-
BEREICH DER ERFINDUNG
-
Die vorliegende Offenlegung bezieht sich auf Formulierungen zur Krebsbekämpfung und insbesondere auf neuartige Antikrebsmittel, die auf Krebszellen abzielen.
-
HINTERGRUND
-
Krebs ist weltweit eine der Haupttodesursachen. Die Prävalenz hat in den letzten Jahrzehnten zugenommen. Krebs ist ein anormales Gewebewachstum, das durch einen Verlust der zellulären Differenzierung gekennzeichnet ist. Es kommt zu einer invasiven Ausbreitung undifferenzierter Zellen aus einem Primärgebiet in andere Teile des Körpers, wo es zu einer weiteren undifferenzierten Zellvermehrung kommt. Dies führt schließlich zu einer Beeinträchtigung der normalen Funktion von Geweben und Organen.
-
Krebs ist in erster Linie eine umweltbedingte Krankheit, wobei 90-95 % der Fälle auf Umweltfaktoren und 5-10 % auf genetische Faktoren zurückzuführen sind. Zu den häufigen Umweltfaktoren, die zum Krebstod beitragen, gehören Tabak, der 25-30 % der Fälle verursacht, Ernährung und Fettleibigkeit, die 30-35 % der Fälle verursachen, Infektionen, die 15-20 % der Fälle verursachen, Strahlung, die bis zu 10 % verursacht, Stress und Umweltschadstoffe.
-
Bdph oder n-Butylidenephthalid ist eine chemische Verbindung, die aus Angelica sinensis isoliert wurde. Bdph kann zur Behandlung verschiedener Tumore wie Gliobastoma multiforme und Brustkrebs eingesetzt werden.
-
In der Vergangenheit wurden bereits mehrere Krebsmedikamente entwickelt. So offenbart das
US-Patent Nr. 7445764 ein Konjugat aus einer spaltbaren Matrix-Metalloproteinase (MMP), einem spaltbaren Peptid und einem Krebsmedikament Doxorubicin. Das US-Patent
2010/0111866 offenbart ein Prodrug-Konjugat mit einer Maleimid-Hydrazon-Doxorubicin-Form. Das US-Patent Nr.
2013/0338422 bezieht sich auf ein Prodrug in Form einer Peptidsequenz. Diese Medikamente leiden jedoch unter Problemen wie geringer Wirksamkeit, geringer Selektivität und häufiger Dosierung.
-
Tsai et al. (2006) beschreibt die Verwendung von n-Butylidenphthalid als Mittel gegen Krebs. Für die Krebstherapie ist es jedoch von entscheidender Bedeutung, dass n-Butylidenphthalid selektiv und anhaltend an den Krebsherd gebracht wird. Dies ist wichtig, wenn das Medikament aufgrund der Blut-Hirn-Schranke nur schwer zum Krankheitsherd gelangen kann. Es müssen wirksame Methoden für die Verabreichung des Medikaments entwickelt werden.
-
Daher ist es notwendig, eine Formulierung zu entwickeln, die den Krebspatienten auf stabile und sichere Weise Linderung verschaffen kann. Um diese Ziele zu erreichen, werden neuartige Anti-Krebs-Mittel, die auf Krebszellen abzielen, offenbart.
-
In der vorliegenden Erfindung wird ein neuartiges, auf Krebszellen abzielendes Anti-Krebs-Mittel offenbart, das z-Butylidenphthalid und ein Polymer enthält. Das Anti-Krebs-Mittel hat ein Potenzial für die Hemmung von Krebszellen, da sie eine synergistische Wirkung haben. Die immunhistochemische Färbung, die die Zellproliferation anzeigt, zeigte einen signifikanten Rückgang der Zellproliferation in der mit 10% Z-Butylidenphthalid und 3% Polymer aus Bis(p-carboxyphenoxy)propan und Sebacinsäure behandelten Gruppe. Das zubereitete Anti-Krebsmittel zeigte bei den Toxizitätsstudien keine Anzeichen von Toxizität.
