!benzoesäure
6-Hydroxy-2-methyl-3-isopropylbenzoesäure
6-Hydroxy-4-raethyl-3-isopropylbenzoesäure
6-liydroxy-5-rnethyl~2-iEopropylbenzoesäure
6-Hydroxy-3-iaethyl-5-äthy !benzoesäure
6-Hydroxy-2-methyl-5-ißopropylbenzoesäure
6-Hydroxy-2, 3,5-trifnethylbenzoesäure
6-%droxy-2,4» 5-trimethylbenzoesäure
2,4-3)ihydroxybenzoeBäure (ß-Resorcinsäure)
2f5-Dihydroxybenzoesäure (Gentisinsäure)
2,6-Dihydroxybenzoesäure (^"Resorcineäure)
3,4-Dihydroxybenzoe8äure (Protpcatechusäure)
3»5-Dihydroxybenzoesäure (a-Resorcinsäure)
2,3|4-Trihydroxybenzoesäure
2,3t6-Trihydroxybenzoesäure
• 2,4,6-TrilrydroxybenzoeBäure
2,3»5-Trihydroxybenzoesäure
009850/2174
ι. t I * t
3,4,5~Irihydraxy"benzoesäure (Gallussäure)
\3,4-Dihydroxy-5--methoxybeiizoesäure
3, 5-Dihydroxy-4--inöthoxybenzoesäure
3, 5i-Dihydroxy-2-metliylbeni3oesäure
3, 5-Dih.ydroxy-4-methylTDenzoesäure
2,4-Diliydroxy-3-methylbenzoesäure
2,4-Dih.ydroxy-3» o-diraethoxybenaoeaaure (Squainatsäure)
2,4-Dihydroxy-5-methyrbenzoesäure
2,4-Dihydroxy-6-methyrbenzoesäure
2,4-Difflhydroxy-5-äthyllDeiizoesäure
2,4-Dihydroxy-6-pentylbenroesäure
2,4-DULy droxy-ö-heptylbenzoe säure
2,6-Dihydroxy-3-isopentyl-4-methoxyberLZQesäure
2,6-Dihydroxy-4-methoxybenzoesäur©
2,6-Dihydroxy-4-methoxy-3-( 3-metliyl-2-butenyl )-b9nzoesäure
•2,6-Diliydroxy-4-niethylbenzoesäur9
2 y 6-Diliydroxy-3-methylbenzoesäure
2,6-Diliydroxy-4-pentadecylbenzoesäur6
2,5-Dihydroxy-3-methoxybenzoesäure
2,5-Dihydroxy-4-met}ioxyben!3oesäure
2,5-I>ilxyd-roxy-4-nietliQxy-6-^ethy !benzoesäure
2,5-Bihy&roxy-3-methyrben2oesäure
2,5-DUiydroxy-4-methylbenzoes.äure ■
4,^-Dihydroxy-2-methy!benzoesäure
4, -5-Dihydroxy-2~methy!benzoesäure
5»6-Ditiydroxy-2-ine1;liylbenzoesäure
5,6-Dlhydroxy-3-]»ethylbenzoesäure
3» 5-Dihydroxy-2,4~dimetiiylbenzoesäur0
3,5-Diiiydroxy-2,6~dimetiiylbenzoe saure
2,6-Dihydroxy-3| 5-dImet3a'yroenzoesäure
3f 6-Bihydroxy-2,4» 5»trimetliyibenzoesäure
3-Hydroxy-4-S.llyl"be2izoe säure ,
3-Hydroxy-2-allylbenzoeaäure ■ Λ ■
4-Hydroxy«3-allyl-5-propylbenzio0aäure
»-3f 5-cLiallylbenzoeaäur·
009850/21^4
* * ti
tB
ι · > I ■
ι · > I ■
· 1
t)
t · ti
- 22 -
Dia obigen Benzoesäuren können in anderen Qr-Ac-ylcte. überfuhrt
werden durch Acylierung mit den entsprechenden Säurehalo^enid
oder -anhydrid, einer Alkancarbonaäure, beispielsv/eise der Propionsäure,
Buttersäure, Pentancarbonsäure, Hexancarbonsäure, Heptan-, Octan*·, Nonan-, Deoan-, Undecan-, Dodecan-, Tridücan-,
Tetradecan-r Pentadeoan-, Hexadecan-, Heptadeean-, Octadecancarbonsäure
oder isomeren formen davon» Diese Äcylate kennen
dann mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid umgebe tat v/erden
unter Bildung des SäurehalogenidSi das dann anstelle von 4-Aoetoxy-"-3-(3-methyl-2-butenyl)-benzoylchlorid
im Verfahren von Beispiel 4 eingesetzt werden kann zwecks Bildung des
entsprechenden liovenamin-Acylats«
ooftso/tm
Claims (7)
- ■β und dessen Säureadditionssalze,
- 2, IJcvonamiiiliyc.r3Chlorid der FormelOH-Onach Anspruoh 1#
- 3. Verfahren zur Herstellung des Novenamins nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man HoYobiocin oder Dihydronovo-"biocin mit dem Bacterium Arthrobacter sp., N-18, HRRL J652 unter anaeroben Bedingungen inlcubiert.
