DE2009106A1 - Zearalan-Derivate - Google Patents

Description

Verbindungen der Formel in der bedeuten: A Wasserstoff, Hydroxy oder -OR, R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl, Niedrigalkanoyl oder Benzoyl, B Wasserstoff oder Nitro mit der Maßgabe, dass B nicht Nitro bedeuten kann, wenn A für Wasserstoff steht, und R´ -CH[tief]2 OH, -CHO, -COOR´´ oder -CH[tief]2 COOR´´, wobei R´´ für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aralkyl steht; werden oral und parenteral Tieren verabreicht, um eine anabolische und östrogenische Reaktion derart zu erreichen, dass die Wachstumsgeschwindigkeit von Fleisch erzeugenden Tieren gesteigert wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue und nützliche Stoffe, die sich auf dem Gebiet der organischen Chemie als 7´-Hydroxymethyl-, 7´-Formyl-, 7´-Carboxy- und 7´-Carbomethoxymethyl-Derivate von Zearalan, 6-(10-Hydroxyundecyl)-kleines Beta-resorcylsäure-µ-lacton, einordnen lassen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung 7´-Hydroxymethyl-, 7´-Formyl-, 7´-Carboxy- und 7´-carbomethoxymethyl-Derivate von Zearalan und 2-Mono-, 4-Mono- und 2,4-Diäther-Derivate davon; 2-Mono-, 4-Mono- und 2,4-Diester-Derivate davon; 2-Desoxy- und 5-Nitro-Derivate davon; Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und die Verwendung solcher Verbindungen als östrogenische und anabolische Mittel.

Die neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die folgende Strukturformel dargestellt werden:

Hierin bedeuten: A Wasserstoff, Hydroxy oder -OR, R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl, Niedrigalkanoyl oder Benzoyl, B Wasserstoff oder Nitro mit der Maßgabe, dass B dann nicht Nitro bedeuten kann, wenn A für Wasserstoff steht, und R´ -CH[tief]2 OH, -CHO, -COOR´´ oder -CH[tief]2-COOR´´, wobei R´´ für Wasserstoff,

Niedrigalkyl oder Aralkyl steht. Dem Fachmann ist es geläufig, dass das Kohlenstoffatom in der 7´-Stellung der oben angegebenen Formel asymmetrisch ist und dass es daher zwei Diastereoisomere der erfindungsgemäßen Verbindungen gibt.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass die oben beschriebenen Verbindungen wertvolle anabolische und östrogenische Wirksamkeit entfalten. Es ist beabsichtigt, dass Einheitsdosierungen, welche diese Verbindungen als wesentlichen aktiven Bestandteil enthalten, entweder oral oder parenteral Tieren verabreicht werden, um eine solche anabolische und östrogenische Reaktion zu erzielen, dass die Wachstumsgeschwindigkeit von Fleisch erzeugenden Tieren erhöht wird.

Im hier verwendeten Sinne sollen die Ausdrücke "Niedrigalkyl" und "Niedrigalkanoyl" sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Niedrigalkyl- und Niedrigalkanoyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil umfassen. Typisch für solche Gruppen sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, n-Hexyl, Formyl, Acetyl, Isopropyl, Butyl, n-Hexyl, Formyl, Acetyl, Isopropionyl, n-Butyryl und dergleichen. Die bevorzugte Aralkylgruppe ist Benzyl.

Als Ausgangsmaterial für die Herstellung der neuartigen Zearalane der vorliegenden Erfindung wird erfindungsgemäß Zearalenon-2,4-dibenzyl-äther verwendet. Dies ist eine bekannte Verbindung, die leicht aus Zearalenon durch Verätherungsmethoden, die in der Literatur bereits vollständig beschrieben sind, dargestellt wird.

Es wurde gefunden, dass Zearalenon-2,4-dibenzyl-äther leicht in 7´-Formyl-zearalan auf dem Wege über eine vierstufige

Synthese umgewandelt werden kann, gemäß der zunächst Zearalenon-2,4-dibenzyl-äther mit Äthylformiat in Gegenwart einer starken Base, z.B. Natriumhydrid, Alkali- und Erdalkalimetall-hydroxide, Natriumamid, Alkalimetallalkoxide und dergleichen, behandelt wird, um 7´-Hydroxymethylenzearalenon-2,4-dibenzyl-äther herzustellen. (Diese Verbindung kann natürlich auch als 7´-Formylzearalenon-2,4-dibenzyl-äther in der tautomeren Form vorliegen). Die Umsetzung verläuft zufrieden stellend bei etwa Raumtemperatur und wird in einem geeigneten, trockenen, organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Äthylenglykol-dimethyläther, Hexan und dergleichen, durchgeführt. Gewöhnlich werden etwa 12 bis etwa 24 Stunden für die Vervollständigung der Umsetzung benötigt. Es wurde gefunden, dass die Umsetzung am zufriedenstellendsten unter Verwendung von Natriumhydrid als Base und von Benzol als Lösungsmittel durchgeführt wird. Nach der Zersetzung von jeglichem überschüssigem Natriumhydrid in dem Reaktionsgemisch durch Zusatz von Wasser kann das Produkt aus einem Ätherextrakt in herkömmlicher Weise gewonnen werden. Vorzugsweise wird das Produkt ohne weitere Reinigung für die nächste Synthesestufe verwendet.

