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Abkömmlinge von Mercaptocarbonsäuren.
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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Abkömmlinge von Mercaptocarbonsäuren,
dieWr-Phthalimido-thiacarbonsäuren und deren Derivate darstellen entsprechend der
allgemeinen Formel
worin n die Zahlen 1 bis 5 bedeutet, R1 für ein Wasserstoatom oder für einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und R2 und R3 gleich
oder verschieden sind und'für Cyano-, Carboxy-, Carbamido- oder für Carbalkoxygruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest stehen, sowie, wenn R2 und R Carboxygruppen
bedeuten, davon abge-3 leitete cyclische Säureanhydride und Imide und, wenn R2 und/oder
R3 eine Carboxygruppe bedeuten, Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I
mit organischen oder anorganischen Basen.
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Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Zwischenprodukte
zur Herstellung von Arzneimitteln dienen, besitzen aber auch selbst wertvolle pharmazeutische
Eigenschaften. Insbesondere haben die Verbindungen der allgemeinen
Formel
I ausgeprägte anabole Wirkungen. Sie eignen sich daher auch als Futterzusatzmittel
für die Tierhaltung.
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Die günstige Beeinflussung der Gewichtsentwicklung, die zugleich als
Maß für die anabole Wirkung aufgefaßt werden kann, läßt sich z.B. durch folgende
Versuchsanordnung nachweisen: Gibt man weiblichen Wistar-Ratten mit einem Ausgangsgewicht
von 130 g an fünf Tagen pro Woche jeweils 100 mg 4-Carboxy-6-phthalimido-3-thiahexansäurem*hylester
in 0,5 ml 1 zeiger Carboxymeth.ylcelluloselösung mit der Schlundsonde, so beobachtet
man nach 28 Tagen eine Gewichtszunahme von 47,0 + 3,1 g pro Tier. Eine vergleichbare
Kontrollgruppe, die während der Versuchszeit an 5 Tagen pro Woche lediglich 1 %ige
Carboxymethylcelluloselösung per Schlundsonde erhalten hatte, zeigte dagegen nach
28 Tagen nur eine Gewichtszunahme von 35,5 + 2,9 g.
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Der Unterschied der Gewichtszunahme zwischen beiden Gruppen ist statistisch
signifikant. Bei den mit 4-Carboxy-6-phthalimido-3-thiahexancarbonsäuremethylester
behandelten Ratten konnten keine Veränderungen des Allgemeinverhaltens, des Harnstatus,
des Blutbildes und der blutchemischen Werte beobachtet werden. ähnlich günstige
Ergebnisse können auch mit anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I erzielt
werden.
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Es sind zwar bereits Verbindungen mit anabolen Wirkungen bekannt,
jedoch handelt es sich dabei im allgemeinen um Abkömmlinge von Steroiden. Diese
Verbindungen weisen häufig noch die Hormonwirkungen ihrer Stammkörper auf.
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Demgegenüber sind die neuen Verbindungen der Formel I mit Hormonen
in keiner Weise verwandt.
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Als gewichtssteigernde Futterzusatzmittel sind auch bereits verschiedene
antibakteriell wirkende Mittel,
insbesondere Antibiotika, eingesetzt
worden. Der Effekt dieser antibakteriellen Mittel auf die Gewichtszunahme beruht
aber nicht auf einer anabolen Wirkung, sondern auf einer Hemmung der Entwicklung
von Mikroorganismen, die das Wohlbefinden der Tiere und damit die Futteraufnahme
und Verwertung in Mitleidenschaft ziehen. Die Verbindungen der Formel I besitzen
keine unmittelbaren antibakteriellen Wirkungen, d.h. daß ihr günstiger Effekt auf
die Gewichtszunahme auf ihren anabolen Eigenschaften beruht.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der Lage, die anabole
Wirkung mancher Steroide wesentlich zu verstärken. So wird die durch 2-a-Methyl-dihydrotestosteronpropionat
in einer täglichen Dosierung von 5 mg/kg Ratte bewirkte Gewichtssteigerung durch
Zusatz von 250 mg 4-Carboxy-6-phthalimido-3-thiahexansäuremethylester pro kg Ratte
und Tag um nahezu 20 % erhöht.
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Es ist daher möglich, die zur Gewichtssteigerung benötigte Steroidmenge
zu senken und damit deren oben bereits erwähnte unerwünschte Nebenwirkungen zu verringern
oder zu vermeiden.