- 4. Verbindung der allgemeinen Formel003850/2174H9W-C-O OH*- IlIl«HÖROH'worin RC- den Acylrest einer substituierten Benzoesäure der Formelbedeutet, in der Rp einen Alkanoyloxyrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, η eine ganze Zahl von 1 bis 3» Rh sin Wasaerstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkeiiylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten,
- 5. H^3-(3-Methyl-2-butenyl)4-acetoxybenzoyl7-novenamin nach Anspruch A·
- 6· Verfahren zur Herstellung der llovenarainaoylate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Hovenamin in Form der freien Ease mit einem Acylhalogenid der gewünschten Carbonsäure unter einer Stickstoffatmosphäre bei einem pH-Wert von etwa 7,5 bis 8,5 umsetzt«009850/217/»71 -V-erf ahren zur J iorstellung von Ιί-Benzoylnovenamin nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daas man das Movenamin in einer wässrigen lösung mit Benzoylchlorid unter einer ; S ticka.t off atmosphäre bei einem pH-Wert von etwa 8,0 umsetzt«8. YerfaJiren zur Herstellung von IT-£5-(3-Methyl-2-biite-nyl)-' 4-acetoxyTDen3oyl7-novenamin nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass i'ian eine wässrige Lösung des Movenamins in I'orm der freien Base mit 4-Acetoxy-3-^3-£ietliyl-2-"bu:tenyl7-benzoylchlorid unter einer Stickstoffatmosphäre umsetzt.Für The Upjohn CompanyKalamazoo (Michigan,.
- 7.St-.A..)Re ent aanwalt009850/21
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US82975769A | 1969-06-02 | 1969-06-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2026687A1 true DE2026687A1 (de) | 1970-12-10 |
Family
ID=25255470
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19702026687 Pending DE2026687A1 (de) | 1969-06-02 | 1970-06-01 | Novenamin und Verfahren zu dessen Herstellung |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3652536A (de) |
JP (1) | JPS5231432B1 (de) |
BE (1) | BE751342A (de) |
CH (1) | CH549010A (de) |
DE (1) | DE2026687A1 (de) |
FR (1) | FR2052923B1 (de) |
GB (1) | GB1283621A (de) |
IL (1) | IL34525A0 (de) |
NL (1) | NL7007991A (de) |
ZA (1) | ZA703207B (de) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3890297A (en) * | 1973-03-29 | 1975-06-17 | Upjohn Co | Process for n-acylating novenamine |
JPS554118B2 (de) * | 1973-08-29 | 1980-01-29 | ||
JPS5615232B2 (de) * | 1973-10-24 | 1981-04-09 | ||
US4304855A (en) * | 1977-05-05 | 1981-12-08 | The Upjohn Company | Allylic methyl-hydroxylated novobiocins |
US4169940A (en) * | 1977-05-05 | 1979-10-02 | The Upjohn Company | Chemical oxidation of novobiocin and products obtained therefrom |
US4147704A (en) * | 1977-05-05 | 1979-04-03 | The Upjohn Company | Derivatives of novobiocin |
US4226978A (en) * | 1978-03-13 | 1980-10-07 | Miles Laboratories, Inc. | β-Galactosyl-umbelliferone-labeled aminoglycoside antibiotics and intermediates in their preparation |
JPS6130594A (ja) * | 1984-07-21 | 1986-02-12 | Sunstar Inc | 抗アレルギ−剤 |
FR2792320B1 (fr) * | 1999-04-19 | 2003-05-09 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux amides aromatiques substitues par un ribose, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1969
- 1969-06-02 US US829757A patent/US3652536A/en not_active Expired - Lifetime
-
1970
- 1970-05-12 ZA ZA703207A patent/ZA703207B/xx unknown