Der wie oben beschrieben erhaltene 7´-Hydroxymethylenzearalenon-2,4-dibenzyl-äther wird dann mit einem aliphatischen Alkohol, vorzugsweise mit Cyclohexanol, behandelt, um den entsprechenden 7´-Äther herzustellen. So kann 7´-Hydroxymethylenzearalenon-2,4-dibenzyl-äther mit Cyclohexanol zur Herstellung von 7´-Cyclohexyloxymethylenzearalenon-2,4-dibenzyl-äther behandelt werden. Die Umsetzung wird in einem trockenen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Benzol, bei Rückflusstemperatur durchgeführt und verlangt gewöhnlich etwa 12 bis etwa 48 Stunden für die Vervollständigung. Es ist erwünscht, die Umsetzung in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken organischen Säure, z.B. p-Toluol-sulfonsäure und Trifluoressigsäure, durchzuführen. Das durch Entfernen von flüchtigen Bestandteilen aus dem Reaktionsgemisch erhaltene Produkt kann durch herkömmliche Säulen-Chromatographie unter Verwendung von beispielsweise Silicagel und durch Eluieren mit Lösungsmittelmischungen, wie 10% Äthylacetat in Benzol, gereinigt werden.

Das wie oben beschrieben erhaltene 7´-Äther-Zwischenprodukt wird dann in 6´(7´)-Dehydro-7´-formylzearalen-2,4-dibenzyl-äther übergeführt, indem der 7´-Äther mit einem Reduktionsmittel, z.B. Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, behandelt und danach der Rückstand aus dieser Umsetzung mit einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, behandelt wird. Beide Umsetzungen werden in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Äther, Benzol und dergleichen, durchgeführt, und beide können bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Der so erhaltene 6´(7´)-Dehydro-7´-formyl-zearalen-2,4-dibenzyl-äther kann durch herkömmliche Säulen-Chromatographie, wie oben angezeigt, gereinigt werden.

Dann wird 7´-Formylzearalan hergestellt, indem der 6´(7´)-Dehydro-7´-formylzearalan-2,4-dibenzyl-äther einer herkömmlichen katalytischen Hydrierung unterworfen wird. Es wurde gefunden, dass diese Reduktion selektiv die Doppelbindungen in der 1´(2´)- und 6´(7´)-Stellung ohne Sättigung des benzoloiden Anteils sättigt und gleichzeitig die Dibenzyläther-Gruppen in den Stellungen 2 und 4 abspaltet. Die Umsetzung kann unter Atmosphärendruck und bei Raumtemperaturen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Benzol und Äthylacetat, und in Gegenwart eines herkömmlichen Hydrierungskatalysators, wie

Palladium(10%)-auf-Kohlenstoff, durchgeführt werden. Das gewünschte 7´-Formylzearalan wird aus dem Reaktionsgemisch nach dem Abtrennen des Katalysators durch Entfernen des Lösungsmittels gewonnen und wird durch Säulen-Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von 10 bis 20 % Äthylacetat in Benzol als Eluierungsmittel gereinigt.

Wie oben angezeigt, ist das Kohlenstoffatom in der 7´-Stellung in 7´-Formylzearalan asymmetrisch. Diese Verbindung existiert daher in zwei diastereoisomeren Formen. Es versteht sich, dass das im Laufe der oben beschriebenen Reaktionen erhaltene 7´-Formylzearalan als eine Mischung der beiden isomeren Formen anfällt. Es wurde gefunden, dass die Isomeren durch fraktionierte Kristallisation aus Benzol getrennt werden können. Das weniger lösliche Isomere, das Isomere A, trennt sich beim Abkühlen auf Raumtemperatur aus einer heißen, gesättigten Lösung der Epimerenmischung in Benzol ab. Das löslichere Isomere, das Isomere B, wird aus dem nach dem Abtrennen des Isomeren A erhaltenen Benzolfiltrat durch Verdünnen des Filtrats mit Hexan ausgefällt. Beide Isomeren können durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von 10 bis 20 % Äthylacetat in Benzol als Eluierungsmittel gereinigt werden. Umkristallisieren aus Benzol ergibt reines Isomeres A (Fp. 140-142°C) und reines Isomeres B (Fp. 148-152°C).

Die Herstellung derjenigen erfindungsgemäßen 7´-Formylzearalane, die in der 2- und 4-Stellung eine Alkoxy- oder Aralkoxy-Gruppe aufweisen, kann leicht nach bereits vollständig in der Literatur beschriebenen Methoden erzielt werden, indem 7´-Formylzearalan mit einem Dialkyl- oder Diaralkyl-sulfat in einem wässrigen, basischen Medium behandelt wird. So kann beispielsweise 7´-Formylzearalan in wässrigem Natriumhydroxid mit Dimethylsulfat behandelt werden, um 2,4-Dimethoxy-7´-formylzearalan herzustellen. Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 15°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt werden und ist gewöhnlich in etwa 30 Minuten bis zu 2 Stunden vollständig. Der ausgefällte Diäther wird durch Filtration gewonnen und durch Umkristallisieren in herkömmlicher Weise gereinigt.

Es wurde auch gefunden, dass beim Ansäuern des wie oben beschrieben erhaltenen, filtrierten Reaktionsgemisches ein zweiter Produktniederschlag anfällt, der durch Filtration gewonnen und in der üblichen Weise gereinigt werden kann. Dieses zweite Produkt ist der 2-Monoalkyl- (oder 2-Monoaralkyl)-äther von 7´-Formylzearalan. Die oben beschriebene Umsetzung eröffnet daher einen Weg zu sowohl den 2,4-Diäthern als auch den 2-Monoäthern des Zearalans. Es versteht sich, dass es zur Herstellung irgendeines speziellen 2,4-Diäthers oder 2-Monoäthers lediglich notwendig ist, das geeignete Dialkyl- oder Diaralkylsulfat als Alkylierungsreaktanten zu verwenden.

Die erfindungsgemäßen 7´-Formylzearalane, welche eine 4-Monoalkyl-äther- oder eine 4-Monoaralkyl-äther-Gruppe aufweisen, werden zweckmäßigerweise aus dem entsprechenden 2,4-Diäther durch selektive Hydrolyse hergestellt. Diese kann durch Behandeln des Diäthers in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, mit entweder Bortribromid oder Bortrichlorid bei etwa -10 bis etwa -15°C, vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, bewerkstelligt werden. Die Hydrolyse des Ätherrestes in der 2-Stellung erfolgt praktisch augenblicklich, und demgemäß wird der Diäther mit dem Bortrihalogenid nur kurzzeitig, das heißt vorzugsweise weniger als etwa 1 Minute lang, in Berührung gebracht. Der 4-Monoäther wird durch Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus einem geeigneten, organischen Lösungsmittel, wie Nitromethan, isoliert.