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Auch die bei einigen hormonwirksamen Verbindungen zu beobachtende
günstige Beeinflussung hormonabhängiger Tumoren wird durch die Verbindungen der
allgemeinen Formel I wesentlich verstärkt, wie durch folgende Versuchsanordnung
gezeigt werden kann.
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Gibt man weiblichen Sprague-Dawley-Ratten im Alter von 50 Tagen und
einem Durchschnittsgewicht von 160 g 3mal 2 mg 7,12-Dimethylbenzanthrazen intravenös,
an ihrem 50., 53. und 57. Bebenstag, so entwickeln sich nach 60 - 120 Tagen im Bereich
der Milchleiste Tumoren, deren Anzahl man zahlen und deren Größe man messen kann.
Gibt man einer Gruppe von 10 Tieren, denen auf die genannte Art Tumoren induziert
worden sind, 3mal
wöchentlich intramuskulär 1 mg 2a-Methyl-dihydrotestosteronpropionat
pro Ratte, so steigt die Zahl der Tumoren innerhalb von 12 Wochen von 2,5 auf 2,7
Tumoren pro Ratte an, während in einer Kontrollgruppe in diesem Zeitraum die Tumorzahl
von 2,5 auf 6,0 ansteigt. Gibt man mit 2a-Methyl-dihydrotestosteronpropionat behandelten
Ratten ein Futter, das 0,25 % 4-Carbomethoxy-6-phthalimido-3-thiahexansäuremethylester
enthält, so sinkt die Anzahl der Tumoren während 12 Wochen von 2,5 auf 1,2 Tumoren
pro Ratte (als Mittelwert von 10 Tieren).
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden,
indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin n und R3 die vorgenannte Bedeutung haben und Hal für ein Halogenatom steht,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 die vorgenannte Bedeutung haben, in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden
Mitteln oder mit einem Salz der Verbindung der Formel III zur Reaktion bringt.
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Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
I,
in denen R2 und/oder R3 keine Cyano- oder Carboxylgruppen bedeuten, kann man in
Verbindungen der allgemeinen Formeln IV bis VI
worin R1 bis Rf und n die vorgenannte Bedeutung haben, die Carboxylgruppe(n) inreaktionsfähige
Derivate, z. 3.
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Säurechloride oder aktivierte Ester überführen und mit einem Alkohol
der allgemeinen Formel H - OR4 VII worin R4 für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
steht oder mit Ammoniak zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzen.
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Sollen von Verbindungen der allgemeinen Formel I abgeleitete cyclische
Anhydride oder Imide erhalten werden, so kann man die entsprechenden Säuren bzw.
deren
Amide, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, unter Verwendung von wasserabspaltenden
Mitteln cycli sieren.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch hergestellt
werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin n und R3 die vorgenannte Bedeutung haben, oder eines ihrer Salze mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 die vorgenannte Bedeutung haben und Hal für ein Halogenatom steht
gegebenenfalls in Gegenwart von-halogenwasserstoffbindenden Mitteln, zur Reaktion
bringt.
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Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel I ebenfalls herstellen,
indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin n die vorgenannte Bedeutung hat und Hal für ein Halogenatom
steht mit Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R1 bis R3 die vorgenannte Bedeutung haben, R5 für einen niedrigen Alkyl-,
Aryl- oder Aralkylrest steht und X ein Alkalimetallatom bedeutet zur Reaktion bringt
und die gegebenenfalls nach Verseifung der Gruppe -COOR5 erhältliche Verbindung
der allgemeinen Formel
worin R1 bis R3 und n die vorgenannte Bedeutung haben, decarboxyliert. -Man kann
die Verbindungen der allgemeinen Formel I ebenfalls herstellen, indem man die Aminogruppe
einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin n und R1 bis R3 die vorgenannte Bedeutung haben,
mit Phthalsäureanhydrid
oder mit N-Carbalkoxy-phthal imid phthalyliert.
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Weiter kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen,
indem man eine olefinische Verbindung der allgemeinen Formel
worin n und R3 die vorgenannte Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel III oder ihrem Salz, gegebenenfalls in Anwesenheit von Katalysatoren, Schwefel
oder Peroxid, zur Reaktion bringt.
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Schließlich können die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten
werden, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin n und R1 bis R3 die vorgenannte Bedeutung haben, die Sulfoxidgruppe vorzugsweise
unter Verwendung von Sulfit reduziert.