-
Alle hierin enthaltenen Forschungspublikationen werden durch Verweis in demselben Umfang einbezogen, als ob jede Publikation oder Patentanmeldung ausdrücklich und einzeln als durch Verweis einbezogen angegeben wäre. Wenn eine Definition oder die Verwendung eines Begriffs in einer inkorporierten Referenz nicht mit der hier angegebenen Definition dieses Begriffs übereinstimmt oder im Widerspruch dazu steht, gilt die hier angegebene Definition dieses Begriffs. Dementsprechend sind bei einigen Ausführungsformen die in der schriftlichen Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen angegebenen numerischen Parameter Näherungswerte, die in Abhängigkeit von den gewünschten Eigenschaften, die mit einer bestimmten Ausführungsform erreicht werden sollen, variieren können.
-
GEGENSTAND DER ERFINDUNG
-
Das Hauptziel der Erfindung ist es, neue Anti-Krebs-Mittel bereitzustellen, die auf Krebszellen abzielen.
-
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein neues Anti-Krebs-Mittel, das auf Krebszellen abzielt, mit z-Butylidenphthalid bereitzustellen.
-
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein neues Anti-Krebs-Mittel bereitzustellen, das auf Krebszellen abzielt und eine Anti-Tumor-Aktivität aufweist.
-
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein neues Anti-Krebs-Mittel bereitzustellen, das auf Krebszellen abzielt und keine Toxizität für normale Zellen aufweist.
-
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
-
Die vorliegende Erfindung offenbart ein neues Anti-Krebs-Mittel, das auf Krebszellen abzielt, umfassend n-Butylidenphthalid und ein Polymer, wobei das n-Butylidenphthalid und das Polymer ein Gemisch sind und wobei das Polymer ausgewählt ist aus einer Polymilch-co-Glykolsäure, einem Kollagen, einem Hydrogel, einem Chitosan oder einem Polyanhydrid.
-
In einem Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist das n-Butylidenphthalid ein z-Butylidenphthalid.
-
In einem Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist das Polymer ein Polyanhydrid, hergestellt aus Bis(p-carboxyphenoxy) propan und Sebacinsäure.
-
In einem Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist das Polymer ein Polyanhydrid in einem Verhältnis von 20:80 von Bis(p-carboxyphenoxy) propan bzw. Sebacinsäure.
-
In einem Aspekt der vorliegenden Offenbarung liegt der Anteil des z-Butylidenphthalids zwischen 3 % und 50 %.
-
In einem Aspekt der vorliegenden Offenbarung wird das neue Anti-Krebs-Mittel in Form von Kapseln, Tabletten, Sirup und Pulver verabreicht.
-
In einem Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist das neue Anti-Krebs-Mittel in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
-
In einem Aspekt der vorliegenden Offenbarung wird das neue Anti-Krebs-Mittel oral oder intravenös verabreicht.
-
In einem Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist das neue Anti-Krebs-Mittel eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung.
-
Es sollte beachtet werden, dass, obwohl die vorliegende Offenbarung in Bezug auf einen definierten Satz von Funktionsmodulen erläutert wurde, jedes andere Modul oder jeder Satz von Modulen hinzugefügt/gelöscht/geändert/kombiniert werden kann und alle derartigen Änderungen in der Architektur/Konstruktion des vorgeschlagenen Systems vollständig in den Anwendungsbereich der vorliegenden Offenbarung fallen. Jedes Modul kann auch in ein oder mehrere funktionale Untermodule unterteilt werden, die alle ebenfalls vollständig in den Anwendungsbereich der vorliegenden Offenbarung fallen.
-
Verschiedene Objekte, Merkmale, Aspekte und Vorteile des Erfindungsgegenstandes werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen deutlicher werden.
-
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
-
Aspekte der vorliegenden Offenbarung beziehen sich auf neue Anti-Krebs-Mittel, die auf Krebszellen abzielen.
-
Es folgt eine detaillierte Beschreibung von Ausführungsformen der Offenbarung. Die Ausführungsformen sind so detailliert, dass sie die Offenbarung klar vermitteln. Es ist jedoch nicht beabsichtigt, mit der gebotenen Ausführlichkeit die vorhersehbaren Variationen von Ausführungsformen einzuschränken; im Gegenteil, es ist beabsichtigt, alle Modifikationen, Äquivalente und Alternativen abzudecken, die in den Geist und den Anwendungsbereich der vorliegenden Offenbarung fallen, wie sie durch die beigefügten Ansprüche definiert ist.