Erfindungsgemäße Zearalen-7´-formylzearalane, die einen Niedrigalkanoyloxy- oder Benzoyloxy-Substituenten in der 2- und 4-Stellung aufweisen, können dadurch hergestellt werden, dass 7´-Formylzearalan der Einwirkung eines Acylierungsmittels unterworfen wird. Zweckmäßigerweise wird die Acylierung so durchgeführt, dass das 7´-Formylzearalan, gelöst in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, mit einem Säureanhydrid behandelt wird. So kann eine Pyridinlösung von 7´-Formylzearalan mit Essigsäureanhydrid behandelt werden, um 2,4-Diacetoxy-7´-formylzearalan zu erhalten. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden und ist gewöhnlich in 4 bis 12 Stunden vollständig beendet. Der Diester kann aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, indem das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, das erhaltene Gemisch mit Äther extrahiert, der Auszug getrocknet und indem in herkömmlicher Weise umkristallisiert wird. Es versteht sich, dass es lediglich notwendig ist, das geeignete Säureanhydrid als Acylierungsmittel auszuwählen, um einen beliebigen erfindungsgemäßen Diester herzustellen.

Diejenigen der erfindungsgemäßen 7´-formylzearalane, die eine Mono-niedrigalkanoyl- oder eine Monobenzoylester-Gruppierung in der 2- oder 4-Stellung aufweisen, können hergestellt werden, indem ein 2-Monoäther- oder 4-Monoäther-Derivat des 7´-Formylzearalans gemäß der oben beschriebenen Methode acyliert wird, um das entsprechende 2-Monoäther-4-ester- oder 2-ester-4-monoäther-Derivat herzustellen. Diese gemischten Äther-Ester-Derivate, die ebenfalls in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen, können dann, wie oben beschrieben, einer Bortrihalogenid-Hydrolyse unterzogen werden, um das gewünschte 2- oder 4-Monoester-Derivat zu erhalten.

Gemischte 2,4-Diäther- und 2,4-Diester-Derivate des 7´-Formylzearalans werden leicht aus einem 2- oder 4-Monoäther oder aus einem 2- oder 4-Monoester nach den oben beschriebenen Verätherungs- oder Veresterungsmethoden hergestellt. So kann beispielsweise 2-Methoxy-4-äthoxy-7´-formylzearalan hergestellt werden, indem 2-Methoxy-7´-zearalan mit Diäthylsulfat behandelt wird, und 2-Acetoxy-4-propionyloxy-7´-formylzearalan kann hergestellt werden, indem 2-Acetoxy-7´-formylzearalan mit Propionsäureanhydrid nach den bereits vollständig beschriebenen Methoden behandelt wird.

Es versteht sich, dass es in denjenigen Fällen, in denen es erwünscht ist, irgendeinen der oben beschriebenen Äther- oder Ester-Derivate in seinen einzelnen isomeren Formen zu erhalten, lediglich notwendig ist, eine Epimerenmischung fraktionierenden Kristallisationsmethoden, wie den oben beschriebenen, zu unterziehen, oder das gewünschte 7´-Formylzearalan-Isomere als Ausgangsmaterial bei der Verätherungs- oder Veresterungsreaktion zu verwenden. Die oben beschriebenen 7´-Formylzearalane zeigen zusammen mit ihren Äther- und Ester-Derivaten wertvolle anabolische und östrogenische Wirksamkeit und dienen auch als Schlüssel-Zwischenprodukte bei der Herstellung der anderen neuartigen Zearalane der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemäßen 7´-Carboxyzearalane können durch Oxidation von 7´-Formylzearalan mit Jones-Standardreagens (26,7 g Chromtrioxid in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure, aufgefüllt mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml) hergestellt werden. Die Umsetzung wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel z.B. Aceton, Benzol, Chloroform und dergleichen, bei Temperaturen im Bereich zwischen -20 und 10°C durchgeführt. Selbst bei diesen niedrigen Temperaturen verläuft die Umsetzung rasch und ist gewöhnlich in etwa 5 bis etwa 20 Minuten vollständig beendet. Das so hergestellte 7´-Carboxyzearalan kann durch herkömmliche Dünnschicht-Chromatographie an Silicagel-Blättchen gereinigt werden. Äther- und Ester-Derivate von 7´-Carboxyzearalan können durch die oben beschriebenen Veresterungs- und Verätherungsverfahren oder durch Auswahl des in geeigneter Weise substituierten 7´-Formylzearalans als Ausgangsmaterial hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen 7´-Hydroxymethylzearalane können erhalten werden, indem 7´-Carboxyzearalan mit einem Reduktionsmittel, z.B. Natriumborhydrid und Lithium-Aluminium-hydrid, behandelt wird. Die Umsetzung verläuft zufrieden stellend bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Dioxan und dergleichen, und ist gewöhnlich in etwa 1 bis etwa 2 Stunden vollständig beendet. Durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und nachfolgender Ätherextraktion erhält man einen rohen Rückstand, der durch herkömmliche Dünnschicht-Chromatographie gereinigt werden kann. Äther- und Ester-Derivate von 7´-Hydroxyzearalan können nach den oben beschriebenen Methoden oder durch Verwendung eines in geeigneter Weise substituierten 7´-Carboxyzearalans als Ausgangsmaterial hergestellt werden.

