DE1941942A1 - Neues pharmazeutisches Mittel - Google Patents

Description

Patentanwalt

HERMANN L. JUNQ 757 baden baden

Ludwig-Wilhelm-StraBe

^Dipl--^Chem· Telefon (07221) 23933

Telegramme: JUPAT Baden-Baden

Jg/R - »-398 15.8.1969

"Heues pharaaseutisches Mittel¹¹

Die Erfindung betrifft ein neues pharmazeutisches Mittel, insbesondere sur Behandlung von neoplastischen erkrankungen, Anlteien_tThroabosytopenien \mä XnanitionssustKnden«

Neue Bntdeckungen auf de» Gebiet der Tmiorerkrankungen, insbesondere die Feststellung eines von den TuMorsellen gebildeten Polypeptide,wich·s die gesinden Organe schädigt und aller Voraussicht nach die Ursache der Cachexie und des To4.es der erkrankten Patienten ist »hat dasu geführt, dass neue palliative oder kurative Mittel sur KrebsbeklBpfuag gesucht verden sussten.Mit den bisher bekannten Mitteln aus der Krebstherapie konnten keine Brfolge ersielt «srdeB.Darttberhinaus besitzen alle bisher bekannten

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Chemotherapeutika in der Krebsbekämpfung ein· so hohe Texizitat ,dass ihr« Anwendung veitgehend eingeschränkt ist und selten sum erwünschten Erfolg führt „Aber auch bei der chirurgischen Bekämpfung des Krebses ergibt sich im allgemeinen der Nachteil ,dass eine Operation deshalb nicht mehr möglich ist «weil der Allgemeinsustand des Patienten und die Metastasierung einee Operation nicht zulässt»

Der Brfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde »ein Mittel zu finden »welches nicht nur die gesunden Zellen gegen das Polypeptld der Krebsselle schützt »sondern auch die Krebsselle selbst vernichtet,ohne dass die normalen gesunden Zellen in irgendeiner Weise angegriffen oder geschädigt werden ο Weiterhin soll die Aufgabe gelöst werden, eine Stimulierung des Knochenmarkes zu erreichen »wodurch die insbesondere bei den Krebserkrankungen auftretenden Cachexiezustände beseitigt werden können«,

Die Lösung dieser Aufgabe besteht darin,dass das erfindungsgem&sse pharmazeutische Mittel durch einen Gehalt an Pyrimidin-desoxy-nucleosiden bzw«» deren Vorstufen (precursors) gekennzeichnet ist«.

Vorteilhaft ist das Mittel durch einen Gehalt an Desoxycytidin bzw.Desoxy*thymidin gekennzeichnet.

Der Vorteil der erfindungsgem&ssen Mittel liegt vor allem darin,dass es einen körpereigenen Stoff enthalt,welcher keine irgendwie geartete Toxizität besitzt.D_arüberhinaus besitzen die erfindungsgemässen Mittel die fundamental· Bigenschaft,dass sie eine sehr stark· «uwachestimulierende Wirkung haben.Die* bedeutet »dass die klinischen Wirkungen

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des die Zellteilung hemmenden Polypeptide bei Krebserkrankungen vollständig beseitigt oder zumindest wesentlich gemindert werden können»Bs vuröe d&rüberhinaus gefunden_p dass die erfindungsgemässen Mittel zu einer selektiven Abtötung der Krebszellen und einer Verringerung des Tumor« Volumens führen„Ein weiterer Vorteil dieser neuen Mittel besteht darin,dass der Organismus gegen die Toxizität der heute schon bekannten Cytostatika geschützt wird»Dies führt dazu,dass bei Anwendung der erfindungsgemässen Mittel erheblich grosser« Dosen dieser bekannten Cytostatika eingesetzt werden können_oDie Behandlung dieser Krankheiten wird dadurch noch erheblich erleichtert,dass die erfindungsgemässen Mittel zu einer allgemeinen Kräftigung des Organismus führen„Diese Wirkung ist aber nicht nur auf die vorstehend geschilderten Vorgänge zurückzuführen, sondern es konnte experimentell nachgewiesen werden,dass auch bei gesunden Menschen und Tieren durch die Verabreichung der erfindungsgemässen Mittel eine wesentliche Gewichtszunahme erreicht werden kann₀

Bs konnte weiterhin festgestellt werden,dass die erfindungsgemässen Mittel bei aplastischen Anämien und Thrombozytopenien verschiedenen Ursprungs zur Heilung führen»

Bs hat sich herausgestellt,dass aus der Gruppe der Pyrimidindesoxy-nucleoside besonders wirksam das Desoxy-cytidin (3-3-D-2¹- Desoxyriboforanosido-cytosin ) bzw* das Desoxy-thymidin ( 3 - ß - D - 2· - Desoxyribofuranosidothymin) ist„Auch eine Mischung dieser beiden Stoffe bringt erhebliche therapeutische Wirkungen,