-
Jeder der beigefügten Ansprüche definiert eine eigene Erfindung, die für Verletzungszwecke als Äquivalent zu den verschiedenen in den Ansprüchen angegebenen Elementen oder Einschränkungen anerkannt wird. Je nach Kontext können sich alle nachstehenden Verweise auf die „Erfindung“ in einigen Fällen nur auf bestimmte Ausführungsformen beziehen. In anderen Fällen wird anerkannt, dass sich die Bezugnahmen auf die „Erfindung“ auf einen Gegenstand beziehen, der in einem oder mehreren, aber nicht notwendigerweise in allen Ansprüchen aufgeführt ist.
-
Verschiedene Begriffe, die hier verwendet werden, sind nachstehend aufgeführt. Soweit ein in einem Anspruch verwendeter Begriff nachstehend nicht definiert ist, sollte ihm die weiteste Definition gegeben werden, die Personen auf dem einschlägigen Gebiet diesem Begriff gegeben haben, wie sie in gedruckten Veröffentlichungen und erteilten Patenten zum Zeitpunkt der Anmeldung wiedergegeben ist.
-
Es wurde ein neuartiges Anti-Krebsmittel formuliert, das auf Krebszellen abzielt. n-Butylidenphthalid und ein Polymer wurden zur Herstellung der Formulierung gemischt. Das z-Butylidenphthalid und das Polymer sind ein Gemisch. Für n-Butylidenphthalid, insbesondere die z-Form, d.h. (Z)-n-Butylidenphthalid, wurde z-Butylidenphthalid zur Herstellung des Antikrebsmittels verwendet. Die z-Butylidenphthalid-Form wurde anstelle von (E)-n-Butylidenphthalid und E-Butylidenphthalid, d.h. der e-Form, verwendet, da die e-Form eine Antitumoraktivität aufweist.
-
In einer Ausführungsform der Erfindung ist das verwendete Polymer ein mit z-Butylidenphthalid gemischtes Polyanhydrid. Das Polymer ist ausgewählt aus Polymilch-Co-Glykolsäure, Kollagen, Hydrogel, Chitosan oder Polyanhydrid. Das Polyanhydrid kann aus Bis(p-carboxyphenozy)propan, Bis(p-carboxyphenoxy)heptan, Bis(p-carboxyphenoxy)octan, Bis(p-carboxyphenoxy)butan hergestellt werden, Bis(p-carboxyphenoxy)pentan, Bis(p-carboxyphenoxy)hexan, Isophthalsäure, 1,4-Phenylendipropionsäure, Dodecandisäure, Oxalsäure, Malonsäure oder eine Mischung davon.
-
In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Anti-Krebsmittel eine Mischung aus z-Butylidenphthalid und einem Polymer, das ein Polyanhydrid ist, das aus Bis(p-carboxyphenoxy) propan und Sebacinsäure hergestellt wird. Das Polymer ist ein Polyanhydrid in einem Verhältnis von 20:80 von Bis(p-carboxyphenoxy) propan bzw. Sebacinsäure.
-
In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Polymer ein Polyanhydrid und das Verhältnis zwischen Bis(p-carboxyphenoxy) propan und Sebacinsäure beträgt vorzugsweise 1:2 bis 1:10.
-
In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Anti-Krebs-Mittel ein Gemisch aus z-Butylidenphthalid und Polymer, in dem der prozentuale Gewichtsanteil des z-Butylidenphthalids 3-50% der Formulierung beträgt. Vorzugsweise beträgt der prozentuale Gewichtsanteil des z-Butylidenphthalids 3 %, 10 % und 15 %.
-
In einer Ausführungsform der Erfindung wird das neuartige Anti-Krebsmittel in Form von Kapseln, Tabletten, Sirup und Pulver verabreicht. Das neue Anti-Krebs-Mittel ist in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger. Das neue Anti-Krebs-Mittel ist in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
-
In einer Ausführungsform der Erfindung ist das neue Anti-Krebs-Mittel eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung. Es handelt sich um eine pharmazeutische Formulierung, die über einen langen Zeitraum, beispielsweise mehr als 30 Tage, allmählich freigesetzt werden kann.