Es wurde gefunden, dass die Seitenkette in der 7´-Stellung der erfindungsgemäßen 7´-Carboxyzearalane um ein Kohlenstoffatom verlängert werden kann, um die entsprechenden 7´-Carboxymethyl-zearalane zu erhalten, und dass diese Verbindungen zusammen mit ihren 7´-Carbomethoxy-niedrigalkyl- (und -aralkyl-)-ester-Derivaten dieselbe anabolische und östrogenische Wirksamkeit wie die 7´-Carboxyzearalane zeigen. Diese 7´-Carboxymethylzearalane können hergestellt werden, indem 7´-Hydroxymethylzearalane oder ein Äther- oder Ester-Derivat davon, wie sie oben beschrieben wurden, mit p-Toluolsulfonylchlorid in einem trockenen, organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, unter Bildung des entsprechenden 7´-p-Toluolsulfonyloxymethylzearalans behandelt wird, das nach seiner Isolierung aus dem Reaktionsgemisch als roher Stoff mit einem Alkalimetallcyanid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Äthylenglykol-dimethyläther, unter Bildung des entsprechenden 7´-Cyanomethylzearalans behandelt wird. Diese Verbindung kann ebenfalls aus dem Reaktionsgemisch als roher Stoff isoliert und ohne weitere Reinigung mit einem Niedrigalkanol (oder Aralkanol) in Gegenwart von gasförmigem Chlorwasserstoff unter Bildung des entsprechenden Zearalan-7´-acetimidinsäure-niedrigalkyl- (oder -aralkyl-)äthers behandelt werden, der dann in situ mit Wasser unter Bildung des gewünschten 7´-Carboalkoxy- (oder -aralkoxy-)methylzearalans behandelt werden kann. Die entsprechenden 7´-Carboxy-methylzearalane werden leicht durch herkömmliche basische Hydrolyse des vorstehenden 7´-Esters erhalten.

Die neuartigen Zearalane der vorliegenden Erfindung, welche eine Nitrogruppe in der 5-Stellung aufweisen, werden durch Behandeln des Stamm-zearalans oder eines Äther- oder Ester-Derivates davon mit konzentrierter Salpetersäure hergestellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 10°C durchgeführt und ist gewöhnlich in etwa 30 Minuten bis 2 Stunden vollständig beendet. Das rohe 5-Nitro-zearalan wird von dem Reaktionsgemisch durch Filtration abgetrennt und kann durch herkömmliches Umkristallisieren gereinigt werden.

Die erfindungsgemäßen 2-Desoxy-zearalane können durch Behandeln von 7´-Formylzearalan mit im Handel erhältlichem Dihydropyran unter Bildung von 7´-Formylzearalan-4-tetrahydropyranyläther, der dann mit 1-Phenyl-5-chlortetrazol unter Bildung des entsprechenden 7´-Formylzearalan-2-(1-phenyltetrazolyl)-äther-4-tetrahydropyranyl-äthers behandelt werden kann, hergestellt werden. Es wurde gefunden, dass die katalytische Hydrierung dieses Diäthers und die nachfolgende Behandlung mit verdünnter Mineralsäure zu einer Spaltung der Sauerstofffunktion in der 2-Stellung unter gleichzeitiger Spaltung der Estergruppe in der 4-Stellung und Reduktion der 7´-Formylgruppe zu Hydroxymethyl führt und 2-Desoxy-7´-hydroxymethylzearalan ergibt.

Diejenigen erfindungsgemäßen 2-Desoxy-zearalane, die eine Formylgruppe oder eine Carboxygruppe in der 7-Stellung aufweisen, werden durch Oxidation von 7´-Hydroxymethyl-zearalan mit Jones Reagens nach den oben beschriebenen Methoden hergestellt. ¼ ml (one quarter milliliter) Jones-Standard-Reagens wird für die Umwandlung von jedem Millimol von 7´-hydroxymethylzearalan in 7´-Formylzearalan benötigt und ½ des Milliliters dieses Reagens wird für die Umwandlung von jedem Millimol der Hydroxymethyl-Verbindung in 7´-Carboxyzearalan benötigt.

Die Herstellung von 2-Desoxy-zearalanen mit einer Äther- oder Estergruppe in der 4-Stellung kann durchgeführt werden, indem 2-Desoxy-7´-formylzearalan den oben beschriebenen herkömmlichen Verätherungs- oder Veresterungs-Arbeitsweisen unterzogen wird. Diese 2-Desoxy-7´-formylzearalan-äther oder -ester können dann durch Reduktion (mit beispielsweise Natriumhydrid) in die entsprechende 7´-Hydroxymethyl-Verbindung oder durch Oxidation

(mit Jones Reagens) nach den vorher beschriebenen Arbeitsweisen in die entsprechende 7´-Carboxy-Verbindung übergeführt werden.

Wie oben angegeben, zeigen die neuartigen Zearalane der vorliegenden Erfindung wertvolle anabolische und östrogenische Wirksamkeit und können zur Erzielung einer anabolischen oder östrogenischen Reaktion, wie der Erhöhung der Wachstumgsgeschwindigkeit von Fleisch erzeugenden Tieren, verwendet werden. Diese Verbindungen können Tieren nach irgendeiner geeigneten Methode, z.B. auf oralem und parenteralem Wege, verabreicht werden. Sie können mit dem gewöhnlichen Tierfutter, das die übliche, auf die Ernährung abgestimmte Kost von Kohlehydraten, Proteinen, Vitaminen und mineralischen Stoffen enthält, in einer Menge, die ausreicht, um die gewünschte Wachstumgsgeschwindigkeit hervorzurufen, vermischt und somit direkt an die Tiere verfüttert werden. Auch können die erfindungsgemäßen Verbindungen, wenn gewünscht, in einem geeigneten, injizierbaren Suspensionsmedium suspendiert und parenteral injiziert werden. Die dem Tier verarbreichte Menge der Verbindung variiert natürlich in Abhängigkeit von dem Tier und der gewünschten Wachstumgsgeschwindigkeit. Gewöhnlich führt eine Verabreichung von etwa 5 bis etwa 100 mg je Tier und je Tag zu einer bedeutend erhöhten Wachstumgsgeschwindigkeit.