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Die Verbindungen der Formel I enthalten wenigstens ein asymmetrisch
substituiertes Kohlenstoffatom und können dementsprechend in isomeren Formen auftreten.
Zum
Gegenstand der Erfindung gehört sowohl die Herstellung von rac. Verbindungen der
Formel I bzw.
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deren Isomerengemischen als auch die Herstellung der reinen Isomeren
wie z. B. der optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formel 1. Die optisch
aktiven Isomeren können hergestellt werden, indem man von optisch aktiven Ausgangsprodukten
ausgeht oder indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 und/oder
R3 Carboxylgruppen bedeuten, mit optisch aktiven Basen umsetzt und anschließend
durch Kristallisation die Stereoisomeren trennt.
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Die nachstehenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung
ohne sie jedoch darauf zu beschränken. Bei ihrer Durchführung wurde auf die Erzielung
optimaler Ausbeuten kein Wert gelegt. Die Schmelzpunktsangaben sind durchweg unkorrigiert.
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Beispiel 1 63,5 g a-Brom-y-phthalimidobuttersäure werden in ein gekuhltes
Gemisch von 87 ml Triäthylamin, 50 ml absolutem Dimethylformamid und 15 ml 98 -
100 %iger Thioglycolsäure so eingetragen, daß die Reaktionstemperatur 400C nicht
übersteigt. Anschließend wird auf 800C erwärmt und 2 Stunden bei dieser Temperatur
belassen, Man kühlt auf Raumtemperatur, trägt in Eiswasser ein und säuert mit Salzsäure
gegen Kongorot an. Durch Extraktion mit Essigester erhält man die 4-Carboxy-6-phthalimido-3-thiahexansäure
vom Schmelzpunkt 129°C nach Umkristallisation aus Xthanol/Wasser in einer Ausbeute
von 54 % der &e Theorie.
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Die vorstehend als Ausgangsprodukt verwendete a-Bromy-phthalimidobuttersäure
erhält man auf folgende Weise:
59,0 g t-Phthalimidobuttersare werden
mit 20 ml Thionylchlorid vermischt und bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffgasentwicklung
auf 70 - 800C erwärmt. Man kuhlt anschließend auf 300C ab und gibt eine Suspension
von 7,9 g rotem Phosphor in wenig Methylenchlorid hinzu.
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Unter starkem Rühren tropft man 35 ml Brom so zu, daß die Reaktionstemperatur
unterhalb 800C bleibt. Man läßt einige Zeit nachreagieren und trägt das Reaktionsge
misch so in 250 ml 50 %iger wässriger Ameisensäure ein, daß die Reaktionstemperatur
6000 nicht überschreitet.
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Man erwärmt anschließend 1 Stunde auf 75°C und entfernt das Lösungsmittel
durch Destillation im Vakuum0 Der Rückstand wird nach dem Abkühlen mit wässriger
Natriumbikarbonatlösung neutralisiert. Die gegebenenfalls nach Filtration klare
Lösung wird mit Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Man erhält so die -Bromy-phthalimidobuttersäure
vom Schmelzpunkt 155 - 15700 nach Umkristallisation aus Benzd.
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Beispiel 2 In eine Mischung von 53 g Thioglycolsäuremethylester, 140
ml Triäthylamin und 100 ml absolutem I)imethylformamid werden portionsweise 156
g a-Brom-y-phthalimidobuttersäure so eingetragen, daß die Reaktionstemeratur 500C
nicht übersteigt. Man erwärmt auf 80- 90°C und läßt 3 Stunden nachreagieren. Nach
Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in eine Eis/Salzsäure-Mischung
einfließen lassen und mit Essigester extrahiert. Die Extraktionslösung wird mit
Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt,
Nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol erhält man den 4-Carboxy 6-phthalimido-5-thiahexansäuremethylester
in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 12900.
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Beispiel 3 162 g -Brom-y-phthalimidobuttersäuremethyle ster werden
portionsweise so in eine Mischung von 36 ml Thioglycholsäure, 150 ml Triäthylamin
und 70 ml absolutem Dimethylformamid eingetragen, daß die Reaktionstemperatur 400C
nicht übersteigt. Man läßt 30 Minuten nachreagieren und erwärmt 2 Stunden auf 800C.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in eine Eis-Salzsäure-Mischung
einfließen lassen und mit Essigester extrahiert. Die Extraktionslösung wird mit
Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.