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Von den Vorstufen ( precursors ) sind besonders virksam Carbamoyl-asparaginsäureiDihydroorot säure ,Orotsäure und 0ridin_oAbe£ auch eine Mischung eines Pyrimidin-desoxynucleosides mit einem oder mehreren der Vorstufen ( precursors ) bringt die erfindungsgemässen Effekte»

An Rand der nachstehenden Beispiele soll die Wirkung der erfindungsgemässen Mittel näher beschrieben verden«,

Beispiel 1

25 Mäuse erhielten während 3c Tagen jeden Tag 2 ng Desoxycytidin in wässriger Lösung intramuskulär gespritztο Das mittlere Gevicht der Sause betrug vor dem Versuch 24 gr«

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Das mittlere Gevicht der Mäuse erhöhte sich vährend dieses Versuches auf 3o gr_o pro Mausο Alle Mäuse varen gesund und bekamen keinerlei fiebrige Erscheinungen»Dabei vurde ausserdem festgestellt»dass die allgemeine Gros se der Mäuse sich vährend des Versuches erhOht hatte und keinerlei ToxiZitatserscheinungen aufgetreten varen.Alle Mäuse varen auch 3 Monate nach Beendigung des Versuches noch am Leben und vollkommen gesundο

Beispiel 2

25 Mäuse erhielten täglich 1 mc/ Desoxy-cytidin in physiologischer Kochsalzlösung intramuskulär gespritzt»Am dritten Versuchstag vurde jeder Maus intraperitoneal ein ELD ( Ehrlich - Landschütz ) hyperdiploider Ascitestumor. in einer Dosis von 2o - 4o Mio,Tumorzellen transplan tierto

Bei allen Mäusen entstand ein Ascitestumor_oVon den 25 Mäusen sind 21 innerhalb von 2o Tagen nach der Transplantation gestorben·

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4 Mäuse Überlebten den Versuch,wobei der Ascitestumor innerhalb der ersten Io Versuchstage nach der Transplantation verschwunden war.Die 4 Mäuse überlebten den Versuch um mindestens 3o Tage ,ohne wieder einen Tumor zu zeigen. Bei diesen Tieren zeigte sich insbesondere,dass die Zellvermehrung der Krebszellen durch das eingesetzte Desoxycytidin erheblich gehemmt war.sodass sich am Ende des Versuches eine wesentlich kleinere Anzahl Tumorzellen im Körper befanden.

Beispiel 3

Bine Patientin mit einem Alter von 48 Jahren wurde an einem hochmalignen Ovarial-Karzinom operiert ,wobei jedoch das Karzinom schon in der Bauchhöhle generalisiert war ο Nach der Operation bekam die Patientin eine sehr ausgedehnte Bestrahlung mit Radio-Kobalt »Mach dieser Behandlung befand sich die Patientin in einem relativ sehr gutem Zustande bis sie etwa 3 Jahre nach der Operation grosse Mengen von Ascitesflttssigkeit entwickelte»Jetzt wurden auch grosse Bauchmetastasen festgestellteTrotz einer Behandlung mit Cytostatika besserte sich der Zustand der Patientin nicht .Ganz im Gegenteil verschlechterte sich der Zustand der Patientin sehr schnell und sie war moribuad.Bs konnten nur noch 1,1 Mio₀rote Blutkörperchen, 1 5oo Leukozyten und 24 ooo Thrombozyten gefunden werden.

Zu diesem Zeitpunkt setzte die Behandlung mit dem vorliegenden Mittel ein.Diβ Patientin erhielt an den ersten beiden Tage« je 1/2 gr Desoxy-cytidin in physiologischer Kochsalzlösung intramuskulär gespritzt.Anschliessend wurde die Dosis auf je 1/2 gr jeden zweiten Tag reduziert» 7 Tage nach Versuchsbeginn hatte sieh die Zahl der Thrombozyten schon auf I2o ooo erhöht.14 Tage nach Versuchsbtginn wir die Zahl der roten Blutkörperchen auf 4 Mio.

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angestiegen.Innerhalb von Io Tagen var die gesamte Ascitesflüssigkeit verschvunden und das Körpergewicht der Patientin erhöhte sich um mehrere Kilogramm „Damit verbunden var eine wesentliche Verbesserung des Allgemeinzustandes der Patientin,sodass diese sogar das Bett verlassen konnte «Während der ersten 3 Wochen des Versuches sind auch alle Hautmetastasen verschvunden und die Verbesserung des Allgemeinsustandes der Patientin ging so weit »dass sie das Krankenhaus verlassen konnte und ein normales Leben führen kann.