Die besten Ausführungsformen, die für die Durchführung der Erfindung in Betracht kommen, sind in den folgenden Beispielen angegeben; es versteht sich, dass die Beispiele lediglich zum Zwecke der Erläuterung gebracht werden.

Beispiel 1

7´-Hydroxymethylenzearalenon-2,4-dibenzyl-äther

19 g Zearalenon-2,4-dibenzyl-äther werden mit 4,2 g 54 % Natriumhydrid/Mineralöl in 300 ml trockenem Benzol und 1 ml trockenem t-Butanol und danach mit 9,6 ml Äthylformiat behandelt. Es wird 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und zusätzliche 3 ml Äthylformiat werden zugegeben. Das Rühren wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang fortgesetzt, und 7 ml Wasser werden zur Zersetzung des Gemisches zugegeben. Das Produkt wird durch Ansäuern der Wasserschicht isoliert, und das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wird getrocknet und zu einem gummiartigen Rückstand eingeengt.

14,5 g des wie oben beschrieben erhaltenen Produktes werden in einer Mischung aus 3,6 ml Cyclohexanol, 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 350 ml Benzol gelöst und 45 Stunden lang unter Verwendung eines Wasserabscheiders, der mit Molekularsieben zur Wasserentfernung gefüllt ist, unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 1000 ml gesättigter Salzsole, die 100 ml 2,5n Natriumhydroxid enthält, gewaschen. Der Rückstand wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und bis auf einen Rückstand von 15 g Öl eingeengt. Das Öl wird an Silicagel unter Verwendung von 10 % Äthylacetat in Benzol chromatographiert. Man erhält reinen 7´-Cyclohexyloxymethylenzearalenon-2,4-dibenzyl-äther.

Beispiel 2

6´(7´)-Dehydro-7´-formylzearalen-2,4-dibenzyl-äther

2,5 g Natriumborhydrid werden zu einer Lösung von 5,7 g 7´-Cyclohexyloxymethylenzearalenon-2,4-dibenzyl-äther in 110 ml

Methanol gegeben. Es wird 1,5 Stunden lang gerührt, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 200 ml Äther und 200 ml Wasser aufgenommen. Die Ätherschicht wird abgetrennt und mit gesättigter Salzsole gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und bis auf einen Rückstand von 5,5 g eingeengt. Der Rückstand wird unter Stickstoff mit 100 ml Äther und 100 ml 3n-Chlorwasserstoffsäure 4 Stunden lang gerührt. 200 ml Äther werden zugegeben. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit gesättigter Salzsole gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und bis auf einen Rückstand von 5 g eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel unter Verwendung von 10 % Äthylacetat in Benzol chromatographiert. Man erhält reinen 6´(7´)-Dehydro-7´-formylzearalen-2,4-dibenzyl-äther.

Beispiel 3

7´-Formylzearalan

2,2 g 6´(7´)-Dehydro-7´-formylzearalen-2,4-dibenzyl-äther werden in 50 ml Äthylacetat unter Atmosphärendruck über Palladium-(10 %)-auf-Kohlenstoff-Katalysator hydriert. Nachdem die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen worden ist, wird die Umsetzung abgebrochen, und der Katalysator wird durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird über Silicagel unter Verwendung von 10 bis 20 % Äthylacetat in Benzol chromatographiert. Man erhält reines 7´-Formylzearalan.

Das wie oben beschrieben erhaltene, rohe Produkt wird vor dem Chromatographieren in heißem Benzol zu einer gesättigten Lösung gelöst. Diese wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und die unlöslichen Anteile werden abgetrennt. Man erhält reines

7´-Formylzearalan-Isomeres A. Das Filtrat wird mit Hexan verdünnt, und die unlöslichen Anteile werden abgetrennt. Man erhält 7´-Formylzearalan-Isomeres B. Beide Isomeren werden durch Chromatographie über Silicagel, indem mit 10 % Äthylacetat in Benzol eluiert wird, gereinigt. Das Eluat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält Isomeres A (Fp. 140-142°C) und Isomeres B (Fp. 148-152°C).

Beispiel 4

7´-Carboxyzearalan

291 mg 7´-Formylzearalan werden in 15 ml Aceton gelöst und auf 0°C abgekühlt. 0,25 ml Jones-Standard-Reagens (26,7 g Chromtrioxid in 2,3 ml konzentrierter Schwefelsäure; mit Wasser auf 100 ml gebracht) werden zugegeben und es wird 8 Minuten lang gemischt. 5 ml Methanol werden zugegeben, um das Gemisch zu zersetzen, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in einer Mischung von 20 ml Wasser aufgenommen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit gesättigter Salzsole gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und bis auf einen Rückstand von 0,3 g eingeengt. Durch Chromatographie an Silicagel-Blättchen unter Verwendung von 10 % Äthylacetat in Benzol wird gereinigt. Man erhält 7´-Carboxyzearalan.

Beispiel 5

7´-Hydroxymethylzearalan

340 mg 7´-Formylzearalan werden in 10 ml Methanol gelöst, und 0,26 g Natriumborhydrid werden in kleinen Anteilen unter Rühren im Verlauf von 2 Minuten zugegeben. Bei Raumtemperatur wird

1,25 Stunden lang gerührt, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 30 ml Äther und 30 ml 5 %iger Chlorwasserstoffsäure aufgenommen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit gesättigter Salzsole gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhält 7´-Hydroxymethylzearalan. Durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel-Blättchen unter Verwendung von 10 % Äthylacetat in Benzol als Eluierungsmittel wird gereinigt. Man erhält 7´-Hydroxymethylenzearalan.

Beispiel 6

7´-Carbomethoxymethylzearalan

0,34 g 7´-Hydroxymethylzearalan werden in 5 ml trockenem Pyridin gelöst. Das Gemisch wird auf einem Eisbad abgekühlt und unter Rühren mit 0,76 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Man lässt das Gemisch bei Raumtemperatur 15 Stunden lang stehen und gießt es dann in 50 ml Eiswasser. Die unlöslichen Anteile werden durch Filtration abgetrennt und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Salzsole gewaschen. Die gewaschene Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.