Nach Umkristallisation aus Toluol erhält man die 4-Carbomethoxy-6-phthalimido-3-thiahexansäure
vom Schmelzpunkt 118°C.
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Den vorstehend als Ausgangsprodukt verwendeten <i-Bromy-phthalimidobuttersäuremethylester
erhält man aus der Säure mit Methanol und HCl-Gas.
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Beispiel 4 Analog Beispiel 2 erhält man aus 122 g a-Brom-yphthalimidobuttersäuremethylester
und 35 ml Thioglycolsäuremethylester den nach Umkristallisation aus Toluol/Äther
bei 700C schmelzenden 4-Carbomethoxy-6-phthalimido-3-thiahexansäuremethylester.
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Bespiel 5 Man verfährt wie in Beispiel 2 und erhält aus a-Bromy-phthalimidobuttersäure
und Thioglycolsäureisopropylester den 4-Carboxy-6-phthalimido-3-thiahexansäureisopropylester.
Ein essig saures Aluminiumsalz dieser Verbindung erhält man, indem man in Methanol
löst und
mit Natriumacetat gepufferter Aluminiumacetatlösung fällt.
Das ausgefallene Rohprodukt wird luftgetrocknet, in Dimethylformamid gelöst und
unter Zusatz von 10 %iger Essigsäure erneut gefällt, Beispiel 6 32,5 g 4-Garboxy-6-phthalimido-3-thiahexansäure
werden in 30 ml Chlorbenzol suspendiert und mit 4 ml absolutem Dimethylformamid
versetzt. Man läßt 8 ml Thionylchlorid so zutropfen, daß die Reaktionstemperatur
280C nicht überschreitet. Man läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur nachreagieren und
entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird unter starkem Rühren portionsweise
in 10 ml mit Ammoniakgas gesättigtes Methanol eingetragen. Anschließend leitet man
einige Zeit Ammoniakgas ein. Man fällt durch Zusatz von wasserfreiem Äther aus,
filtriert und entfernt das Ammoniumchlorid aus dem Niederschlag durch Waschen mit
Wasser. Das zurückbleibende 4-Carboxamido-6-phthalimido-3-thiahexansäureamid wird
aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt 1 980C, Beispiel 7 67 g 4-Carboxy-6-phthalimido-3-thiahexansäuremethylester
werden in 100 ml Chlorbenzol suspendiert und mit 5 ml absolutem Dimethylformamid
versetzt. Man läßt 20 ml Thionylchlorid zutropfen und rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur
nach. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird unter starkem
Rühren portionsweise in 10 ml mit Ammoniakgas gesättigtes Methanol eingetragen.
Anschließend leitet man unter Eiskühlung einige Zeit Ammoniakgas ein.
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Man. fällt durch Zusatz von wasserfreiem Äther, filtriert und entfernt
das Ammoniumchlorid aus dem Niederschlag
durch Waschen mit Wasser.
Der zurückbleibende 4-Carbonamido-6< hthalimido-3-thiahexansäuremethylester schmilzt
nach Umkristallisation aus Methanol/Wasser bei 142°C.
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Beispiel 8 Man verfährt wie in Beispiel 7 und erhält aus der 4-Carbomethoxy-6-phthalimido-3-thiahexansäure
das 4-Carbomethoxy-6-phthalimido-5-thiahexansäureamid vom Schmelzpunkt 12300 nach
Umkristallisation aus Isopropanol.
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Beispiel 9 32 7 5 g 4-Carboxy-6-phthalimido-3-thiahexansäure werden
mit einer Mischung von 30 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Acetylchlorid unter starkem
Rühren auf 800C bis zur klaren Lösung erwarmt. Man läßt 10 Minuten nachreagieren
und entfernt das Lösunguittel durch Destillation im Vakuum. Der Rückstand wird in
letrachlorkohlenstoff gelöst. Beim Abkühlen erhält man das 2-(2-Phthalimido)-äthyl-3-thiaglutarsäureanhydrid
in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 129°C.
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Beispiel 10 20 g 2-( 2-Phthalimido)-äthyl-3-thiaglutarsäureanhydrid
werden in 30 ml absolutem Dimethylformamid gelöst.
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Unter Kühlung leitet man trockenes Ammoniakgas bis zur Sättigung ein.
Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum und trägt den Rückstand
in gekühlte verdünnte Salzsäure ein. Das dabei ausfallende 2- ( 2-Phthalimido )-äthyl-3-thiaglutarsäureamid
schmilzt bei 145 - /1500C.