-
In einer Ausführungsform der Erfindung behandelt das neue Anti-Krebs-Mittel einen Tumor. Zu den Tumoren, die behandelt werden können, gehören Glioblastoma multiforme, Lungentumor, hepatozelluläres Karzinom, Neuroblastom, Teratom, menschliche Leukämie, Kolontumor, Melanom und Brusttumor.
-
Tierstudien wurden durchgeführt, um die Wirkung des Krebsmittels auf Tumore zu untersuchen. DBTRG-05MG- und RG2-Zellen wurden in Tierversuchen verwendet, um die Anti-Tumor-Aktivitäten von 10%igem Z-Butylidenphthalid und 3%igem Polymer aus Bis(p-carboxyphenoxy)propan und Sebacinsäure zu ermitteln. Die Ratten erhielten subkutane Implantate mit RG2-Zellen. Die Ratten wurden durch subkutane Implantation von 10 % Z-Butylidenphthalid und 3 % Polymer aus Bis(p-carboxyphenoxy)propan und Sebacinsäure oder Polymer in einem Abstand von mindestens 1,5 cm von der ursprünglichen Injektionsstelle nach der Implantation der Tumorzellen behandelt.
-
Die Ratten erhielten subkutane Implantate von DBTRG-05MG-Zellen. Die Ratten wurden nach der Implantation der Tumorzellen subkutan mit 10 % Z-Butylidenphthalid und 3 % Polymer aus Bis(p-carboxyphenoxy)propan und Sebacinsäure oder Polymer behandelt, das mindestens 1,5 cm von der ursprünglichen Injektionsstelle entfernt war.
-
Bei der mit 10 % Z-Butylidenphthalid und 3 % Polymer aus Bis(p-carboxyphenoxy)propan und Sebacinsäure behandelten Gruppe wurde eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums im Vergleich zur unbehandelten Gruppe festgestellt (p<0,005).
-
Am 30. Tag betrug die durchschnittliche Tumorgröße 2070,79±784,90 mm3 in der unbehandelten Gruppe und 357,48±27,30 mm3 in der mit 10% Z-Butylidenphthalid und 3% Polymer aus Bis(p-carboxyphenoxy)propan und Sebazinsäure behandelten Gruppe. Die immunhistochemische Färbung, die die Zellproliferation anzeigt, zeigte einen signifikanten Rückgang der Zellproliferation in der mit 10 % Z-Butylidenphthalid und 3 % Polymer aus Bis(p-carboxyphenoxy)propan und Sebazinsäure behandelten Gruppe.
-
Darüber hinaus zeigte die immunhistochemische Färbung, die die Zellapoptose anzeigt, einen signifikanten Anstieg der Zellapoptose in der mit 10 % Z-Butylidenphthalid und 3 % Polymer aus Bis(p-carboxyphenoxy)propan und Sebazinsäure behandelten Gruppe. In der mit 10 % Z-Butylidenphthalid und 3 % Polymer aus Bis(p-carboxyphenoxy)propan und Sebazinsäure behandelten Gruppe wurden bei den Ratten keine arzneimittelbezogenen Toxizitäten beobachtet.
-
Während das Vorstehende verschiedene Ausführungsformen der Erfindung beschreibt, können andere und weitere Ausführungsformen der Erfindung erfunden werden, ohne dass der grundsätzliche Anwendungsbereich der Erfindung verlassen wird. Der Umfang der Erfindung wird durch die folgenden Ansprüche bestimmt. Die Erfindung ist nicht auf die beschriebenen Ausführungsformen, Varianten oder Beispiele beschränkt, die enthalten sind, um eine Person mit gewöhnlichem Fachwissen auf dem Gebiet der Technik zu ermöglichen, die Erfindung herzustellen und zu verwenden, wenn sie mit Informationen und Wissen kombiniert wird, die der Person mit gewöhnlichem Fachwissen auf dem Gebiet der Technik zur Verfügung stehen.
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
-
Zitierte Patentliteratur
-
- US 7445764 [0005]
- US 2010/0111866 [0005]
- US 2013/0338422 [0005]