Der wie oben beschrieben erhaltene Rückstand wird in 5 ml Dimethylformamid aufgenommen und mit 0,32 g Kaliumcyanid versetzt. Das Gemisch wird auf einem Wasserdampfbad 24 Stunden lang erhitzt, abgekühlt und in 50 ml Wasser gegossen. Die unlöslichen Anteile werden durch Filtration abgetrennt und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird viermal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.

Der wie oben beschrieben erhaltene Rückstand wird in 10 ml absolutem Methanol gelöst, und Chlorwasserstoff wird bei Temperaturen unterhalb 40°C unter Rühren 30 Minuten lang durch das Gemisch geperlt. Das Gemisch wird 90 Minuten lang unter Rückfluss gekocht, und dann werden 8 ml Methanol abdestilliert. 10 ml Wasser werden zugefügt, und es wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformauszug wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie an vier 1000 µ-Silicagel-Platten unter Verwendung von 10 % Äthylacetat in Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält 7´-Carbomethoxymethylzearalan.

Beispiel 7

7´-Carboxymethylzearalan

0,38 g 7´-Carbomethoxymethylzearalan werden in 11,5 ml 0,1n Natriumhydroxid gelöst. Das Gemisch wird auf einem Wasserdampfbad 1 Stunde lang erwärmt, abgekühlt und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die unlöslichen Anteile werden auf einem Filter gesammelt und durch Dünnschichtchromatographie an vier 1000 µ-Silicagel-Platten unter Verwendung von 10 % Methanol in Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält 7´-Carboxymethylzearalan.

Beispiel 8

5-Nitro-7´-Carboxyzearalan

Zu 10 g 7´-Carboxyzearalan werden 10 ml kalter (10°C), konzentrierter Salpetersäure gegeben. Das Gemisch wird bei 15°C 1 Stunde lang gerührt und in 100 ml Eiswasser gegossen. Die unlöslichen

Anteile werden auf einem Filter gesammelt. Durch Umkristallisieren aus Nitromethan wird gereinigt. Man erhält 5-Nitro-7´-carboxyzearalan.

Beispiel 9

5-Nitro-7´-hydroxymethylzearalan

Das Verfahren des Beispiels 5 wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 5-Nitro-7´-carboxyzearalan anstelle des 7´-Formylzearalans verwendet wird. Man erhält 5-Nitro-7´-hydroxymethylzearalan.

Beispiel 10

5-Nitro-7´-formylzearalan

Das Verfahren des Beispiels 4 wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 7´-Hydroxymethylzearalan anstelle des 7´-Formylzearalans verwendet wird. Man erhält 5-Nitro-7´-formylzearalan.

Beispiel 11

5-Nitro-7´-Carboxymethylzearalan

Das Verfahren des Beispiels 8 wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 7´-Carboxymethylzearalan anstelle des 7´-Formylzearalans verwendet wird. Man erhält 5-Nitro-7´-carboxymethylzearalan.

Beispiel 12

2-Desoxy-7´-hydroxymethylzearalan

A. 7´-Formylzearalan-4-tetrahydropyranyl-äther

3 g 7´-Formylzearalan werden zu 8 ml Dihydropyran und 4 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben. Es wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und zusätzliche 8 ml Dihydropyran werden zugegeben. Es wird zusätzliche 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Dihydropyran wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an 200 g Silicagel unter Verwendung von 10% Äthylacetat in Benzol als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält 7´-Formylzearalan-4-tetrahydropyranyl-äther.

B. 7´-Formylzearalan-2-(1-phenyltetrazolyl)-äther-4-tetrahydropyranyl-äther

Zu einer Mischung von 1,33 g 7´-Formylzearalan-4-tetrahydropyranyl-äther, 0,54 g 1-Phenyl-5-chlortetrazol und 0,83 g wasserfreiem Kaliumcarbonat werden 5 ml Aceton gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff 3 Tage lang unter Rückfluss gekocht und gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum von dem Filtrat entfernt. Durch Säulenchromatographie an Silicagel (100 g) unter Verwendung von 10 % Äthylacetat in Benzol als Eluierungsmittel wird gereinigt. Man erhält 7´-Formylzearalan-2-(1-phenyl-tetrazolyl)-äther-4-tetrahydropyranyl-äther.

C. 2-Desoxy-7´-hydroxymethylzearalan

1,1 g des in der oben angegebenen Stufe C erhaltenen Diäthers werden mit 200 mg Platin-(5%)-auf-Kohlenstoff-Katalysator in 200 ml 95 %igem Äthanol 48 Stunden lang bei 70°C unter einem Wasserstoffdruck von 3,5 kg/cm[hoch]2 (50 p.s.i.) geschüttelt. Die unlöslichen Anteile werden durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wird im Vakuum vom Filtrat abgedampft. 50 ml Chloroform und 1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure werden zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wird auf einem Wasserdampfbad

15 Minuten lang gerührt und erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Durch Säulenchromatographie an 200 mg basischer Tonerde (MERCK & CO., INC., Rahway, New Jersey, USA) wird gereinigt, wobei zunächst mit Äther zur Entfernung von Phenyltetrazol und dann mit 10 % Methanol in Chloroform eluiert wird. Man erhält 2-Desoxy-7-7´-hydroxymethylzearalan.

Beispiel 13

2-Desoxy-7´-formylzearalan

Das Verfahren des Beispiels 4 wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 2-Desoxy-7´-hydroxymethylzearalan anstelle des 7´-Formylzearalans verwendet wird. Man erhält 2-Desoxy-7´-formylzearalan.

Beispiel 14

2-Desoxy-7´-carboxyzearalan

Das Verfahren des Beispiels 4 wird wiederholt, wobei das 7´-Formylzearalan durch eine äquivalente Menge von 2-Desoxy-7´-hydroxymethylzearalan ersetzt und 0,5 ml Jones Reagens verwendet werden. Man erhält 2-Desoxy-7´-carboxyzearalan.