- 1970-05-12 CH CH714170A patent/CH549010A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-05-13 GB GB23258/70A patent/GB1283621A/en not_active Expired
- 1970-05-14 IL IL34525A patent/IL34525A0/xx unknown
- 1970-05-22 JP JP45043927A patent/JPS5231432B1/ja active Pending
- 1970-06-01 FR FR7020018A patent/FR2052923B1/fr not_active Expired
- 1970-06-01 DE DE19702026687 patent/DE2026687A1/de active Pending
- 1970-06-02 NL NL7007991A patent/NL7007991A/xx unknown
- 1970-06-02 BE BE751342D patent/BE751342A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE751342A (fr) | 1970-12-02 |
NL7007991A (de) | 1970-12-04 |
JPS5231432B1 (de) | 1977-08-15 |
US3652536A (en) | 1972-03-28 |
ZA703207B (en) | 1971-01-27 |
GB1283621A (en) | 1972-08-02 |
FR2052923A1 (de) | 1971-04-16 |
IL34525A0 (en) | 1970-07-19 |
CH549010A (de) | 1974-05-15 |
FR2052923B1 (de) | 1974-05-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2026687A1 (de) | Novenamin und Verfahren zu dessen Herstellung | |
EP0000560A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven alpha-Hydroxycarbonsäuren | |
DE2167325C2 (de) | Antibiotikum A-201B und Verfahren zu seiner Herstellung | |
EP0046186B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von D-N-Carbamoyl-alpha-aminosäuren und Mikroorganismen dafür | |
DE69908569T2 (de) | Verfahren zur herstellung von fexofenadin | |
DE2918711A1 (de) | Macrolid-antibiotika, verfahren zu ihrer gewinnung und diese antibiotika enthaltende pharmazeutische praeparate | |
DE2313864A1 (de) | Mikrobielle herstellung von biotin | |
DE3215065C2 (de) | ||
DE3523082C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure | |
DE1181229B (de) | Verfahren zur Herstellung von Rifamycin S und seinem Monoacetylderivat | |
DE2332065C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen sowie deren N-Alkoxycarbonyl- oder N-Arylcarbamoylderivaten | |
DE1795004A1 (de) | Penicillansaeuren | |
DE1768513A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten Steroiden | |
DE2949809A1 (de) | (2s,5r,6s)-6-brom-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-1-azabicyclo eckige klammer auf 3.2.0 eckige klammer zu heptan-2- carbonsaeure-s,s-dioxide, ihre salze und leicht hydrolysierbaren ester | |
DE920934C (de) | Verfahren zur Erzeugung eines Antibiotikums und dessen Salzen | |
AT312167B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Antibiotika | |
DE1792819C2 (de) | Tenebrimycin-Antibiotikum VI und ein Verfahren zu dessen Herstellung | |
AT228400B (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cephalosporin C | |
DE895960C (de) | Verfahren zur Herstellung eines Antibiotikums und seiner Derivate | |
DE943007C (de) | Verfahren zur Herstellung und Gewinnung eines Antibiotikums und dessen Salzen | |
DE2213674C3 (de) | Gemisch aus Pepstatin B und Pepstatin C, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses Gemisch enthaltende Arzneimittel | |
AT301030B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen spiramycinderivaten | |
DE851398C (de) | Verfahren zur Herstellung von antibiotisch wirksamen Stoffen | |
AT232193B (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cephalosporin C | |
DE2546719A1 (de) | Verfahren zur herstellung von l-alpha-aminosaeuren |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OHN | Withdrawal |