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55 g der vorstehend genannten Verbindung werden mit 60 ml Essigsäureanhydrid
auf 90°C erwärmt und nach klarem Lösen 5 Minuten bei 90°C belassen. Man entfernt
das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum. Aus dem Rückstand erhält man nach
Umkristallisation aus Methanol/Wasser das bei 1600C schmelzende 2-(2-Phthalimido)-äthyl-4-thiapiperidindion-2,6.
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Beispiel 11 78,0 g a-Brom-y-phthalimidobuttersäure werden analog Beispiel
1 mit einer Mischung von 23,0 ml Thiomilchsäure, 100 ml Triäthylamin und 50 ml Dimethylformamid
umgesetzt. Durch Extraktion mit Essigester erhält man die 2-Methyl-4-carboxy-6-phthal
imido-3-thiahexansäure. Zur Herstellung des Aluminiumsalzes dieser Säure löst man
in 1 000 ml 20 %einer wässriger Natriumacetatlösung, filtriert und versetzt das
Filtrat mit einem ueberschuß an 5 %obiger wässriger Aluminiumsulfat lösung. Der
entstehende Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, in Eisessig gelöst und durch
Einfließen in Wasser umgefällt.
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Beispiel 12 149 g a-Brom-ß-phthalimidopropionsäure werden, wie in
Beispiel 2 beschrieben, mit einer Mischung von 53 g Thioglycolsäuremethylester,
140 ml Triäthylamin und 100 ml absolutem Dimethylformamid umgesetzt. Beim Einengen
des Essigesterertraktes kristallisiert der 4-Carboxy~5-phthalimido-3-thiapentan-säuremethylester
in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 183°C.
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Die vorstehend als Ausgangsprodukt verwendete a-Bromß-phthalimido-propionsäure
erhält man auf folgende Weise:
109,5 g ß-Phthalimido-propionsäure
werden mit 40 ml Thionylchlorid vermischt und bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffgasentwicklung
auf 70 bis 800C erwärmt. Man kühlt anschließend auf 300C ab und gibt eine Suspension
von 17,8 g rotem Phosphor in wenig Methylenchlorid hinzu. Unter starkem Rühren tropft
man 70 ml Brom so zu,daß die Reaktionstemperatur unterhalb 120 0C bleibt. Man läßt
einige Zeit nachreagieren und trägt das Reaktionsgemisch in 500 ml 50 %iger wässriger
Ameisensäure so ein, daß die Reaktionstemperatur 600C nicht überschreitet. Man erwärmt
anschließend 1 Stunde auf 7500 und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation
im Vakuum. Der Rückstand wird nach dem Abkühlen mit wässriger Natriumbikarbonatlösung
neutralisiert. Die gegebenenfalls nach Filtration klare Lösung wird mit Salzsäure
gegen Kongorot angesäuert. Man erhält so die <x-Brom-ß-phthalimidopropionsäure
vom Schmelzpunkt 156°C.
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Beispiel 13 Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben und setzt 170
g a-Brom- (-phthalimidocapronsäure mit 53 g Thioglycolsäuremethylester, 140 ml Triäthylamin
und 100 ml absolutem Dimethylformamid um. Der durch Extraktion mit Essigester erhaltene
4-Carboxy-8-phthalimido-3-thiaoctansäuremethylester wird ohne vorherige Reinigung
in einer Mischung von 30 ml Chlorbenzol und 5 ml absolutem Dimethylformamid gelöst
und unter Rühren tropfenweise mit 10 ml Thionylchlorid versetzt. Man läßt 12 Stunden
nachreagieren und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum. Der Rückstand
wird unter Eiskühlung in 10 ml mit Ammoniakgas gesättigtes Methanol gelöst. Anschließend
leitet man unter Eiskühlung einige Zeit Ammoniakgas ein. Man fällt durch
Zusatz
von wasserfreiem Äther, filtriert und entfernt das Ammoniumchlorid aus dem Niederschlag
durch Waschen mit Wasser. Der Niederschlag wird in Äthanol gelöst.
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Durch Zugabe einer Mischung von Isopropanol und Diisopropyläther erhält
man den 4-Carbonamido-8-phthalimido-3-thiaoctansäuremethylester in Form weißer Kristalle
vom Schmelzpunkt 16200.
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Patentansprüche