Beispiel 15

7´-Formylzearalan-2,4-dimethyl-äther

5 ml Dimethylsulfat werden zu einer Lösung von 2 g 7´-Formylzearalan in 80 ml
<NichtLesbar>

%igem Natriumhydroxid und 20 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten lang bei 20°C gerührt, und zusätzliche 5 ml Dimethylsulfat werden zugegeben. Weitere 90 Minuten lang wird bei 25°C gerührt. Der feste Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man reinigt durch Umkristallisieren aus Äthanol und erhält 7´-Formylzearalan-2,4-dimethyl-äther.

Indem eine äquivalente Menge eines Dialkyl- oder eines Diaralkyl-sulfats, z.B. von Diäthylsulfat, Diisopropylsulfat, Diamylsulfat, Dihexylsulfat oder Dibenzylsulfat, anstelle des in dem oben beschriebenen Verfahren verwendeten Dimethylsulfats verwendet wird, können die entsprechenden 2,4-Diäthyl-, 2,4-Diisopropyl-, 2,4-Diamyl-, 2,4-Dihexyl- und 2,4-Dibenzyläther-Derivate des 7´-Formylzearalans hergestellt werden.

Beispiel 16

7´-Formylzearalan-2-methyl-äther

Das Filtrat, das nach dem Abtrennen des Niederschlags von dem Reaktionsgemisch des Beispiels 15 erhalten wird, wird mit 25 ml 12n Schwefelsäure angesäuert. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man reinigt durch Umkristallisieren aus einer Mischung aus Äthanol und Wasser. Man erhält 7´-Formylzearalan-2-methyl-äther.

Beispiel 17

7´-Formylzearalan-4-benzyl-äther

Zu einer gerührten Lösung von 480 mg 7´-Formyl-2,4-dibenzyl-äther in 5 ml Methylenchlorid wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C eine kalte Lösung von 2 ml Bortribromid in 2 ml Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird sofort unter Rühren auf 50 ml zerstoßenes Eis gegossen. Das

Reaktionsgemisch wird mit Kaliumbicarbonat basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wird mit gesättigter Salzsole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man reinigt durch Umkristallisieren aus Nitromethan. Man erhält 7´-Formylzearalan-4-benzyl-äther.

Indem 7´-Formylzearalan-2,4-dialkyl- (oder -diaralkyl-)-äther, z.B. der 2,4-Dimethyl-, 2,4-Diäthyl-, 2,4-Dibutyl- oder 2,4-Dihexyl-äther anstelle des oben verwendeten Dibenzyläthers benützt werden, können die entsprechenden 4-Methyl-, 4-Äthyl-, 4-Butyl- und 4-Hexyl-äther-Derivate des 7´-Formylzearalans hergestellt werden.

Beispiel 18

7´-Formylzearalan-2,4-diacetat

24 g 7´-Formylzearalan werden in 150 ml Pyridin gelöst und mit 14,4 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Es wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 1000 ml Eiswasser gegossen und mit 500 ml Äther extrahiert. Der Ätherauszug wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser gewaschen. Der gewaschene Auszug wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Aus Äthanol wird umkristallisiert. Man erhält 7´-Formylzearalan-2,4-diacetat.

Indem ein Alkanoyl- oder Aralkenoyl-anhydrid, z.B. Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Hexansäureanhydrid oder Benzoesäureanhydrid, anstelle des bei dem oben beschriebenen Verfahren verwendeten Essigsäureanhydrids benützt wird, können die entsprechenden 2,4-Dipropionat-, 2,4-Dibutyrat-, 2,4-Dihexanoatund

2,4-Dibenzoat-ester-Derivate des 7´-Formylzearalans hergestellt werden.

Beispiel 19

7´-Formylzearalan-2-methyl-äther-4-acetat

12 g 7´-Formylzearalan-2-methyl-äther werden in 80 ml Pyridin gelöst und mit 8 ml Essigsäure versetzt. Es wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Eiswasser gegossen und mit 500 ml Äther extrahiert. Der Ätherauszug wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser gewaschen. Der Ätherauszug wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 7´-Formylzearalan-2-methyl-äther-4-acetat.

Beispiel 20

7´-Formylzearalan-4-äthyl-äther-2-benzoat

Das Verfahren des Beispiels 19 wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 7´-Formylzearalan-4-äthyl-äther anstelle des 7´-Formylzearalan-2-methyl-äthers und eine äquivalente Menge Benzoesäureanhydrid anstelle des Essigsäureanhydrids verwendet wird. Man erhält 7´-Formylzearalan-4-äthyl-äther-2-benzoat.

Beispiel 21

7´-Formylzearalan-4-acetat

Zu einer gerührten Lösung von 500 mg 7´-Formylzearalan-2-methyl-äther-4-acetat in 7 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff bei 0°C eine kalte Lösung von 2 ml Bortribromid in 2 ml Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird sogleich unter Rühren auf 50 ml zerstoßenes Eis gegossen. Das Reaktionsgemisch wird mit Kaliumbicarbonat basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wird mit gesättigter Salzsole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man reinigt durch Umkristallisieren aus Nitromethan und erhält 7´-Formylzearalan-4-acetat.

Beispiel 22

7´-Formylzearalan-2-benzoat

Das Verfahren des Beispiels 21 wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 7´-Formylzearalan-4-äthyl-äther-2-benzoat anstelle des 7´-Formylzearalan-2-methyl-äther-4-acetats verwendet wird. Man erhält 7´-Formylzearalan-2-benzoat.