Beispiel 4

Bei einer 45 Jahre alten,früher gesunden Frau vurde ein Ovarial-Tumor festgestellt.Sine Radikaloperation konnte nicht durchgeführt verden,veil Bauch- und Pleurametastasen festgestellt wurden.Die cytologische Untersuchung ergab Metastasen von Adeno-Karzinom, ausgegangen vom rechten OvariuBtoBine Behandlung mit Cytostatika und eine umfangreiche Bestrahlung mit Kadio-Kobalt brachte keine Besserung, Die Patientin var in einer schweren Cachexie und hatte schwerste Thrombosytopenie aufgrund der Tumorerkrankung und der Behandlung.

Die Patientin erhielt eine Woche lang jeden Tag i/2 gr ( entsprechend 9,8 mg pro Cg Körpergewicht ) Desoocy-cytidin im peysiolofieomer Kooms*lsl5sunf intramuskulär eiaffespritit.Mack 7 Tagen setste schlagartig eise wesentliche Verbesseruag des Allgeaeinzustandes umd des Blutbildes «er Patientin ein.Daraufhin vurde die Dosis mat i/2 gr Desoxy-cytidin jeden »weiten Tag redusiert.Blnen Monat nach Beginn des Versuches konnte keim Pleuraexsudat und keine Ascitesflüsslgkeit mehr festgestellt einer grundliebea ümtersnekvmf n«oh 3 Konaten

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gefunden,dass nicht nur der grosse Primär-Tumor,sondern auch die vorher feststellbaren Metastasen vollständig verschwunden waren <> Die Behandlung wurde durch weitere Gaben von 1/2 gr Desoxy-cytidin jeden zweiten Tag fortgesetzt und dauerte 4 Monate.Während dieser Zeit vurde der Patientin auch zweimal in einem Abstnd von 1 Monat ein unter dem Handelsnamen Alkeran bekanntes Cytostatikum gespritzt, und zwar einmal in einer Dosis vom 0,8 mg pro Tg törpergevicht und einmal in einer Dosis von o,9 mg pro Xg Körpergewicht₀Obwohl beide Dosen weit über dem normalerweise verträglichen Quantmm liegen,traten keinerlei Nebenerscheinungen auf ο

I_n weiteren Verscuhen zeigte sich,dass auch die Vorstufen ( precursors ) eine ähnlich gute Wirkung hatten,wobei jedoch teilweise die Dosis etwas erhöht werden musste« In anderen Fällen wurden die wirksamen Substanzen des neuen pharmazeutischen Mittels in Verbindungen übergeführt, welche vom Xörper in die werksamen Substanzen aufgespalten oder abgebaut werden konnten_eDamit liess sich auch eine gewisse Depotwirkung erzielenoDarüberhinaus ist es Vor» teilhaft,dem Mittel zusätzlich Cytostatika zuzusetzen, deren Menge grosser als die bisher bekannten Dosen sein können„

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Claims (1)

1. -β- 19-4 1S42

   PATENTANSPRÜCHE

   1.) Pharmazeutisches Mittel,insbesondere zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen,Anämien,Thrombozytopenien und Inanitionszustände,gekennzeichnet durch einen Gehalt an Pyriraidin-desoxy-nucleosiden bzv_oderen Vorstufen ( precursors )<,

   Ψ 2») Mittel nach Anspruch 1,

   gekennzeichnet durch einen Gehalt an Desoxy-cytidin bzv₀ Desoxy-thymidin_e

   3o) Mittel nach Anspruch 1,

   gekennzeichnet durch einen Gehalt an Carbamoyl-asparagin» säure bzwoDihydroorotsäure bsv₀Orotsäure bzv,Uridin₀

   4o) Mittel nach Anspruch 2,

   gekennzeichnet durch eine Mischung von Desoxy-cytidin und Desoxy-thyraidin ο

   ) 5o) Mittel nach Anspruch 2 und 3,

   gekennzeichnet durch eine Mischung aus einem Pyrimidindesoxy-nucleosid und einem oder mehreren Vorstufen ( precursors ) _o

   6.) Mittel nach Anspruch 1 bis 5,

   gekennzeichnet durch eine Dosis von mindestens 1, ο mg pro Kilogramm Körpergewicht und pro Tag·

   7.) Mittel nach Anspruch 1 bis 6,

   gekennzeichnet durch Verbindungen,velche vom Körper in die -«irksamen Substanzen aufgespalten oder abgebaut wird.

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   8o) Mittel nach Anspruch 1 bis 7, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an Cytostatika.

   9o) Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,dass die Cytostatika in ralativ grossera Anteil vorliegen«

   Ioο) Mittel nach Anspruch 1 bis 9,

   dadurch gekennzeichnet,dass die Abgabe der virksamen Substanzen an den rörper protrahiert ist«

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