Beispiel 23

7´-Formylzearalan-2-methyl-äther-4-äthyl-äther

Zu einer Lösung von 2 g 7´-Formylzearalan-2-methyl-äther, 80 ml 10 %iges Kaliumhydroxid und 20 ml Wasser werden 5 ml Diäthylsulfat gegeben. Man rührt das Gemisch 30 Minuten bei 20°C und lässt es sich unter beständigem Rühren während weiteren 90 Minuten auf 25°C erwärmen. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 7´-Formylzearalan-2-methyl-äther-4-äthyl-äther.

Beispiel 24

7´-Formylzearalan-2-acetat-4-propionat

6 g 7´-Formylzearalan-2-acetat werden in 40 ml Pyridin gelöst und mit 4 ml Propionsäureanyhdrid versetzt. Es wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 250 ml Eiswasser gegossen und mit 300 ml Äther extrahiert. Der Ätherauszug wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser gewaschen. Der gewaschene Auszug wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 7´-Formylzearalan-2-acetat-4-propionat.

Beispiel 25

2-Desoxy-7´-formylzearalan-4-methyl-äther

Das Verfahren des Beispiels 15 wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 2-Desoxy-7´-formylzearalan anstelle des 7´-Formylzearalans verwendet wird. Man erhält 2-Desoxy-7´-formylzearalan-4-methyl-äther.

Beispiel 26

2-Desoxy-7´-carboxyzearalan-4-methyl-äther

Das Verfahren des Beispiels 4 wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge von 2-Desoxy-7´-formylzearalan-4-methyl-äther anstelle des 7´-Formylzearalan-4-methyl-äthers und des 7´-Formylzearalans verwendet wird. Man erhält 2-Desoxy-7´-carboxy-zearalan-4-methyl-äther.

Beispiel 27

2-Desoxy-7´-hydroxymethylzearalan-4-methyl-äther

Das Verfahren des Beispiels 5 wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 2-Desoxy-7´-formylzearalan verwendet wird. Man erhält 2-Desoxy-7´-hydroxymethylzearalan-4-methyl-äther.

Obgleich die Erfindung oben anhand spezieller Ausführungsformen beschrieben worden ist, bieten sich viele Abwandlungen dem Fachmann beim Studium der vorstehenden Beschreibung von selbst an. Alle derartigen Abwandlungen sind als volle Äquivalente der speziell beschriebenen Ausführungsformen anzusehen und fallen in den Erfindungsbereich.

Claims (24)

1. Verbindungen der Formel in der bedeuten: A Wasserstoff, Hydroxy oder -OR, R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl, Niedrigalkanoyl oder Benzoyl, B Wasserstoff oder Nitro mit der Maßgabe, dass B nicht Nitro bedeuten kann, wenn A für Wasserstoff steht, und R´ -CH[tief]2 OH, -CHO, -COOR´´ oder CH[tief]2-COOR´´, wobei R´´ für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aralkyl steht.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A Wasserstoff bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B Nitro bedeutet.

4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R´ -CH[tief]2 OH bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R´ -CHO bedeutet.

6. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R´ -COOR´´ bedeutet und R´´ für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aralkyl steht.

7. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R´ -CH[tief]2-COOR´´ bedeutet und R´´ für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aralkyl steht.

8. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R´´ -CH[tief]2 OH bedeutet.

9. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R´ -CHO bedeutet.

10. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R´ -COOR´´ bedeutet und R´´ für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aralkyl steht.

11. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R´ -CH[tief]2-COOR´´ bedeutet und R´´ für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aralkyl steht.

12. 7´-Formylzearalan.

13. 7´-Hydroxymethylzearalan.

14. 7´-Carboxyzearalan.

15. 7´-Carboxymethylzearalan.

16. Verfahren zum Herstellen von 7´-Formylzearalan, dadurch gekennzeichnet, dass man

(a) Zearalenon-2,4-dibenzyl-äther mit Äthylformiat in Gegenwart einer starken Base behandelt, um 7´-Hydroxy-methylenzearalenon-2,4-dibenzyl-äther zu erhalten, (b) den genannten 7´-Hydroxymethylenzearalenon-2,4-dibenzyl-äther mit einem aliphatischen Alkohol unter Bildung des entsprechenden 7´-Äthers behandelt, (c) das genannte 7´-Äther-Zwischenprodukt mit einem Reduktionsmittel und danach den Rest mit einer starken Mineralsäure behandelt, um 6´(7´)-Dehydro-7´-formylzearalen-2,4-dibenzyl-äther zu erhalten, und (d) den genannten 6´(7´)-Dehydro-7´-formylzearalen-2,4-dibenzyl-äther in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators hydriert.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass der aliphatische Alkohol Cyclohexanol ist.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Reduktionsmittel Natriumborhydrid ist.

19. Verfahren zum Herstellen von 7´-Carboxyzearalan, dadurch gekennzeichnet, dass man 7´-Formylzearalan mit einem Oxidationsmittel behandelt.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel Chromtrioxid ist.

21. Verfahren zum Herstellen von 7´-Hydroxymethylzearalan, dadurch gekennzeichnet, dass man 7´-Carboxyzearalan mit einem Reduktionsmittel behandelt.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Reduktionsmittel Natriumborhydrid ist.

23. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid ist.

24. Verfahren zum Herstellen von 7´-Carboxymethylzearalan, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) 7´-Hydroxymethylzearalan mit einem Organo-sulfonyl-chlorid in einem organischen Lösungsmittel unter Bildung von 7´-p-Toluolsulfonyloxy-methylzearalan behandelt, (b) das genannte 7´-Sulfonyloxy-Zwischenprodukt mit einem Alkalimetallcyanid in einem Lösungsmittel unter Bildung von 7´-Cyanomethylzearalan behandelt, (c) das 7´-Cyanomethyl-Zwischenprodukt mit einem Niedrigalkanol oder Aralkanol in Gegenwart von gasförmigem Chlorwasserstoff unter Bildung von 7´-Carbo-niedrigalkoxymethylzearalan behandelt und (d) das 7´-Carbo-niedrigalkoxy-methyl-Zwischenprodukt unter Bildung von 7´-Carboxymethylzearalan hydrolysiert.